Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей

Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается спирозамещенных производных глутарамида, в частности получения соединений общей ф-лы I @ ,где @ A - 5-6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, которое может быть сконденсировано с бензольным кольцом

B - -(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">M</SB> - при M - 1 или 2

R и R<SB POS="POST">4</SB> (независимы) - H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, бензил

R<SB POS="POST">1</SB>-H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил

R<SB POS="POST">2</SB> и R<SB POS="POST">3</SB> (независимы) - OH, H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил

R<SB POS="POST">5</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкенил, C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкинил, C<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-циклоалкил, C<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">7</SB>-циклоалкенил, - NR<SB POS="POST">6</SB>C(O)-R<SB POS="POST">9</SB>, -NR<SB POS="POST">8</SB>-S(O)<SB POS="POST">2</SB>-R<SB POS="POST">9</SB>, насыщенный C<SB POS="POST">5</SB>-C<SB POS="POST">7</SB>-гетероцикл с одним или двумя атомами кислорода или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, моноили дизамещенный заместителями из группы

OH, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси-, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси(C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси), фенил, C<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">7</SB>-циклоалкил, тетрагидрофуранил, пиридинил, пиримидинил, -NR<SB POS="POST">6</SB>R<SB POS="POST">7</SB>, -NR<SB POS="POST">8</SB>-C(O)-R<SB POS="POST">9</SB>, -NR<SB POS="POST">8</SB>-S(O)<SB POS="POST">2</SB>R<SB POS="POST">9</SB>, -C(O)-NR<SB POS="POST">6</SB>R<SB POS="POST">7</SB>, -S(O)<SB POS="POST">2</SB>R<SB POS="POST">10</SB>, -C(O)-R<SB POS="POST">11</SB>, -C(O)-OR<SB POS="POST">12</SB>

R<SB POS="POST">6</SB> и R<SB POS="POST">7</SB>(независимы) - H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, C<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">7</SB>-циклоалкил, фенил (C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил), C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-алкоксиалкил или NR<SB POS="POST">6</SB>R<SB POS="POST">7</SB>-морфолиногруппа

R<SB POS="POST">8</SB> - H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил

R<SB POS="POST">9</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, CF<SB POS="POST">3</SB>, фенил, фенил(C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил), фенил(C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси), фуранил, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси, NR<SB POS="POST">6</SB>R<SB POS="POST">7</SB>

R<SB POS="POST">10</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил

R<SB POS="POST">11</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил

R<SB POS="POST">12</SB> - H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, или их фармацевтически допустимых солей, которые можно использовать в медицине для лечения повышенного кровяного давления. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений ф-л II и III: @ (III) где A, B, R<SB POS="POST">1</SB>-R<SB POS="POST">3</SB> см. выше, R<SB POS="POST">13</SB> и R<SB POS="POST">14</SB> = R и R<SB POS="POST">4</SB>, кроме водорода, R<SB POS="POST">5</SB> = R<SB POS="POST">5</SB>, который может быть замещен. Затем при необходимости удаляют защитные группы, содержащиеся в R<SB POS="POST">5</SB> и одной или обеих группах R<SB POS="POST">13</SB> и R<SB POS="POST">14</SB>, для получения веществ с R и R<SB POS="POST">4</SB> - H, или один из них - H, а другой - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, бензил. Выделение целевого продукта ведут в виде основания или в виде необходимой соли. Активность новых веществ против нейтральной эндопептидазы Е.С.3.4.24.11 может быть использована для лечения повышенного давления, причем эти вещества малотоксичны и имеют ингибирующую концентрацию ИС<SB POS="POST">50</SB> = (1,1 - 9,5)<SP POS="POST">.</SP>10<SP POS="POST">-8</SP> мол

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (Z>jZ С 07 С 233/61

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Г: " {„, . м 6 с,",."î{ hskrl

{ ." j {„iyP

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

IlO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР

1 (21) 4203861/23-04

*,(22) 10. 12.87 (31) 8629663

: (32). 11, 1 2.86 (33) СВ (46) 07.12.90. Бюп. {{» 45 (71) Пфайзер Лимитед (GB) (72) Ян Томпсон Барниш, Джон Кристофер Данилевич, Кейт Джеймс, Джиллиан Мэри Ридео Самуэльс, Николас Кеннет Терретт .и Мартин Джеймс Витес (СВ) (53) 547. 298, 1. 07 (088.8) (56) Патент WO 86/00066, кл. С 07 С 103/84, 1986.

Патент ЕР {{» 0225292 : an. С 07 С 103/46, 19В6. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СПИРОЗАМЙЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ГЛУТАРАМИДА ИЛИ

ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ДОПУСТИМЫХ СОЛЕЙ

:(57) Изобретение касается снирозамещенных производных глутарамида, в. частности получения соединений общей 4««.ды I Rg

{{-О-с{0)-сзщь си - с- с{о)-мн )с{о)-0-Rg ° н, . as> где А — 5-6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, которое может . быть сконденсировано с бензольным кольцом; В - -(СН ) — при ш=1 или . 2; К и К4 (независимы) — Н, -С4-С4-ал- . кил, бензил; К{ - Н, С »-С4-алкил; Ке и R> (независимы) — ОН, Н, С{-С4-ал кил, R - С{-С4-алкил, Су. — С4-алкенил,.

С -С4-алкинил, СЗ-С6-циклоалкил, С3- . С>-циклоалкенил, — NR6C(0)-R, NR88(О) -R9, насыщенный С -С7-гетероцикл с одним или двумя атомами кисло, рода, или С{-С6-алкил, моно- или дизамещенный заместителями из группы; .

ОН, С1-С4-алкокси-, С1-С4-алкокси (С{ -С4-алкокси), фенил, С>-С7-цикпо„,Я0„„1612996 A 5

2 алкил, тетрагидрофуранил, пиридинил, пиримидинил, -NR6Rg -NRg-С(О) -К »

8 ()я 9» () 6 7» () {О»

-С(О)-К{{» -С(О)-OR{g R6 и R7 (независимы) — Н, С{ -С4-алкнл, С -С7-циклоалкил, фенил(С{ -С4-алкин), С -С6алкоксиалкнл или NR{jR7 -морфолиногруппа; К8 — Н, С{-С4- К R9 С -С4алкил; CF>, феннл, фенил(С{-С4-алкил), феннл (С1-С4-алкокси), фуранил, С{-С4-алкокси, NR6R7» R {о — С {-С4-алкил; R {{ — С{ -С4-алкил; К{у — Н, С1-С4" алкил, нли их фармацевтически допустимых солей, которые можно использовать в медицине для лечения повышенного кровяного давления. Цепь — создание новых активных веществ указан ного класса. Синтез ведут реакцией с ,соединений ф-л II u III

8{3-0-C©)-CHRIS-CH -C C(0 OH (li) А

Rg

H N с(0)-OR„(»i)

В 3 где А В, R{-КЭ К{3и К{4= К и R4» кроме вод ор ода R5 R<» который может быть замещен. Затем при необходимости удаляют защитные группы, содержащиеся в R< и одной или обеих группах R{3 H К{4 для получения ществ с R и R4 — Н, или один из ннх

Н, а другой — С -С4-алкил, бензил.

Выделение целевого продукта ведут в виде основания или в виде необходимой соли. Активность новых веществ против нейтральной эндопептидазы

Е.С.3.4.24,11 может быть использована для лечения повышенного давления причем эти вещества малотоксичны и имеют ингибирующую концентрацию,JG gp = (1,1-9,5)-10 о моль/л, 26 табл.

1612996

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения новых спирозамещенных производных глутарамида общей формулы

5" или 6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, кот ор о а может быть сконденсировано с бензольным кольцом," группа (СН ), ш=1или 2; кажцый независимо означает водород., С«-С4-алкил, бензил; водород или С«-С4-алкил; каждый независимо означает ОН, Н, С«-С4-алкил; 25

С«-С4-алкил, С -C4-алкенил С С4 алкинил С> где А

В

RH к

4 (К«

R) Сб-циклоалкил, Сз-С - Клоалкенил, NR 6 COR>, NR< SOzR >, на сьпце Иная гетероциклическая группа

С 6-С 7 с оДним или Двумя атомами кислорода, или

С « -Сб-ал хил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, С -С -алкокси С -С -алк 4 «Ф окси (С« -С4-алкокси), фе-. нил, С>-С7-циклоалкил, тетрагидрофуранил, пиридинил, пиримидинил, 40

-NPgR7, — NRgCORq, -NR8 SOz R9, — СОИК6К, -S(O)z К«о, COR««, COzR<2 эI

R u R — каждый независимо означа-, 45

6 7 ет Н, С«-С4-алкил, С С -циклоалкил, фенил (С« —

С -алкил), С -С -алкоксиалкил или две группы R6 и R7, взятые вместе с атомом азота, к которому онн присоединены, образуют морфолиногруппу;

R — вод ор од, С « -С у-алкил;

R — С -С, -алкил, CF, фенил, фенин (С -С4-алкил),. фенил (С1 С4 алкокси) фу ран >л, С,-С4-алкокси, А () (««< пг

Ж1Ж НЗ 10

ВО,С В СОЧВ

ИК К, где R и R< имеют указанные значения;

R «o — С « -C 4-алкил;

R — С,-С -алкил;

R „- водород, С « -С 4-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые возможно использовать в медицине для лечения повышенного кр овя ног о да вл ения .

Целью изобретения является разработка доступного способа получения соединений формулы (Е), позволяюпих снижать кровяное давление за счет подавления эндопептидазы Е.С.3.4. 24, 11.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, при этом примеры 1—

216 касаются получения исходных соединений.

Пример 1. Бензиловый эфир

2-(метоксиэтил) пропеновой кислоты.

Диб ензилмалонат (28, 43 г О, 1 моль) каплями в течение 1 ч добавляют к перемешиваемой суспензии гидрида нат»: рия (3,15 г, 80Х-ная дисперсия в масле, 0,105 моль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) в атмосфере азота, причем температуре дают возможность повьппаться до 40 С, 2-Иетоксиэтилброо мид (13,9 r, 0,1 моль) добавляют к результирующему прозрачному раствору, . который перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем кипятят с обратным. холодильником в течение ночи. Добавляют воду и смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органи.ческии экстракт после промывки водой, сушки (NgSO<) и упаривания в вакууме дает сырую жидкость (30,94 г), Хроматография на силикагеле (700 r) при .элюировании смесью эфира и гексана (2 .8 по объему) дает дибензиловый эфир 2-метоксиэтил-малоновой кислоты в виде бесцветной жидкости (15,6 r) .

Все это растворяют в диоксане (150 мп) и при перемешивании при 0 С добавляют раствор гидроксида калия (2,55 r, 45,44 ммоль) в воде (40 мл), Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и растворитель отгоняют под вакуумом. Добавляют воду и смесь экстрагируют эфиром для удале-,, ния непрореагировавшего сложного диэфира. Затем водную фазу подкисляют 2 н. хлористоводородной кислотой (50 мл) и экстрагируют эфиром, ОргаI нический экстракт после промывки водой, осушения (МрЯ04) и упаривания

5 1612996 в вакууме дает сложный моноэфир в виде бесцветного масла (8,95 г, 787).

К перемешиваемому раствору сырого сложного моноэфира (8,95 г

У 5

35,48 ммоль) и пиперидина (502. мг, 5,9 ммоль) в пиридине (70 мл) добавляют параформальдегид (1,6 г, .

53,34 ммоль) . После перемешивания при о

60 С в течение 2,5 ч смесь охлаждают, выливают на лед, подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой и экстрагируют эфиром. Органический экстракт последовательно . промывают водой, насыщенным водным 15 бикарбонатом натрия и водой, осушают (MgSO ) и упаривают под вакуумом с получением жидкости (7,42 г), которую хроматографируют на силикаге,ле (300 г) . Элюирование смесью эфира и гексана (2:8 по объему) дает. требуемый бензиловый эфир пропеновой кислоты в виде бесцветной жидкости (7, 13 r, 927) .

Найдено, 7: С 70,69; Н 7,42.

СИ Н16 03, Вычислено, Ж: С 70,89; Н 7,32.

Пример ы 2-4. По методике примера 1 с использованием пропилиодида, 25

2-винилпиридина или трет-бутилакрил= 30 ата соответственно в качестве исходного материала вместо 2-метоксиэтилбромида получают соединения общей формулы

Соединения по примерам 2-4 показаны в табл.1.

Пример 5. Бензиловый эфир 2(2-метилтиоэтил) пропеновой кислоты.

Гидрид натрия (0,96 r 507-ная суспензия в минеральном масле) добавляют к перемешиваемому раствору трет- 45 бутилбензилмалоната (5 r) в сухом диметилформамиде (50 мл), поддерживаемом при О С в атмосфере азота. После перемешивания в течение 15 мин капля ми добавляют 2-хлорэтил-метилсульфид 50, (2,21 г) в диметилформамиде (10 мл) при поддержании температуры реакционной смеси ниже 10 С. Реакционной, смеси дают возможность прогреваться до комнатной температуры и перемешивают 15 ч при осторожном добавлении. воды. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (2Х100 мл), этилацетатные экстракты промывают водой (4 раза), осушают (Иа БО ) и упаривают с получением бензилового эфира 4-метилтио-2-тр ет-бутилоксикарбопилбутановой кислоты в виде масла (6,4 г) . Этот продукт растворяют в трифторуксусной кислоте (50 мл) при энергичном перемешивании при 0 С в атмосфере азота, После перемешивания в течение 45 мин трифторуксусную кислоту отгоняют при пониженном давлении при температуре о ниже.,35 С, Последние следы трифторуксусной кислоты удаляют азеотропной пепегонкой с четыреххлористым углеродом (3 20 мл), оставляя маслоподобный остаток, который растворяют в пиридине (20 мл) . К этому раствору добавляют пиперидин (0,44 мл) и параформальдегид (1,47 г) и смесь нагревают при о

60 С в атмосфере азота в течение 2 ч.

Реакционную смесь осторожно выливают на ледяную воду и рН доводят до 1 с использованием концентрированной серной кислоты. Смесь экстрагируют эфиром (2х100 мл), эфирные экстракты осушают (Na

Найцено,X: С 64,69; Н 6,55.

С„. Н 60 (0,25 Н О) .

Вычислено,Е: С 64,85; Н 6,91.

Пример б. Бензиловый эфир

2-(2-фенетил) пропеновой кислоты, Тетраэтоксид титана (7,72 г, 33,8 ммоль), промытый бензиловым спиртом (50 мл), добавляют в атмосфере азота к раствору этилового эфира 2(2-фенилэтил)пропеновой кислоты (20,23 г, 99 ммоль) в бензиловом спирте (400 мл) . Результирующий раствор перемешивают при 100 С в атмосфере азота в течение 18 ч, охлаждают до комнатной температуры и подкисляют

1 н.хлористоводородной кислотой (140 мл). Затем смесь экстрагируют смесью эфира и гексана (1:1 по объему). Промывка органического экстракта насыщенным водным бикарбонатом натрия ведет к образованию густого осадка, который после отделения повторно экстрагируют эфиром/гексаном.

Скомбинированные органические экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия, осушают (MgSО4) и

1612996 растворитель отгоняют под вакуумом.

Отгонка избытка бензилового спирта (63 С, 2 Торр) дает сырой продукт б в виде коричневого масла. Хроматография па силикагеле (600 г) при элюиро5 вании гексаном, содержащим увеличивающиеся доли метиленхлорида (от 2:8 до 4:6 по объему), дает требуемый сложный эфир (19,04 г, 727) который используют без дальнейшей очистки.

П р и м .е р 7. Трет-бутиловый эфир

2-(2-(1-оисоиеоиндолииил) метил)пропеновой кислоты.

Раствор изоиндолинонна (2,13 г, 16 ммоль) в диметилформамиде (?0 мп) добавляют к перемешпваемой суспензии 807-ного гидрида натрия (0,53 г, .

17,6 ммоль) в сухом диметилформамиде (20 мл) в атмосфере азота при комнат- 20 ной температуре. Спустя 2 ч оранжевую суспензию, охлаждают до 0 С и медленно добавляют раствор трет-бутил-2-бромметилпропената (3,52 г, 16 ммоль) в сухом диметилформамиде (5 мл). 25

Через 0,5 ч при О С реакционную смесь выливают в диэтиловый эфир и раствор промывают водой (4 разор разбавленной хлористоводородной кислотой (? раза) и разбавленным водным 30 кислым карбонатом натрия (2 раза).

После осушения (Иа ЯО ) упаривание растворителя под вакуумом дает желтое, масло (3,0 r). Хроматография на сили-, кагеле при элюировании дихлорметаном/, 35 г ексаном и дихлорметаном/диэтиловым эфиром дает чистый целевой пропенат в виде бесцветного масла (2,06 r

473), Найдено, Ж: С 70, 12", Н 7, 109

N 5,03.

C „6 Н ЧИОДА

Вычислено,l: С 70 31; Н 7 01; с

N 5,12.

Пример ы 8-9. Следующие

45 соединения получают по методике примера 7, используя подходящие аминовые исходные материалы и карбонат калия в качестве основания и ацетонитрил в качестве растворителя вместо гидрида натрия и диметилформамида

50 соответственно (табл.2).

Пример 12, Трет-бутиловый эфир 2-(бензилоксикарбонилметил) пропеновой кислоты.

К перемешиваемому раствору 2-(бензилоксикарбонилметил)пропеновой кислоты (25,0 r, 114,0 ммоль) в дихлорметане (200 мп) при -78ОС добавляют конденсированный изобутилен (50 мл) и концентрированную серную кислоту (1 мл) . Смесь оставляют прогреваться до комнатной температуры и выдерживают 72 ч. По прошествии этого времени раствор промывают 107,-ным раствором карбоната натрия (З с200 мл), осушают над сульфатом магния и упаривают с получением требуемого сложного эфира в виде бледно-желтого масла (28,4 r, 90Х), Найдено,X: С 69,60; Н 7,35.

С „ Н,О4.е

Вычислено,%: С 69,; Н 7,30.

Пример 13, Бензиловый эфир

2-(трет-бутоксикарбониламино) пропенов ой кисл оты.

1, 1 -Карбонилдиимидазол (8, 10 r, 1

50 ммоль) добавляют небольшими порциями к перемешиваемому раствору бензи", лового эфира т-бутоксикарбонилсерина (14,75 r, 50 ммоль) и триэтиламина (5,05 r, 50 ммоль) в сухом тетрагидр фуране (100 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течени

16 ч при комнатной температуре реакц онную смесь выливают в диэтиловый эфир, органическую фазу промывают пос ледовательно разбавленной хлористоводородной кислотой, водой и водным карбонатом натрия, осушают над сульфа том натрия и упаривают под вакуумом с получением масла (14 г), Хроматография на силикагеле при элюировании смесью гексана и дихлорметана дает целевой пропеонат в виде желтого масла (10,98 г, 79Х) . Rf 0,5 (силикагель, дихлорметан/гексан 1:1) .

Пример 14. Трет-бутиловый эфир 2-(бензилоксикарбониламино) пропеновой кислоты, Целевое соединение получают с попомощью тр ет-бутиловor о эфира N-б ензилоксикарбонил-О-бензил-L — ñåðèíà, который получают иным путем, чем описано в литературе (Reel, Trav. СЫтп, Pays-Bas. 1964, 83, 99). К перемешиваekoMy раствору О-бензил-L-серина (25,0 г, 128 ммоль) в воде (200 мп) и диоксане (100 мп) добавляют карбонат натрия (7,46 г, 70 ммоль) при комнатной температуре. Каплями добавляют раствор дибензилдикарбоната (36,1 г, 126 ммоль) в диоксане (100 мл) и смесь перемешивают 18 ч.

Диоксан отгоняют под вакуумом и водный остаток экстрагируют диэтиловым

9 161 29 эфиром. Упаривание осушенных (Na

95 ) . Этот материал обрабатывают изобутиленом (360 мл) и концентрированной серной кислотой (2 мл) в дихлорметане ° Реакционную смесь встря10 хивают при комнатной температуре в течение 3 сут в емкости под давлением.

Смесь промывают разбавленным кислым карбонатом натрия и дихлорметан отгоняют. Остаток растворяют в диэтиловом эфире, промывают разбавленным кислым карбонатом натрия, осушают -(Na

Найдено, : С 68,90; Н 7,06; 25

N 3,46.

Ся Н27NOg.

Вычислено,X: С 68,55; Н 7,06;

N 3,63.

Указанное соединение (36,06 г, 94 ммоль) растворяют в сухом трет-бутаноле (500 мл) и обрабатывают третбутилатом калия (12,59 r, 112 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Спустя 2 ч реакционную смесь выпивают в 2 н. хлористоводородную

35 кислоту (50 мл) и воду (350 мп) и, экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают рассолом, осушают (Na

Пример 15. Бензиловый эфир

3-(1-карбоксициклопентил)-2-(2-меток. сиэтил)пропановой кислоты.

В атмосфере азота к перемешиваемому раствору диизопропиламина (4,59 г, 45,4 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (20 мл), выдерживаемом при температуре от -40 до -20 С, каплями добавляют

О н-бутиллитий в гексане (2,5 М, 96 10

18,6 мл, 45,4 ммоль) . Перемешивание . продолжают при -20 С в течение 0,5 ч и на протяжении 5 .мнн добавляют циклопентанкарбоновую кислоту (2,59 г, 22,7 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (10 мл), выдерживая при -20оС. Смесь оставляют достигать комнатной температуры в течение 1,5 ч, перемешивают еще 1 ч, после чего охлаждают до

-73 С. Каплями добавляют бензиловый эфир 2- (2-метоксиэтил) пропеновой кис" лоты (5,0 r, 22,7 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) при поддержании температуры ниже -70 С. Спустя 2 ч о при -77 С смесь быстро прогревают до

О С, подкисляют 5 н. хлористоводородо ной кислотой. и экстрагируют гексаном.

Гекса новый экстракт промывают (7 раз) смесью воды и насыщенного водного бикарбоната натрия (1: 1 по объему) для удаления непрореагировавшей циклопентаякарбоновой кислоты. Экстракт промывают водой, осушают (MgSO@) и упаривают под вакуумом с получением бледно-желтого масла 6,3 г), которое хроматографируют на силикагеле (600 r). Градиентное элюирование, начиная со смеси этилацетата и гексана (3: 7 по объему) с переходом на чистый этилацетат, дает целевой продукт в виде бесцветного масла (4,0 г, 53 ) .

Найдено,X: С 68,39; H 7,99.

С „, Hg605 Рьпислено, : С 68,24; Н 7,84.

При продолжительном стоянии материал затвердевает и при рекристаллизации нз гексана дает более твердое о вещество, т.пл. 41-42 С.

Пример ы 16-28. Следующие соединения (табл.3) получают по методике примера 15 с использованием в ка-. честве исходного материала подходящего сложного эфира пропеновой кислоты. примеров 2-14. За исключением примеров 16 и 17 продукты получают в виде масел. В примерах 24 и 25 продукты выделяют в виде хлористоводородных солей.

В синтезах примеров 20 и 28 исполь-. зуют 2 моль-экв,дианиона дитиоциклопентанкарбоновой кислоты.

Ф

Пример ы 29-34. Следующие соединения (табл.4) получают по методике примера 15, но используя в качестве исходных материалов подходящую цицпоалкан- или циклоалкен-карбоноI l

161 вую кислоту вместо циклопентановой кислоты и вводят анион в реакцию с бензиловым эфиром 2-пропилпропеновой кислоты или 2-(2-метоксиэтил) пропеновой кислоты, в зависимости от необходимости.

Пример 35. Трет-бутиловый эфир 3-(1-карбоксициклопентил) пропеновой кислоты.

К перемешнваемому раствору диизопропиламида лития (0,43 моль) в сухом тетрагидрофуране (300 мл) при

-20 С в атмосфере азота добавляют ь циклопентанкарбоновую кислоту (22,7 г, 0,20 моль) . Раствор оставляют прогреваться до комнатной температуры и спустя 2 ч охлаждают до -10 С и о добавляют с помощью канюли к перемешиваемому раствору трет-бутил-3-бромпропионата (44,4 г, 0,21 моль) в тетрагидрофуране (100 мл) . Результирующий раствор оставляют прогреваться до комнатной температуры и выдерживают в течение ночи. Осторожно добавляют хлористоводородную кислоту (3 н., 250 мл), затем диэтиловый эфир (500 мп) и слои оставляют разделяться. Водный слой промывают диэтиловым эфиром (300 мл) и эфирные слои комбинируют, промывают водой (300 мл), осушают над сульфатом магния и упаривают с получением масла.

Масло отбирают в диэтиловом эфире (300 мл) и промывают насыщенным раствором кислого карбоната натрия (3X

К100 мл), пока не будет удалена цикУ лопентанкарбоновая кислота. Диэтил-, эфирный раствор затем экстрагируют

10%-ным раствором карбоната натрия (41150 мл), водную фазу отделяют, подкисляют 2 н. хлористоводородной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром (31200 мл), Диэтилэфирныи слой отделяют, промывают водой (300 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают с получением масла, ко" торое легко кристаллизуется. Рекрис-, таллизация из пентана дает бесцветное твердое вещество (10,4 r, 21%), т.пл. 78-81 С (из пентана).

Найдено, %: С 64,70; Н 9,18.

С 13H2204 °

Вычислено,%: С 64,44; Н 9,15, Пример 36. Этиловый эфир

3- (1-кар 6 оксицикл оп ентил) пр опа новой ) кислоты получают по методике приме2996 ра 35. исходя из этил-3-бромпропионата.

Найдено,% С 61,91; Н 8,53.

С 1 Н,804.

Вычислено,%: С 61,66; Н 8,47., Пример 37. Бензилавый эфир

3-(1-карбоксициклопентил)пропановой кислоты получают из бензил-3-бромпропионата по методике примера 35 с получением бензилового эфира в виде масла.

Найдено,7,: С 69,76; Н 7,18.

C)g о @ °

Вычислено,%: С 69,55; Н 7,29.

П р и м .е р 38 . Трет-6 утиловый эфир 3-(1-карбоксициклопентил)-2-(метоксиметил) -пропановой кислоты.

Раствор трет-бутил-3-(1-карбоксициклопентил)пропаноата (1,0 г, 4, 13 ммоль) в сухом тетрагидрофуране добавляют к перемешиваемому раствору литийдиизопропиламида (9,29 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) при

-78 С в атмосфере азота. Спустя

0,5 ч добавляют хлорметилметиловый эфир (0,53 r, 6,58 ммоль) и смесь оставля ют прогреваться до комнатной температуры в течение 16 ч. Раствор выливают в воду, подкисляют до рН 3 2н. хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом (3x50 мп) . Органический слой отделяют, осушают над сульфатом магния и упаривают с получением бесцветного масла, которое хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью диэтилового эфира и дихлорметана (1:9 — 1:4 по объему). Упаривание подходящих фракций дает целевое сое„О динение . в виде бесцветного масла (0,78 r, 66%) .

Найдено,%: С 62,75; Н 8,94.

С is 0 °

Вычислено,%: С 62,91; Н 9,15.

Пример ы 39-69. Следующие соединения (табл.5) получают по методике примера 38, используя подходящий сложный эфир пропановой кислоты примера 35,36 или 37 и подходящее

5р хлор-, бром-, иодо- или трифторметансульфонилоксипроизводное формулы R

Х в качестве исходных материалов.

Пример 70. Гидрохлорид метилового эфира цис-5-амино-цис-2-этил-r-.

1-циклогексанкарбоновой кислоты.

5-Амино-2-этилбензойную кислоту (7,0 г, 42,37 ммоль) растворяют в горячем этаноле -(120 мл) и воде (200 мп): и гидрируют при 45 С и 50 фунт/кв.

16129 дюйм (3,45 бар) над платиной (из Pt О, : 1,0 r) в течение 2 сут. По прошествии 7 и 24 ч добавляют дополнитель, ные количества катализатора (1,0 г), 5, Фильтрование через авицел и упа, ривание под вакуумом дает твердое белое вещество, которое растворяют в воде и отбирают на катионообменной смоле .("Дау АС 50 M-Õ8). Элюирование 0,57.-ным водным пиридином и упаривание под вакуумом дает сырую аминокислоту в виде белого твердого вещества (5,81 г) . Растирание с горячим ацетоном для удаления небольших количеств исходного материала с последующей рекристаллизацией из, смеси ацетона и воды, а затем из ацетонитрила и воды, дает цис-5-амина-цис-2этил-r-,1-циклогексанкарбоновую кис-, 20 лоту (3,4 г) в виде высокоплавкого белого твердого вещества.

Найдено,X: С 63,02; Н 10,28;j;

N 8,13.

С9Н»8N02 25

Вычислено,7.: С 63,13; Н 10,00, N 8,18..

Охлалдаемую на льду суспензию указанной кислоты (3,35 г, 19,56 ммолф в метаноле (100 мп) перемешивают и на- 30 .сыщают хлористым водородом и результирующий раствор оставляют на ночь при комнатной температуре. Упаривание растворителя под вакуумом с последующим растиранием остатка с диэтиловым эфиром и рекристаллизация из смеси диэтилового эфира и метанола дает .! требуемый гидрохлорид метилового эфира в виде мелких белых кристаллов, (3,57 г, 82X), т,пл. 200-201 С, Найдено...: С 53,86; Н 9,05;

0 6,14.

С» Н» НО НС1.

Вычислено,X: С 54,17; Н 9,09

N 6,32.

Пример 71 ° Гидрохлорид метилового эфира цис-3-амина-цис-5метил-r-1-циклогексанкарбоновой ,кислоты. ,3-Амино-5-метилбензойную кислоту (7,2 r, 47,6 ммоль) гидрируют и обрабатывают по методике примера 70 с получением циклогексанкарбоновой кислоты (3,30 г, 44X) в виде высокоплавкого белого твердого вещества.

Найдено,X: С 60,81, Н 9,67; .N 8,80.

СЗН»5 NO@.

96 14

Вычислено,X: С 61,12; Н 9,62;

N 6,91.

Этерификация кислоты (3,17 r, 20,16 ммоль) хлористым водородом в метаноле по приведенной методике дает гидрохлорид метилового эфира в виде белого твердого вещества (3,35г

807), т. пл. 172, 5-1 73, 5оС.

Найдено,7.: С 52,36; Н 8,63;

N 6,62.

С H„NOÿ НС1

Вычислено,7: С 52,04; Н 8,73;

N 6,74.

Пример 72. Гидрохлорид этилового эфира цис-3-амино-цис-5-метилг-1-циклогексанкарбоновой кислоты.

Этерификация цис-3-амино-цис-5метил-1 1-циклогексанкарбоновой кислоты (2,0 г) этанолом и хлористым . водородом дает гидрохлорид этилового эфира (1,4 r, 75X).

Найдено, 7.: С 51,23; Н 8,52, N 7,13 °

C»0H ONO Cl

Вычислено,X: С 54,17; Н 9,09;

N 6,32.

Пример 73. Гидрохлорид метилового эфира цис-3-амино-цис-4-этил- г-1-циклогексанкарбоновой кислоты. ,3-Амина-4-этилбензойную кислоту (14,0 r, 84,7 ммоль) гидрируют и обрабатывают по методике примера 70 с получением циклогексанкарбоновой кислоты (6,36 г, 437) в виде легкого волокнистого белого твердого вещества, т.пл. ) 250 С.

Найдено,7: С 61,83; Н 9,80;

N 8,13.

С Н»7 ИО2 0,2 Н20.

Вйчислено,7.: С 61,82; Н 10,03;

N 8,10.

Этерификация указанной кислоты (6,0 r, 35,04 ммоль) по методике примера 70 дает гидрохлорид метилового эфира в виде белого твердого вещест-;. ва (7,02 r, 90X), т,пл. 161,5-162 С.

Найдено,X С 53,79; Н 9,13;

N 6,33.

С»ОН» МО2 ° НС1.

Вычислено,X: С 54,17; Н 9,09;

N.6,32.

Пример 74. Гидрохлорид этила55 вого эйира цис-3-амино-цис-4-этил-.r1-циклогексанкарбоновой кислоты.

Этерификация цис-3-амино-цис-4этил-r-1-циклогексанкарбоновой кислоты (2,5 r) этанолом и хлористым во!

161299 55 дородом дает гидрохлорид этилового эфира (2, О г, 75%) .

Найдено,%: С 54 3 1 Н 9,53, N 5,92.

C „„H zN C1.

Вычислено,X: С 56,04; Н 9,41;

N 5,94.

Пример 75. Гидрохлорид метилового эфира цис-3-амино-цис-4-метилг-1-пиклогексанкарбоновой кислоты.

3-Амино-4-метилбензойную кислоту (3,2 r, 21,2 ммоль) гидрируют и обрабатывают по методике примера 42, но беэ катионообменной хроматографии, с получением циклогексанкарбоновой кислоты (1,31 г, 39X) в виде белого твердorо вещества, т,пл. 258-261 С (ра.зл.) .

Найдено,7: С 6 1,03; Н 9,89; 20

N 8,90.

СВН„ О, °

Вычислено,%: С 61, 11; Н 9,62;

N 8,91.

Этерификация по методике приме- 25 ра 42 дает гидрохлорид метилового эфира в виде гигроскопичной пены (1,31 r, 87%) .

Найдено,X: С 51,84; Н 8,99;

N 6,73.

С9Н17NOZ НС1

Вычислено, X: С 52,03; Н 8,73;

N 6,74.

Пример 76. Гидрохлорид этило- вого эфира цис-3 — аминоциклогексанкар- боновой кислоты. 35

Гидр охлорид цис-3-аминоциклог ексан карбоновой кислоты (5,25 г, 36,7 ммоль) этерифицируют этанолом и хлористым водородом описанным путем с получением гидрохлорида .этилового эфира в виде белого твердого вещества (6,62 г, 87%), т.пл. 163-164 С.

Найдено,X: С 51,94; Н 8,73;

N 6,47.

C9H P NO HC1, . Вычислено,X: С 52,03; Н 8,73;

N 6,74.

Пример 77. Пара-толуолсульфонат бензилового эфира цис-3-ами50 ноциклогексанкарбоновой кислоты.

Гидрохлорид цис-3-аминоциклогексанкарбоновой кислоты (8,78 r, 49 ммоль) кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч с бензиловым спиртом (26,4 г, 0,24 моль) и моногидратом пара-толуолсульфокислоты (1 I, 17 r, 0,59 моль) в толуоле (150 мл), используя ловушку Дина-Старка. После

6 1ь охлаждения и добавления диэтилового эфира требуемый бензиловый эфир кристаллизуется в виде белого твердого вещества (18,68 r 94%), т.пл. 148150 С.

Найдено,X: С 62,21; Н 6,75;

N 3,34.

С„Н„ О,8

Вычислено,%: С 62,20; Н 6,71;

N 3,45.

Пример 78. Пара-толуолсульфонат бензилового эфира цис-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты.

Этот сложный эфир получают из гидр охлорида цис-4-аминоциклог ексанкарбоновой кислоты по методике приме", ра 77 с 97%-ным выходом в виде белого твердого вещества, т,пл. 172-174 С.

Найдено,%: С 62,21; Н 6,61;

N 3,33.

С2 H27 NOFS

Вычислено,Х: С 62,20; Н 6,71;

N 3,45.

Пример 79, Метиловый эфир тра нс-3-а мино-1-пр опил-r — 1-циклоп ентанкарбоновой кислоты. а. 3-Циклопентенкарбоновую кислоту (7,5 г, 66,9 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (15 мл) каплями добавляют в атмосфере азота к перемешиваемому раствору диизопропиламида лития, полученного из диизопропиламина (19,7 мл, 0,14 моль) и н-бутиллития в гексане (2,5 И, 56,.2 мл, 0,14 моль) в сухом тетрагидрофуране (150 мл) при -60 С. Результирующую суспензию оставляют прогреваться до комнатной температуры и затем перемешивают еще 1 ч, к концу которого получают прозрачный раствор. При -60 С каплями добавляют иодопропан (7,18 мл, 73,6 ммоль) и смесь еще раз оставляют прогреваться до комнатной темпе ратуры, а затем перемешивают в течение ночи. Раствор охлаждают до 15 С добавляют воду, а затем 2 н. хлористоводородную кислоту до рН 3. Отделяют органический слой, а водную фазу дважды экстрагируют метиленхлоридом. Скомбинированные органические экстракты промывают насыщенным соле- . вым раствором, осушают (MgS04) и упаривают под вакуумом с получением сырого продукта, который хроматографируют на силикагеле (200 r), элюируя смесью этилацетата и гексана с получе- нием 1-пропил-3-циклопентенкарбоно17

161299 вой кислоты (7,96 г, 77X) в виде гигроскопичного твердого вещества.

Ь. К перемепиваемому раствору указанного продукта (6,39 r 41 ммоль) в четыреххлористом углероде (30 мп)

5 каплями при 6-10 С добавляют бром (7,28 r, 45 ммоль) в четыреххлористом углероде (20 мп) . Спустя 0,5 ч растворитель отгоняют при пониженном давлении и остающееся дибромпроизводное

1 кипятят с обратным холодильником в те-, чение 1 ч 15 мин с карбонатом калия (6,8 r, 49 ммоль) в метилэтилкетоне (500 мп) . Смесь фильтруют, упарива- 15 ют до небольшого объема и остаток отбирают в эфире. Промывка водой, осушение (MgS04) и упаривание дает масло, которое хроматографируют на силикагеле (120 r) . Градиентное элюирование при возрастании доли этилацетата в гексане (35:75 до 60:40 по объему) дает 6-эндобром-4-пропил-2-. оксабицикпо(2,2, 1)гептан-3-он в виде бледно-оранжевого масла (8,79 г, 91 ) . 25 с. Бромолактон со стадии Ь (4,0.г, 1-7,2 ммоль) в абсолютном этаноле (35 мп) гидрируют при 50 фунт/кв. дюйм (3,45 6ap) над оксидом магния (6,92 г, О, 172 моль) и 10 -ным лалла- 30 дием на угле (800 мг). Восстановление продолжают 40 ч, дополнительный катализатор (1,0 г) добавляют по прошествии 7 и 24 ч соответственно. Смесь фильтруют через авицел, растворитель отгоняют под вакуумом и остаток хроматографируют на силикагеле (150г) элюируя возрастающими долями эфира в гексане с получением 4-пропил-2-оксабипикло(2,2, 1)гептан-3-она в виде бес- аб цветного масла (1,13 г, 42 ).

d.Ëàêòîí со стадии с (1,13 г, 7,28 ммоль) кипятят с обратным холодильником в метаноле (30 мл), содержащем концентрированную серную кис- 45 лоту (0,15 мп), в течение 1 ч 15 мин.

Смесь упаривают до небольшого объема ° и остаток делят между эфиром и водой.

Органическую фазу промывают водой, осушают над сульфатом магния и упари- 50 вают при пониженном давлении с получением метилового эфира цис-.З-гидрокси-1-IIpопил-г-1-циклопентанкарбоновой кислоты в виде бесцветного масла (0,94 г, 70 .) . е. Пара-толуолсульфонилхпорид: (1,43 г, 7,5 ммоль) добавляют порциями к охлаждаемому льдом раствору гидроксиэфира со стадии d (930 мг, 6 l8

5 ммоль) в пиридине (10 мп) . Смесь оставляют на ночь постепенно прогре ваться до комнатной температуры и спустя 18 ч выпивают в л едяную воду.

Смесь экстрагируют эфиром, причем органический экстракт промывают последовательно 1 н. хлористоводородной кислотой, водой, насыщенным бикарбонатом натрия и водой, Осушение (Мд804) и упаривание под вакуумом дает масло, которое хроматографируют на силикагеле (80 г), элюируя смесью этилацетата и гексана с получением требуемого, 3-пара-толуолсульфонилпроизводного (1,5 r, 89X) . Это соединение (1,45 г, 4,3 ммоль) кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч с азидом натрия (1,11 r 17 ммоль) в метаноле (20 мп) и- воде (10 мп). Основной объем метанола отгоняют под вакуумом и остаток экстрагируют метиленхлоридом.

Органический экстракт промывают водой, осушают (MgSO@) и упаривают под вакуумом с получением масла, которое хроматографируют на силикагеле (40 r). Градиентное элюирование смесью этилацетата и гексана дает метиловый эфир транс-3-азидо-1-пропилг-1- циклопентанкарбоиовой кислоты в виде бесцветного масла (0,79 r

89 .) .

f, Азид со стадии е (730 мг, 3,4 ммоль) в метаноле (25 мп) гидрируют 4 ч при давлении 50 фунт/йв. дюйм (3,45 бар) над 10 -ным палладием на угле (80 мг) . Смесь фильтруют через короткую колонку с авицелом и упаривают под вакуумом с получением требуемого целевого амина (619 мг, 97X) в виде бледно-желтого гигроскопического масла.

Найдено,X: С 54,93; Н 9,59;

N 5,79.

С, Нщы ° 2Н О.

Вычислено,%: С 54,27; Н 10,47;

N 6,33.

Пример 80 Метиловый эфир транс-3-амнно-цис-4-4-гидрокси--1- / пропил-r-1-циклопентанкарбоновой кислоты, а. 6-Эндо-бром-4-пропил-2-оксабицикло(2,2,1j-гептан-3-он из приме-,. ра 79 b (2,0 г, 8,6 ммоль) кипятят с обратным холодильником в метаноле (30 мп), содержащем концентрированную серную кислоту (О, 15 мл), в течение 1 ч 15 мин. Смесь упаривают

50! 9

161299 до небольшого объема и остаток делят между эфиром и водой. Органический экстракт промывают водой, ос ушают (MgSO ) и упаривают при понижен4

5 ном давлении с получением метилового, эфира цис-3-бром-цис-4-гидрокси-1-про- пил-r-1-циклопентанкарбоновой кислоты в виде масла (2,18 r, 987), Ь. Продукт со стадии а (2,14 г, 8,1 ммоль) кипятят с обратным холодильником с азидом натрия (2,10 r, 32,3 ммоль) в метаноле (25 мп) и воде (15 мл). Спустя 48 ч добавляют еще одну порцию азида натрия (1,0 r) и реакцию продолжают в течение 4 сут.

Основной объем метанола удаляют упариванием под вакуумом и остаток экст рагируют метиленхлоридом. Зкстракт промывают водой, осушают (MgSO4) 20 и упаривают под вакуумом с получением масла, которое хроматографируют на силикагеле (100 г) . Градиентное элюирование с увеличением доли этилацетата в гексане дает метиловый эфир 25 тра нс-3-а зидо-цис-4-r идр окси-1-пр опилг-1-циклопентанкарбоновой кислоты в, виде бесцветного масла (1,24 r, 687). с. Азид со стадии Ь восстанавлива-. ют по методике примера 79 Х с получением требуемого аминоэфира в виде масла (1,06 r, 98X).

Найдено,X: С 58,14; Н 9,32;

N 6,31.

С (p H <9 no> I 0, 25 HzOs

Вычйслено, 2: С 58, 37; Н 9, 55;

N 6,81.

Пример 81. Бензиловый эфир

3- (!-((цис-4-бенэипоксикарбонипциклргиксна) кар бамоип (цикпопентип) — 4б

2-(2-метоксиэтил) пропановой к