Способ получения производных 1,4-дигидропиридина

Способ получения производных 1,4-дигидропиридина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается получения производных 1,4-дигидропиридина, в частности соединений общей формулы I: R<SB POS="POST">1</SB>C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">4</SB> -CH-C(NO<SB POS="POST">2</SB>)=C(CH<SB POS="POST">3</SB>)-NH-C(CH<SB POS="POST">3</SB>)=CR<SB POS="POST">2</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB> - CL, CH<SB POS="POST">3</SB>

R<SB POS="POST">2</SB>- -C(O)-O-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB>- @ -AR при N=2-4 и AR - метоксифенил, проявляющих положительный инотропный эффект и активность в качестве α<SB POS="POST">1</SB>-антагонистов, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут из соединения формулы I, где вместо R<SB POS="POST">2</SB> имеется группа: -C(O)-O(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB>CL, которое обрабатывают соединением формулы @ -AR, где N и AR -см.выше. Новые вещества не оказывают токсичного сосудосуживающего действия в противоположность известному и могут быть использованы для лечения сердечной недостаточности. 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4356789/23-04 (62) 4203187/23-04 (22) 04.11.88 (23) 03,08.87 (31) 892293; 064361 (32) 04,08,86; 30,06.87 (ЗЗ) US . (46) 23.11.90. Бюл. N. 43 (71) E.È.Äþïîí де Немур энд Компани (US) (72) Александр Лоренс Джонсон, Петрус

Бернардус Мартинус Виллибрордус Мария

Тиммермагс, Филип Ма и Руф Ричмонд Уэкслер (US) (53) 547.822.07(088.8) (56) Патент CLLIA N. 4537881, кл. А 61 К 31/44, опублик. 1985, Патент США N 4248873, кл. А 61 К 3/44, опублик. 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,4-ДИГИДРОПИРИДИНА (57) Изобретение касается получения производных 1,4-дигидропиридина, в частносИзобретение относится к области получения новых гетероциклических соединений, в частности производных 1,4-дигидропиридина, проявляющих положительный ионотропный эффект и активность в качестве и -антагонистов, и может найти применение в медицине.

Целью изобретения является создание на основе известных методов способа. получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример. Получение 1,4-дигидро-2,6диметил-5- нитро-4 (3-(трифторметил)фенил) Ы 1609452 АЗ (я)л С 07 0 401/12, 211/90 //211/90 (С 07 D 401/12:211/90;295/033)

А 61 К 31/44 ти соединений общей формулы I:R1CoH4,-СН-C(NOz) C(CH))-NH-C(CH)) г ° где R) — CI, СГз; К2 — С(О)-О-(СН )в-(СК Ar при п=2-4 и Ar — метоксифенил, проявляющих положительный инотропный эффект и активность в качестве а1 -антагонистов, что может быть использовано в медицине, Цель изобретения — создание новых активных веществ указанного класса, Синтез ведут из соединения формулы I, где вместо Rz имеется группа -С(0)-0(СН )„CI, которое обрабатывают соединением формулы HN g где и и Ar — см.выше, Новые вещества не оказывают токсичного сосудосуживающего действия в противоположность известному и могут быть. использованы для лечения сердечной недостаточности. 3 табл.

-2-хлорэтилового эфира 3-пиридинкарбоноф вой кислоты.

Смесь 11,2 г (62,4 ммоль) 3-трифторметилбенааледегида, 6,6 г (62,4 ммолн) нитроацетона и 10 г (62.4 ммоле) 3-аминор-хлоратилацетоацетата е 200 мл абсолютированного этилового спирта перемешивают при комнатной температуре под азотом в течение 36 ч. Затем реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении и неочищенный твердый остаток подвергают очистке посредством хроматографирования на колонке (силикагель 230440 меш, элюент: 70% эфира в пе) ролейном

1609452 эфире — 100 эфира), получая 11,1 г (выход

43 ) чистого продукта в виде желтого кристаллического соединения, Спектр ЯМР Н (CDCI;)) д: 2,3." (синглет, ЗН); 2,51 (синглет, ЗН); 3,62 (триплет, 2Н);

4,30 (мультиплет, 2Н); 5,45 (синглет, 1Н);

7,01 (широкий синглет, 1Н); 7,36 (триплет, 1Н); 7,45 (дублет, 1Н); 7,56 (дублет, 1Н); 7,59 (синглет, 1Н).

Масс-спектр: m/e == 404,0737 (М из расчета на C gH

Получение 1,4-дигидро-2,6-диметил-5н ит р о-4-(3-(т р и фто р м ет ил) фе н ил)-2-(4-(2-м етоксифенил)-1-пиперазинил)этилового эфира 3-пиридинкарбоновой кислоты.

К смеси 3,38 г (8,3 ммоль) указанного выше хлорида, 700 мг (8,3 ммоль) бикарбоната натрия и 50 мг иодида калия в 75 мл н-бутанола при комнатной температуре добавляют под азотом 1,93 r (10,0 ммоль) 1-(ометоксифенил)пиперазина. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч, После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляют

50 мл насыщенного водного раствора NaCI и экстрагируют реакционную смесь этилацетатом (4 порции по 50 мл EtOAc), Объединенные экстракты в органическом растворителе сушат над сульфатом магния (М9804) и концентрируют, получая 7,2 г светло-желтого твердого вещества, которое подвергают очистке посредством испарительной хроматографии (элюент; от 70 эфира в петролейном эфире до чистого эфира), получая в результате 3,42 г (выход 74 /) желтого кристаллического продукта, имеющего т.пл, 180 — 183 С.

Спектр ЯМР Н (СОС!з) д: 2,36 (синглет, ЗН); 2,51 (синглет, 3 Н); 2,64 (мул ьтиплет, 6Н);

3,05 (мультиплет, 4Н); 3,86 (синглет, ЗН);

4,21 (триплет, 2Н); 5,47 (синглет, 1Н); 6,78—

6,99 (мультиплет, 5Н); 7,26 — 7,55 (мультиплет, 4Н).

Масс-спектр: m/å = 560,2217 (М+ из расчета на СрвНз й4О Рз = 560,2246).

Соединения, полученные по методике данного примера, перечислены в табл.1.

Биологические испытания, Обнаружено, что предлагаемые соединения обладают как положительной активностью в отношении каналов подачи ионов кальция Са предпочтительно в качестве средств, способствующих притоку ионов

Са (Са -агонистов), так и активностью в качестве а-антагонистов. Фармакологические свойства предлагаемых соединений определяют экспериментально, 1, Определение срецства по отношению к а<-адренорецепторам..

Опыт по связыванию (Н)-празозина проводят в соответств. и со способом, описанным Тиммермансом, Шоопом и ВанЦвейтеном. Реакционная смесь содержала

5 частично очищенные мембраны мозга крыс (источник е<-адренорецепторов), 0,2 нмоль (Н)-празозина при наличии или в отсутстз вие потенциального заместителя в трис-буфере. Реакционную смесь выдерживают в

10 течение 60 мин при 25 С, после чего взаимодействие прекращают посредством быстрого фильтрования через стеклянный фильтр. Связанный с рецепторами (Н)-праз зозин захватывается фильтром, и количест15 во его оценивается посредством сцинтилляционного счетчика. В качестве количественной характеристики сродства соединения по отношению к а>-адренорецепторам используют 50 -ную ингибирую20 щую концентрацию (1С о, ИКР), которая соответствует 50 замещения от общего количества особо связанного (Н)-празозиз на, II. Определение сродства по отноше25 нию к каналам подачи кальция, Опыт по связыванию (Н)-нитрендипиз на проводят в соответсгвии с известным способом.

Реакционная смесь содержала микро30 сомы сердечных клеток крыс(источник каналов подачи Са ), 0,5 нмоль (Н)-нитрендипина при наличии или в отсутз ствие потенциального заместителя в трисбуфере. Реакционную смесь выдерживают в

35 течение 60 мин при 25 С, после чего взаимодействие прекращают в результате быстрого фильтрования через стеклянный фильтр, Связанный с мембранами (H)-нитрендипин захватывается фильтром, и коли40 чество его определяется посредством сцинтилляционного счетчика.

В качестве количественной характеристики сродства соединения по отношению к каналам подачи ионов Са принимается

45 50 -ная ингибирующая концентрация (I Coo, ИКы), соответствующая замещению потенциальным заместителем 50 особо связанного (Hj-нитрендипина.

Результаты описанных опытов In vitro

50 приведены в табл.2.

III. Протокол испытаний в отношении положительного ионотропного эффекта в левом предсердии морских свинок.

Морских свинок умерщвляют в резуль55 тате сдвига шейных позвонков, Левое предсердие извлекают и помещают под остаточным натяжением 1 r в сосуд для тканей, содержащий обогащенный кислородом раствор бикарбоната натрия по Кребсу, при

1609452 этом поддерживается температура 37 С.

Левое предсердие подвергают электростимулированию с частотой 2 Гц при импульсах прямоугольной формы продолжительностью 1 мс. Напряжение поддерживают на уровне: пороговое напряжение х 1,5.

По истечении периода уравновешивания 1 ч регистрируют контрольные значения по развиваемому натяжению (ДТ, в граммах). Затем в сосуды для ткани добавляют испытуемые соединения, постепенно наращивая их концентрацию до максимального значения, равного 10, получая в результате кривую в координатах концентрация— отзыв, ;"нэчения развиваемого напряжения ДТ получают после того, как воздействие лекарственного средства достигнет участка плато кривой, при времени выдерживания для каждой концентрации 5 — 8 мин, Для каждой концентрации испытуемого соединения рассчитывают процент изменения по отношению к контрольному значению.

Полученные результаты приведены в табл.3.

Концентрация, п ри которой значение

ДТ увеличивается на 50% по сравнению с контрольным.

Отношение максимального воздействия испытуемого соединения к воздействию

Бэй К 8644, %.

Бэй К 8644 — аналог по структуре и действию:

СГ

02Х СО2СН3 ! I

Н С N CH

Таким образом, преимущество предлагаемых соединений заключается в том, что они проявляют инотропную активность, но не оказывают токсичного сосудосуживающего действия, которое оказывают известные соединения (такие как Бэй К вЂ” 8644).

Сочетание активности Са-агониста и а> -антагониста в одной молекуле открывает новые возможности для лечения сердечной недостаточности, сопровождаемой застой5 ными явлениями, Формула изобретения

Способ получения производных 1,4-дигидропиридина общей формулы

02Х Р2 3 Н3

15 Н где Ri может быть С! или СЕз, Rz — группа формулы "СО -(0Hg)n-Х (И At

20 где и = 2 — 4; Ar — фенил, замещенный метоксигруппой, отличающийся тем, что соединение общей формулы

30 где Ar имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

35 где Ar имеет указанное значение, 40 Приоритет попризнакам:

04.08.86 при R> — CI, СЕз;

R> -С02-(CHg) p-N N-А1, n = 2, 3; Ar — метоксифенил, 45 30.06.87 при n = 4, 36Î9452 с

Ю

CQ

ICLI

z

Ф

Х с о

C( о

CL

С: о о с т

С"Ъ

IФ с

T

Z Ф

1Ф с с

Iс

»

О

Х (7

С")

С)

С Ъ

С 4

Х

О

О

z

CD (Ф с с

S с

»

Z и о

LI и

С Ъ

Ф

Z

Ф

S о о

1609452

С5 Ф а о о асад еа оэо

О CCI CLI

I- Я

Ф Ф

C CI O CCI о*

С ) CD

СЧ

О) 1:

m Ф. с о

Ф с

l- д с

S»

0 g

CA

СЧ >

С Э

z o г ъ CD

CI) Z с

Z IS Ф о с

l в

- o

N .- CD ».

„ LO

uвЂ”Д Z о"

I0 Ф с

1Ф аа

I-, М

ФО

N и з: + Б (о <О

С, СЧ

DI CF) СО ф д IA

m Ф

IФ Ф

0 х

CQ о щ о а

S

S ф

СЦ С 1 р О) ф СО ц.) IO а о.

) I»

М Y

Ф Ф (- C о 0

t о 0 о 0

< ) Щ рБ

Ф

12

1609452

Таблица 2

Таблица 3 по сравнению с контрольным.

*+ Отношение максимального воздействия испытуемого соединения к воздействию Бэй К 8644, ь.

Составитель Н..Банникова

Редактор Н.Тупица Техред М.Моргентал Корректор О.Кравцова

Заказ 3627 Тираж 324 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб;; 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина, 101 о