Способ получения производных дигидробензофуранили хроман- карбоксамидов или их аддитивных фармакологически приемлемых солей

Способ получения производных дигидробензофуранили хроман- карбоксамидов или их аддитивных фармакологически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных дигидробензофуран-или хроман-карбоксамидов, в частности соединений общей ф-лы CX-CY-CH=CK-C=C-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB>-chr<SB POS="POST">2</SB>-O, где K- -C(O)-NR<SB POS="POST">1</SB>-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">M</SB>-Z

R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> (независимы) - H или CH<SB POS="POST">3</SB>

N и M=1 или 2

Z - диэтиламиногруппа или - CH-NR<SB POS="POST">3</SB>-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">3</SB>

R<SB POS="POST">3</SB> - этил, аллил, циклопропилметил, циклогексенилметил

X - H или NH<SB POS="POST">2</SB>

Y - Н или CL, циклопропилметилсульфонил, метилсульфамоил, этилсульфонил при условии, что когда Z - диэтиламиногруппа или -CH-NR<SB POS="POST">3</SB>-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">3</SB> - этил или аллил, то Y≠метилсульфамоилу или этилсульфонилу

в случае, когда R<SB POS="POST">3</SB> - этил, а N=1, то Y≠H или CL, или их аддитивных фармакологически приемлемых солей, обладающих нейролептическим действием, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых, более активных веществ указанного класса. Синтез ведут амидированием соответствующей кислоты амином - R<SB POS="POST">1</SB>NH-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">M</SB>-Z в среде органического растворителя - хлороформа, ацетона, метилэтилкетона или диметилформамида при температуре от 0°С до комнатной в присутствии этилхлорформиата и третичного амина. Новые вещества ингибируют стереотипии, наведенные 1,25 мг/кг апоморфина, в большей степени, чем известные аналоги. 8 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4028919/23-04 (22) 29.01.87 (31) 8601279 (32) 30.01.86 (33) FR (46) 23.11.90. Бюл. )Ф 43 (71) Лаборатуар Делагранж (FR) (72) Жаклин Франсешини и Жозетг Маргари(РЯ) (53) 547.814.07(088.8) (56) ЕР N 0124783, кл, С 07 0 405/12, опублик . 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИГИДРОБЕНЗОФУРДН- ИЛИ ХРОМАНКАРБОКСАМИДОВ ИЛИ ИХ АДДИТИВНЫХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМJlEMblX СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных дигидробензофуран- или хроманкарбоксамиов в частности соединений общей формулы

-г=-ззий= иэ, "-С(О)-NR1-(CH2)m — Z; Rq и R2 (независимы)—

H или СНз; п и m = 1 или 2; Z — диэтиламиногруппа ипи — СЙгЗяз-(СНззз; йз — эгип, I

Изобретение относится к способу получения новых соединений производных дигидрофуран- или дигидрохроманкарбоксамидов или их аддитивных фармакологически приемлемых солей, обладающих нейрол. этическим действием, что дает возможность использовать эти соединения в медицине.

Цель изобретения — получение новых производных в ряду дигидробензофуранили хроманкарбоксамидов, обладающих повышенной нейролептической активностью.

Пример 1. й-(1-Циклогексенилметил2-пирролидинилметил)-5-метилсульфамоил„„5U„„1699451 АЗ

s С 07 D 307/79, 311/58//А 61 К 31/335 аллил, ци клоп ропилметил, циклогексенилметил; Х вЂ” Н или ИН2; Y — Н или CI, циклопропилметилсульфонил, метилсульфамоил, этилсульфонил при условии, что xor а 2— диэтиламиногруппа или -СН вЂ” ЙЯз — Н2)з и

Яз-атил или аллил, то Y-метилсульфамоилу или этилсульфонилу; в случае, когда Яз-атил, а n = 1, то Y W Н или CI, или их аддитивных фармакологически приемлемых солей, обладающих нейролептическим действием, что может быть использовано в медицине.

Цель изобретения — создание новых, более активных веществ указанного класса. Синтез ведут амидированием соответствующей кислоты амином — Я1ИН-(CH2)m-Z; в среде органического растворителя — хлороформа, ацетона, метилэтилкетона или диметилформамида при температуре от 0 С до комнат- . Ь ной в приСутствии этилхлорформиата и третичного амина, Новые вещества ингибируют стереотипии, наведенные 1,25 мг/кг апоморфина, в большей степени, чем известные аналоги. 8 табл.

2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамид.

5-Хлорсул ьфонил-2-метил-2,3-дигидробензофура-7-карбоновая кислота.

В колбу емкостью 1 л вводят 630 г хлор- сульфоновой кислоты. Охлаждают до 0 С, затем порциями добавляют 160 r мелкодисперсной 2-метил-2,3-дигидробензофуран-7карбоновой кислоты, поддерживая температуру 0-5 С охлаждением на ледяной бане. Смесь перемешивают в течение 1 ч, при 5 С и в течение 1 ч при комнатной температуре, затем выливают на лед, перемешивая и поддерживая температуру 0 С

1609451

20

35

50 путем охлаждения на ледяной бане и введения льда в колбу. Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают на воздухе. Получают 213 г соединения (выход 85,5%).

5-Мети лсул ьфамоил-2-метил-2.3-дигидробензофуран-7-карбоновая кислота, В колбу емкостью 2 л вводят 108 г водного 40%-ного раствора метиламина и 108 мл воды. Охлаждают до 5" С. затем добавляют

193 г Б-хлорсульфонил-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоновой кислоты порциями по 10 г, охлаждая на ледяной бане солью, чтобы поддерживать температуру.

5 С, После каждого добавления кислоты добавляют 14,5 мл раствора 30%-ного натрового щелока в 140 мл воды. Полученный раствор разбавляют, фильтруют, затем подкисляют концентрированной соляной кислотой вплоть до изменения окраски конго красного. Полученный осадок отсасывают, промывают и высушивают при 50 С. После перекристаллизации из метанола получают

119 г кислоты (т,пл, 214 С, выход 63%).

5-Метилсул ьфамоил-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбонилхлорид.

В колбу емкостью 1 л вводят 232 r тионилхлорида и 66 r 5-метилсулфамоил-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоновой кислоты. Нагревают на водяной банедо растворения, затем добавляют еще 66 r кислоты и снова нагревают до растворения.

Избыток тионилхлорида удаляют путем отгонки под вакуумом до постоянного веса, затем остаток обрабатывают петролейным эфиром, Полученный пастообразный продукт отсасывают и высушивают под вакуу: мом.

N-(1-Циклогексенилметил-2-пирролидинилметил) 5-метилсульфамоил-2-метил-2, 3-дигидробензофуран-7-карбоксамид.

В колбу емкостью 2 л вводят 95 г 1-циклогексенилметил-2-аминометилпирролидина и 380 мл хлороформа. Охлаждают до 5 С, затем по каплям приливают раствор 142 г

5-метилсул ьфамоил-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбонилхлорида в 300 мл хлороформа, поддерживая температуру 510 С за счет наружного охлаждения. Затем оставляют температуру повышаться, после чего реакционную среду обрабатывают водой, После удаления хлороформа оставшийся раствор отфильтровывают и подщела ивают 20 j -Hûì аммиаком до изменения окраски фенолфталеина. Осадок, отвержденный после добавления эфира, отсасывают, промывают водой и сушат при 50 С. 170 г полученного основания растворяют при нагревании в 510 мл абсолютного этанола.

Кипящий раствор фильтруют, затем образовавшиеся при охлаждении кристаллы отсасывают, промывают этано!ioM и высушивают при 50 С. Получают 101 г основания, которое перекристаллизовывают из 300 мл абсолютного этанола, Получают 86 r соеди- нения (т,пл. 155-156 С, выход 39%).

Пример 2. N-(1-Циклогексенилметил2-пирролидинилметил)-6-метилсульфамоилхроман-8-карбоксамид.

6-Хлорсул ьфон илхромэн-8-карбоновая кислота.

В колбу емкостью 1 л вводят 930 мл хлорсульфоновой кислоты, затем постепенно добавляют 165 г 8-хроманкарбоновой кислоты, поддерживая температуру 0 — 10 С за счет охлаждения, Раствор перемешивают в течение 1 ч при 10 С, после чего оставляют при комнатной температуре на ночь. Затем раствор постепенно выливают на лед, перемешивая и поддерживая температуру 0 С за счет наружного охлаждения и введения льда в колбу, Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают на воздухе. Получают 254 г соединения (выход

99 70).

6- Мети л сул ьфамоил хрома н-8-ка рбоновая кислота.

В колбу емкостью 1 л вводят 207 г водного 40%-ного раствора метиламина, затем порциями 123 r 6-хлорсульфонилхроман-8карбоновой кислоты, поддерживая температуру 0-50С за счет охлаждения. Смесь выдерживают при 5 С в течение 45 мин, затем оставляют температуру повышаться.

Полученный раствор разбавляют 1 л воды, отфильтровывают, после чего подкисляют

125 мл концентрированной соляной кислоты. Полученную кислоту отсасывают, промывают водой и высушивают при 50 С.

Получают 107 г соединения (т. пл. 2040С, выход 90%).

N- (1-Циклогексенилметил-2-пирролидинилметил)-6-метилсульфамоилхроман-8-карбоксамид.

В колбу емкостью 1 л вводят 76 г 6-метилсульфамоилхроман-8-карбоновой кислоты, 200 мл хлорофбрма и 28 5 г триэтиламинэ, Охлаждают до О С, затем добавляют по каплям 30,5 г этилхлорформиата, поддерживая температуру при 0-5 С за счет охлаждения на ледяной бане, Смесь перемешивают при этой температуре в течение 30 мин, затем прикапывают при 0 — 50С раствор 55,1 r 1-циклогексенилметил-2-аминометилпирролидина в 50 мл хлороформа.

Затем температуру оставляют повышаться, после чего реакционную смесь оставляют стоять в течение ночи. Полученный раствор обрабатывают водой, затем хлороформ отгоняют, Кристаллы хлоргидрата снова рас1609451 творяют при нагревании после добавления

1,8 л воды. Кипящий раствор фильтруют, затем подщелачивают добавлением 30 ного натрового щелока до изменения окраски фенолфталеина. Масло, которое образуется, охлаждают, декантируют и экстрагируют метиленхлоридом, Метиленхлоридный раствор сушат над карбонатом калия, затем метиленхлорид отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса.

Полученные 126 r продукта снова растворяют при нагревании в 250 мл абсолютного этанола. Образовавшиеся при .охлаждении кристаллы отсасывают, промывают этанолом и высушивают. Получают

99,5 г продукта, который перекристаллизавывают из 200 мл этанола. Получают 90,5 r соединения (т.пл. 144,5 — 145,5 С, выход

72 ),, Пример 3. N-(1-Циклогексенилметил2-пирролидинилметил) -5- циклопропилметилсульфонил i-2-метил-2,3-дигидробенэофуран-7-карбоксамидметансул ьфонат.

5-Меркапто-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоновая кислота.

В колбу емкостью 6 л вводят 216 г 5хлорсульфонил-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоновой кислоты, 585 мл уксусной кислоты и 348 г олова, затем прикапывают 1560 мл концентрированной соляной кислоты (б = 1,18), поддерживая температуру 45 — 55 С. После этого в течение 2 ч нагревают при 55 — 60 С до полного растворения олова, затем отфильтровывают раствор, который выливают в 12 л воды. Образовавшиеся кристаллы. отсасывают, промывают водой и высушивают при 40"С. Получают

130,5 r соединения (т.пл, 158 С, мол. м. 225, выход 79,5 ).

5-Циклопропилметилтио-2-метил-2,3-дигидробензофуран -7-карбоновая кислота.

В колбе емкостью 2 л растворяют 73 г гидроксида калия в 84 мл воды, затем добавляют 387 мл абсолютного этанола и 130,5 г

5-мерка пто-2-метил-2,3-дигидробен зофуран-7-карбоновой кислоты. Затем быстро приливают86 г циклопропилметилбромида, после чего кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После добавления воды отфильтровывают, затем подкисляют раствор добавлением концентрированной соляной кислоты до изменения окраски конго красного. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при

40 С, Получают 133 r соединения (т,пл.

90 С, выход 87 g ), 5-Циклопропилметилсул ьфонил-2-метил-2,,3-дигидробензофуран-7-карбоновая кислота.

В колбе емкостью 2 л растворяют 133r

5-ци клоп ро пил метил тио-2-метил-2,3-ди гидробензофуран-7-карбоновой кислоты в 735 мл уксусной кислоты, затем добавляют 315 мл

5 пероксида водорода со 107,5 объемами.

Температура повышается от 20 до 40 Ñ. Затем кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч, после чего отгоняют большую часть уксусной кислоты и остаток обрабаты10 вают 3 л воды. Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают при 40 С. Получают 133,5 r соединения (т.пл. 178 С, выход 89 ).

N-(1-Циклогексенилметил-2- пирролиди15 нилметил)-5-ци клоп ро и ил метил сул ьфонил2-м етил-2,3-ди гид робе нзофура н-7-ка р боксамид, В колбу емкостью 1 л вводят 97 r 5-циклоп ро и ил метил сул ьф он ил-2-метил-2,3-ди ги-

20 дробензофуран-7-карбоновой кислоты, 350 мл хлороформа и 34 r триэтиламина, Раствор охлаждают до 0 С, затем прикапывают

36 г этилхлорформиата, поддерживая температуру 0 — 5 С. В течение 1 ч при 0 — 5 С

25- перемешивают, затем прикапывают при 5—

10 С 67 г 1-циклогексенилметил-2-аминометилпирролидина. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 5 — 10 С, затем оставляют температуру повышаться. Полученный рас30 твор обрабатывают 2 л воды. Добавляют уксусную кислоту до рН 4, затем хлороформ отгоняют. Оставшийся раствор отфильтровывают, затем подщелачивают 30 -ным натровым щелоком до изменения окраски

35 фенолфталеина. Образовавшееся масло декантируют и экстрагируют эфиром, затем эфирный раствор высушивают над карбонатом калия. Эфир отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса.

40 Получают 146 г соединения (выход 94 ).

N-(1-Циклогексенилметил-2-пирролидинил метил)-5-ци кл о и ро и ил метил сул ьфон ил2-метил-2,3-ди гидро бе нзофура н-7-карбоксамидмета нсул ьфонат.

45 141 r N-(1-циклогексенилметил-2-пирролидинилметил)-5-ци клоп ропилметилсул ьфонил-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7карбоксамида растворяют в 340 мл этилацетата, затем добавляют 29 г метансульфокис50 лоты. Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают этилацетатом и сушат при 40 С. Получают 133г продукта, который снова растворяют в 400 мл изопропилового спирта. Кипящий раствор

55 фильтруют с древесным углем. Образовавшиеся при охлаждении кристаллы отсасывают, промывают изопропиловым спиртом и высушивают при 40 С. Полученный продукт оставляют на воздухе до тех пор. и: ка его вес не станет постоянным. Полi», «. г 120 r

1609451 продукта, содержащего 1 моль воды (т.пл.

126" С, выход 68 ), Пример 4, N-(1-Этил-2-пирролидинилметил)-6-циклопропилметилсул фонилхроман-8-карбоксамид.

6-Меркаптохроман-8-карбоновая кислота, В колбу емкостью 6 л вводят 238 r 6хлорсульфонилхроман-8-карбоновой кислоты и 645 мл уксусной кислоты. Смесь нагревают до 80 С и добавляют 384 г олова, затем охлаждают до 50 С, После этого прикапывают 1720 мл соляной кислоты (d =

=.1,18), поддерживая температуру 55 — 60 С сначала путем охлаждения на ледяной бане, затем путем нагревания на водяной бане.

Продолжают нагревать, затем при 60 С в течение 3 ч, после чего раствор выливают в б л воды, Образовавшийся осадок отсасывают, промывают 1 л разбавленной соляной кислоты, затем водой и высушивают на воздухе, Получают 168 г соединения (т.пл, 130133 С, выход 93%), б-Циклопропилметилтиохроман-8-карбоновая кислота.

В колбе емкостью 3 л растворяют 90 г гидроксида калия в 90 мл воды, затем добавляют 900 мл этанола и 137 г 6-меркаптохроман-8-карбоновой кислоты. После этого прикапывают 162 r 90 -ного циклопропилметилтозилата, Кипятят в течение 3 ч с обратным холодильником, затем отгоняют часть спирта и остаток обрабатывают водой.

Полученный раствор фильтруют с древесным углем, затем подкисляют концентрированной соляной кислотой. Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают на воздухе, Получают 177 r соединения (т.пл. 85 С; мол.м, 295, выход 91 в расчете на сухой продукт).

6-Циклопропилметилсульфонилхроман8-карбоновая кислота, В колбу емкостью 3 л вводят 177 гб-циклопропилметилтиохроман-8-карбоновой кислоты, 780 мл уксусной кислоты и 366 мл пероксида водорода со 110 объемами, Затем нагревают на водяной бане в течение 5 ч, после чего раствор фильтруют с древесным углем и отгоняют часть уксусной кислоты.

Остаток обрабатывают водой, затем полученное твердое вещество отсасывают, промывают водой и высушивают при 40—

50 С..Получают 146 r соединения (выход

82 ), N-(1-Этил-2-пирролидинилметил)-6-цикл оп ропилметилсульфонилхроман-8-карбоксамид.

В колбу емкостью 2 л вводят 100 r 6-циклоп ропил метил сул ьфонилхроман-8- ка рбоновой,. кислоты, 500 мл хлороформа и 34 г.

50 лопропилметилсульфонилхроман-8-карбо- новой кислоты, 350 мл ацетона и 36 r триэтиламина. Охлаждают до 0 С,затем прикапывают 37 г этилхлорформиата.

Перемешивают 20 мин при 0-5 С, затем при55 капывают 48 г 1-аллил-2-аминометилпирролидина, поддерживая температуру 5-10 С.

После этого оставляют температуру повы. шаться и смесь перемешивают в течение

2 ч. Осадок триэтиламинхлоргидрата отсасывают, затем ацетон отгоняют на

45 триэтиламина, Охлаждают до 0 С и прикапывают 37 r этилхлорформиата, поддерживая температуру 0-5 С путем охлаждения.

Смесь перемешивают в течение 30 мин при

5 С, затем приливают по каплям 47,5 г 1зтил-2-аминометилпирролидина, поддерживая температуру 5 — 10 С. Затем перемешивают в течение 1 ч при 10 С, после чего оставляют температуру повышаться. Хлороформ отгоняют под небольшим вакуумом, затем остаток обрабатывают водой и соляной кислотой, Полученный раствор фильтруют с древесным углем, после чего подщелачивают 20 -ным аммиаком до изменения окраски фенолфталеина. Образовавшееся твердое вещество отсасывают, промывают водой и высушивают при 40 С.

Получают 110 г продукта, который растворяют в 210 мл изопропанола. Добавляют раствор 9,8 r газообразного хлороводорода в 25 мл изопропанола до изменения окраски метилового красного. Образовавшийся хлоргидрат отсасывают, промывают изопропанолом и высушивают, затем растворяют в 450 мл воды.

Раствор отфильтровывают с древесным углем и подщелачивают 20 -ным аммиаком до изменения окраски фенолфталеина. Получают 87 r;вого цвета (т.пл, 104—

105 С), который cíîâà очищают.

87 r основания растворяют в 160 мл изопропанола, затем добавляют раствор 7,8 г газообразного хлороводорода в 20 мл иэопропанола вплоть до изменения окраски метилового красного, Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают иэопропанолом и высушивают при 40 С, Получают

91 r хлоргидрата, который растворяют в 220 мл воды. Раствор фильтруют с древесным углем, затем подщелачивают 20 -ным аммиаком до изменения окраски фенолфталеина.

Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают при 40 С.

Получают: 82,5 г соединения (т.пл. 106106,5 С, выход 60%).

Пример 5, N-(1-Аллил-2-пирролидинилметил)-6-циклопропилметилсул ьфонилхроман-8-карбоксамид.

В колбу емкостью 1 л вводяг 102 r 6-цик1609451

10 водяной бане, заканчивая отгонку под вакуумом до постоянного веса. Остаток обрабатывают водой и подкисляют уксусной кислотой до рН 4. Полученный раствор фильтруют с древесным углем, затем подщелачивают 20 -ным аммиаком до и зм е н ения окраски фенолфталеина. Образовавшееся масло декантируют и экстрагируют метил енхлоридом, после чего метиленхлоридный раствор сушат над карбонатом калия. Затем отгоняют метиленхлорид, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса. Получают 134 r масляни- стого продукта, который обрабатывают 300 мл эфира и сушат на воздухе, затем при

50 С. Получают 124 r соединения (т,пл.

100 С, выход 86%).

120 г основания растворяют в 240 мл абсолютного этанола, затем добавляют раствор 10,5 г газообразного хлороводорода в

50 мл абсолютного этанола до изменения окраски метилового красного. Выкристаллизовавшийся при охлаждении хлоргидрат отсасывают при 10 С, промывают этанолом, затем эфиром и высушивают на воздухе, затем при 45 С. Получают 102 r хлоргидрата, который растворяют в воде, Добавляют древесный уголь, который выдерживают в контакте в течение 1 ч, затем отфильтровывают, подщелачивают раствор 20 -ным аммиаком и добавляют эфир для облегчения кристаллизации, Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают на воздухе, затем в сушильном шкафу при 50 С. Полученные 90 г основания перекристаллизовывают из 180 мл 95 -ного этанола, Кристаллы отсасывают, промывают и высушивают при 50 С, затем при 60 — 65 С в течение дня. Получают 78,5 г соединения (т.пл. 114 С, выход после очисток 65, общий выход 56 ).

Пример 6. N-(1-Циклопропилметил 2-пиррол иди нил метил)-6-циклопропилметилсульфонилхроман-8-карбоксамид.

В колбу емкостью 1 л вводят 63 r 6-циклопропилметилсул ьфонилхроман-8-карбоновой кислоты, 250 мл хлороформа и 21,5 г триэтиламина. Охлаждают до 5 С, затем прикапывают 23 г этилхлорформиата, поддерживают температуру 0-5 С. Затем перемешивают в течение 30 мин при 5 С,.после чего при 5 — 10 С прикапывают 35,5 г 1-циклоп ропилметил-2-аминометилпирролидина.

Затем перемешивают в течение 1 ч при 10 Си в течение 2 ч оставляют температуру повышаться. Отгоняют большую часть хлороформа под небольшим вакуумом, затем остаток обрабатывают водой и соляной кислотой, Удаляют остаточный хлороформ путем удаления с водой, разбавляют для получения 600 мл раствора, затем подщелачивают 20 -ным аммиаком до изменения окраски фенолфталеина. Образовавшееся масло кристаллизуется после добавления

5 эфира. Полученный продукт отсасывают, промывают водой и высушивают на воздухе.

Получают 89 r соединения (выход 97 ).

89 r основания растворяют в 210 мл абсолютного этанола и 24 г 85 -ной фос10 форной кислоты. Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают и высушивают.

Получают 87 r фосфата, который растворяют в 800 мл воды, содержащей немного. метабисульфита натрия. Полученный раствор от15 фильтровывают с древесным углем, затем подщелачивают 20 -ным аммиаком в присутствии небольшого количества эфира, Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают при 30 С.

20 69 г полученного основания перекристаллизовывают из 140 мл изопропанола.

После отсасывания и высушивания получают 55 г продукта, который снова растворяют при нагревании в 110 мл изопропанола. Ки25 пящий раствор отфильтровывают с древесным углем. Закристаллизовавшееся при охлаждении основание отсасывают, промывают изопропанолом и высушивают при

30 С, Получают 43,5 г соединения (т.пл.

30 95,5 — 95 С, выход после очисток 50, общий выход 48%).

Пример 7. N-(1-Циклопропилметил-2пирролидинилметил)-6-этилсульфонилхроман-8-карбоксамидхлоргидрат.

35 6-Этилсульфонилхроман-8-карбоновая кислота.

В колбу емкостью 3 л вводят 461 мл воды, 100 г безводного сульфита натрия и

134 г бикарбоната натрия. Нагревают до

40 70 С, все время перемешивая затем постепенно при 70-80"С добавляют 147 г 6хлорсульфонилхроман-8-карбоновой кислоты, После. этого перемешивают при

70 — 80 С в течение 2 ч, Раствор охлаждают

45 до 20 С, затем добавляют 106 мл 30 -ного натрового щелока, 530 .мл этанола и 249 r этилиодида. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником, которая, начиная с 60 С, постепенно повы50 шается в процессе реакции до 82 С спустя

18 — 20 ч нагревания. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают водой, фильтруют с древесным углем и подкисляют концентрированной соляной кислотой до

55 изменения окраски конго красного, Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при 40 С. Получают

121 г соединения (т.пл. 156-15i С, выход

84,5 ), 1609457

20

50

N-(1-Циклопропилметил-2-пиррол идин ил метил)-6-этилсул ьфон ил хрома н-8-ка р боксэмид.

В колбу емкостью 1 л вводят 80,5 г 6этилсульфонилхроман-8-карбоно .ой кислоты, 440 мл ацетона и 30 г триэтиламина.

Охлаждают до ООС, затем прикапывают 32,5 г этилхлорформиа та, поддерживая температуру 0-5 С. Смесь перемешивают в течение

30 мин при 5 С, затем при охлаждении прикапывают 46 r 1-циклопропилметил-2-аминометилпирролидина. Перемешивагот в течение 1 ч, оставляя температуру повышаться, затем отсасывают триэтиламинхлоргидрат. Ацетон отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса, затем остаток растворяют в воде и соляной кислоте. Полученный раствор фильтруют с древесным углем, затем подщелачивают

20%-ным аммиаком до изменения окраски фенолфталеина. Образовавшееся масло декантируют и экстрагируют метиленхлоридом, затем метиленхлоридный раствор высушивают над карбонатом калия. Метиленхлорид отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса, Получают 115 r соединения (выход 95%), N-(1-Циклоп ропилметил-2-пирролидин ил метил)-6-этилсул ьфон илхрома н-8-карбоксамидхлоргидрат, 730 г N-(1-циклопропилметил-2-пирролидинил метил)-6-этилсул ьфонилхроман-8карбоксамида растворяют в 230 мл этанола, затей добавляют раствор 12 r газообразного хлороводорода в 20 мл абсолютного этанола до изменения окраски метилового красного. Образовавшиеся после внесения затравки кристаллы отсасывают, промывают абсолютным этанолом и высушивают на воздухе, затем при 60 С. Полученные 106 r хлоргидрата снова растворяют при нагревании в 212 мл абсолютного этанола. Кипящий раствор фильтруют с древесным углем, После охлаждения образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают абсолютным этанолом и эфиром и высушивают на воздухе, затем при 60 С, Получают 96 r соединения (т.пл. 182 — 183 С, выход 68%).

Пример 8. N-(1-Циклопропилметил2-и и ррол иди н ил метил)-5- амина-6-атил сул ьфонилхроман-8-карбоксамид.

Метил-4-бромсалицилат.

В колбу емкостью 4 л вводят 460 г 66%-ной бромистоводородной кислоты, 820 мл воды и 209 г метил-4-аминосалицилата, Полученную суспензию охлаждают до 0 С, затем прикапывают раствор 92 г нитрита натрия в

90 мл воды, поддерживая температуру 05 С. Затем смесь перемешивают в течение

1 ч.

В колбу емкостью 6 л вводят 498 г 66%-ной бромистоводородной кислоты, 185 мл воды и 125 г бромидэ меди (!). Температура повышается до 40 С, Затем прикапывают полученный, ранее раствор, Температура поддерживается также при 45 — 50 С. Бромсодержащий сложный эфир отделяется в виде маслянистого слоя, который при охлаждении отвержается. Полученное твердое вещество отсасывают, промывают водой и 10%-ной соляной кислотой, затем снова растворяют в эфире. Эфирный раствор промывают 10%-ной соляной кислотой до исчезновения ионов Си2, затем промывают водой и сушат над сульфатом натрия, После удаления эфира оставшийся продукт перегоняют под вакуумом.

Собирают продукт, перегоняющийся при 142 — 758 С под давлением 14 мм рт.ст., который соответствует ожидаемой структуре. Получают 236 r продукта, который зэкристаллизован (выход 82%, т,п. 38 С).

Метил-2-аллилокси-4-бромбензоат, В колбу емкостью 3 л вводят 139 г измельченного в порошок карбоната калия, 470 мл ацетонитрила, 16 г бензилтрибутиламмонийхлорида и 136 г аллилбромида, затем постепенно добавляют 236 г измельченного в порошок метил-4-бромсалицилата, Кипятят с обратным холодильником при интенсивном перемешивании в течение 5 ч, затем отгоняют под небольшим вакуумом часть ацетонитрила и остаток обрабатывают водой. Получают осадок метил2-аллилокси-4-бромбензоата, который отсасывают, промывают водой и высушивают на воздухе, Получают 280 г соединения (т,пл. 62 С).

Метил-2-окси-3-аллил-4-бромбензоат, В колбу емкостью 500 мл вводят 93 г метил-2-аллилокси-4-бромбензоата, а затем осторожно нагревают до плавления продукта, Доводят до кипения, после чего прекращают нагревание, реакция продолжается сама по себе с выделением тепла. Возобновляют те же операции два раза с 93 г продукта. Продукты трех опытов обьединяют и перегоняют, Собирают фракции, перегоняющиеся при 105-115 С йод вакуумом 0,1—

0,3 мм рт.ст. Получа1от 254 г соединения (выход 91%), Метил-2-ацетокси-3-аллил-4-бромбензоат.

В колбу емкостью 1 л вводят 254 г метил-2-окси-3-аллил-4-бромбензоата и 191 r уксусного ангидрида, затем добавляют 2 мл серной. кислоты. Затем нагревают 3 ч на водяной бане, после чего выливают полученный раствор в ледяную воду. Закристаллизовавшийся продукт, который

1609451

14 образуется, отсасывают, промывают водой, затем высушивают при комнатной температуре, после чего высушивают в шкафу с вентиляцией. Получают 272 r соединения (выход 93, т. пл.59 С).

Метил-2-а цето кси-3-(y-бром и ро и ил)-4бромбензоат.

В колбу емкостью 3 л вводят 282 г метил-2-ацетокси-3-аллил-4-бромбензоата, 850 мл четыреххлористого углерода и 7 г бенэоилпероксида, затем охлаждают полученный раствор до -5 С. После этого пропускают ток газообразного бромоводорода до увеличения веса реакционной смеси примерно на 110 г. Выдерживают при температуре от -5 до 0 С в течение всего процесса абсорбции. Затем перемешивают при (-5)0 С в течение 2 ч, после чего оставляют температуру повышаться. Полученный раствор обрабатывают 3 л воды. Органическую фазу декантируют и водный слой экстрагируют четыреххлористым углеродом.

Органические слои объединяют, промывают ледяным 4 -ным раствором бикарбоната натрия до нейтральной реакции, после чего высушивают над сульфатом натрия. 3атем четыреххлористый углерод отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса. Оставшийся продукт снова растворяют при нагревании в 450 мл изопропанола. Полученные после охлаждения кристаллы отсасывают, промывают изопропанолом и высушивают при 20 С в шкафу с вентиляцией. Получают 256 г соединения (выход 72, т,пл. 83 С).

5-Бромхроман-8-карбоновая кислота.

В колбу емкостью 4 л вводят 326 r метил-2-ацетокси-3- (у -бромпропил)-4-бромбензоата и 1655 мл 10 -ного раствора гидроксида натрия, затем нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч, Обрабатывают раствор кипящей водой, затем добавляют концентрированную соляную кислоту до изменения окраски конго красного. После охлаждения полученный продукт отсасывают, промывают водой и высушивают при 50 С. Получают

210 r соединения (выход 99, т. пл, 167 C), 5-Бром-6-хлорсульфонилхроман-8-карбоновая кислота.

В колбу емкостью 2 л вводят 817 мл хлорсульфоновой кислоты, затем постепенно добавляют 210 r 5-бромхроман-8-карбоновой кислоты. Температура повышается до

40 С. По окончании введения нагревают в течение4ч на водяной бане, при40 С. Полученный раствор выливают на лед, переме, шивая и поддерживая температуру при 0 С за счет наружного охлаждения. Образовавшийся осадок. отсасывают, промывают, эатем высушивают на воздухе. Получают 255 г соединения (выход 88 ).

5-Бром-6-этилсул ьфонилхроман-8-карбоновая кислота.

5 В колбу емкостью 6 л вводят 765 мл воды, 136 r безводного сульфита натрия и

181 г бикарбоната натрия. Нагревают при перемешивании до 70 С, затем постепенно при 70 — 80 С добавляют 255 г 5-бром-610 хромсул ьфон ил х роман-8-карбоно в ой кислоты. Затем нагревают в течение 2 ч при

70-80 С. После охлаждения до 200С добав-. ляют 890 мл этанола, 144 мл 30 -ного натрового щелока и 314 г этилиодида, затем

15 кипятят с обратным холодильником, под-. держивая среду щелочной путем добавления натрового щелока. В процессе реакции температура кипения с обратным холодильником повышается постепенно с 60 до 82 С;

20 Затем отгоняют часть спирта и остаток обрабатывают водой. Полученный раствор отфил ьтровывают с древесным углем, затем подкисляют добавлением концентрированной соляной кислоты до изменения окраски

25 конго красного. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой, затем высушивают в сушильном шкафу при 50 С и перекристаллизовывают из 450 мл абсолютного этанола, Получают 223 г соединения

30 (выход 89%, т. пл. 177 С).

5-Амино-6-этилсульфонилхроман-8-карбоновая кислота.

В автоклав емкостью 1 л вводят 118 г

5-бром-6-этилсульфонилхроман-8-карбоно35 вой кислоты, 460 мл 34 -ного аммиака, 5 г меди в порошке и 4 г хлорида меди (I), затем нагревают при перемешивэнии в течение

10-12 ч при 115 — 120 С. После охлаждения полученный раствор фильтруют с древес40 ным углем, затем подкисляют с помощью уксусной кислоты до рН 4. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при 40 С. Полученные 63,5 г продукта суспендируют в 90 мл кипящего

45 2-метоксиэтанола. Эту суспензию охлаждают, отсасывают, промывают 2-метоксиэтанолом и высушивают при 50 С, Получают 58 г соединения (выход 60, т.пл. 260 C). й-(1-Циклопропилметил -2 пирролиди- 3

50 нилметил)-5-амино-6-этилсульфонилхроман8-ка рбоксамид.

В колбу емкостью 500 мл вводят 44 r

5-амино-6-этилсул ьфонилх роман-8-карбоновой кислоты, 170 мл хлороформа и 15,5 г

55 триэтиламина, затем охлаждают до 5 С. После.этого при 5 — 10 С прикапывают 17 г этилхлорформиата. Перемешивают в течение 30 мин при 10 С, затем при 10 — 15 С прикапывают 26 г 1-циклопропилметил-2-аминометилпирролидина. Перемешивают при 100С в

1609451

10

30

40 течение 1 ч, затем оставляют температуру повышаться, После этого отгоняют хлороформ и остаток обрабатывают водой и уксусной кислотой, необходимой для доведения значения рН до 4. Полученный раствор фильтруют с древесным углем и подщелачивают добавлением 20 ф,-ного аммиака до изменения окраски фенолфталеина.

Полученные 60 г продукта отсасывают, промывают водой и высушивают при 50 С, затем снова растворяют при нагревании в 116 мл абсолютного этанола. Кипящий раствор фильтруют с древесным углем, Вследствие очень быстрой кристаллизации основание кристаллизуется на фильтре, После концентрирования спиртовых растворов общее количество продукта обрабатывают подкисленной водой. Раствор фильтруют и подщелачивают добавлением аммиака до изменения окраски фенолфталеина. Полученный продукт отсасывают, промывают водой, высушивают при 50 С и перекристаллизовывают из 112 мл метанола. Получают

46 г соединения (выход О 71, т.пл. 151—

152ОС).

Пример 9. N-(1-Циклопропилметил2-пи рролидинилметил)-5-этилсульфонил-2метил-2,3а-дигидробензофуран-7-карбоксамидхлоргидрат.

5-Этилсул ьфонил-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоновая кислота.

В колбу емкостью 4 л вводят 147 л сульфита натрия, 196 г бикарбоната натрия и 870 мл воды, Нагревают до 80 С, затем постепенно при 70 — 80 С добавляют 215 г 5-хлорсул ьф о н ил-2-м етил-2,3-ди гидр о бе н з офуран-7-карбоновой кислоты. Нагревают в течение 2 ч при 80 С до окончания газовыделения, Охлаждают до 20 С. затем добавляют 800 мл этанола, 240 мл 30;4-ного натрового щелока и 364 г этилиодида и кипятят с обратным холодильником, компенсируя потери этилиодида, За 54 ч 30 мин добавлено 86 r этилиодида и температура повышается от 60 до 82 С. После отгонки части спирта остаток обрабатывают 1,6 л воды, Полученный раствор фильтруют с древесным углем, затем подкисляют концентрированной соляной кислотой до изменения окраски конго красного

Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой, сушат при 50 С, затем снова растворяют в 900 мл воды с бикарбонатом натрия, Раствор фильтруют с древесным углем, затем подкисляют концентрированной соляной кислотой до изменения окраски конго красного. Осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при 50 С, Получают 172 r соединения (т,.пл. 191 С, выход 82 /о).

N-(1-Циклопропилметил-2-пирролидинилметил)-5-этилсульфонил-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамид, В колбу емкостью 1 л вводят 81 г 5-этилсульфонил-2-метил-2,3-дигидробензофуран7-карбоновой кислоты, 300 мл хлороформа и 30 r триэтиламина, Охлаждают до 0 С, затем прикапывают 32 г этилхлорформиата, поддерживая температуру 0 — 5 С, Перемешивают в течение 2 ч, затем прикапывают

46,5 г 1-циклопропилметил-2-аминометилпирролидина, поддерживая температуру 5—

10 С, Затем оставляют температуру повышаться, после чего раствор обрабатывают 1600 мл воды и подкисляют уксусной кислотой до рН 4. Хлороформ отгоняют, затем оставшийся водный раствор фильтруют с древесным углем и подщелачивают 20 ным аммиаком до изменения окраски фенолфталеина, Образовавшееся масло двкантируют и экстрагируют эфиром, Полученный раствор высушивают над карбонатом калия, затем эфир отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса. Получают 104 г соединения (выход 85 ).

N-(1-Циклоп ропилметил-2-пирролидин ил метил)-5-атил сульфонил-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-ка рбоксамидхлоргидрат.

104 г основания растворяют в 370 мл этилацетата, затем добавляют раствор 9,5 г газообразного хлороводорода в 70 мл этилацетата, Осадок хлоргидрата отсасывают, промывают 50 мл этилацетета, затем эфиром и высушивают на воздухе, затем при

40 С. Полученные 104 г хлоргидрата растворяют в 520 мл воды, затем раствор фильтруют с древесным углем и подщелачивают

20%-ным аммиаком до изменения окраски фенолфталеина, Образовавшееся масло декантируют и экстрагируют эфиром. Полученный раствор сушат над карбонатом калия, затем эфир отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса. Полученные 91 г основания растворяют в 320 мл этилацетата, затем добавляют раствор 8 г газообразного хлороводорода в 50 мл этилацетата, Образовавшийся осадок отсасывают, промывают этилацетатом, затем эфиром и высушивают на воздухе, затем при 40 C. Получают 96,r гидратированного продукта, содержащего

0,5. моль воды (т.пл. 137 — 138 С, выход

83%)

Пример 10. N-(1-Этил-2-пирролидинил метил)-хрома н-8-ка рбоксамидфумарат.

N-(1-Этил-2-пирролидинилметил)-хроман-8-карбоксамид.

1609451

В колбу емкостью 1 л вводят 46 г хроман-8-карбоновой кислоты, 188 мл хлороформа и 26 г триэтиламина, Охлаждают до

0 С, затем постепенно добавляют при 0—

5 С 28 г этилхлорформиата. Перемешивают в течение 30 мин при 5" С, затем прикапывают при 5 — 10 С 36 г 1-атил-2-аминометилпирролидина. После этого перемешивают в течение 1 ч при 10 С, затем оставляют температуру повышаться, отгоняют хлороформ под небольшим вакуумом, остаток обрабатывают водой и добавляют уксусную кислоту до рн 4. Полученный раствор отфильтровывают с древесным у