Способ получения амидов, их диастериомеров, рацематов, энантиомеров или их аддитивных солей

Способ получения амидов, их диастериомеров, рацематов, энантиомеров или их аддитивных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается амидов кислот, в частности получения соединений общей формулы I : @ X-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB>-(chr)<SB POS="POST">M</SB>-C(O)-NR<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB>, где A и B - одинаковые или разные азот, CH

V и W-H, галоген, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкил, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкокси, CF<SB POS="POST">3</SB>

Z (находится в ортоили пара-положении по отношению к B) - фенил, тиенил, пиридил или фенил, замещенный моноили ди-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкилом, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксилом, CF<SB POS="POST">3</SB>, NO<SB POS="POST">2</SB>, CL

группа -X-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB>-(chr)<SB POS="POST">M</SB>-C(O)-NR<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB> находится в орто-положении или пара-положении по отношению к B

R-H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкил

R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> - одинаковые или разные нили разветвленный C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, C<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-циклоалкил, фенил, C<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-алкенил при условии, что двойная связь не находится в положении 1, 2 к атому азота, или NR<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB> - цикл пиперидина, пирролидина, морфолина или тиоморфолина

X-chr<SB POS="POST">3</SB> при R<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкил, H и M=0 или 1, N=0-2, или X = *980 или *98S и M=1, N=0-2, за исключением веществ, где A=B - N, а Z - в пара-положении к B, и X-chr<SB POS="POST">3</SB>, когда A - CH и B - N, а Z - в орто-положении к B, X - *980, R - Н и (M+N)=0-3, или их дистериоизомеров, рацематов или аддитивных солей, прогодных для лечения иммунодепрессивных состояний. Синтез ведут из соединений формулы I, где вместе NR<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB> - группа E - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксиили C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксикарбонилоксигруппа, и амина формулы II : NHR<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB> с последующим выделением или разделением энантиомеров или переводом в нужную соль. Новые вещества малотоксичных (ЛД<SB POS="POST">50</SB>=200 мг/кг). 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕС« 1УБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ .ГННТ СССР (71) 420?412/23-04 (62) 4027526/23-04 (22) 06.04.87 (23) 29.05.86 (31) 8508111 (32) 30.05.85 (33? FR (46) 15.1?.90. Бюл. № 46 (71) Рон-Пуленк Санте (ГК) (72) Хесус Бенавид, Мари-Кристин

Дюбрек, Жерар Ле Фюр и Кристиан

Рено (РК) (53) 547.298.1.07(088.8) (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. Ч.1. М.: Медицина, 1986, с. 72. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ, ИХ

ДИАСТЕРЕОМЕРОВ, РАЦЕМАТОВ, ЭНАНТИОМЕРОВ ИЛИ ИХ АДДИТИВННХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается амидов кислот, в частности получения соединений общей ф-лы I:

Ч ) ((BR)l««C(O) 1 11

А

B Z где А и  — одинаковые или раз««ые азот, СН; V u W-H, галоген, С«-С >-алкил, С (-С -алкокси, CF, Z (находится в орто- или пара-положении по отношению к В) — фенил, тиенил, пиридил или фенил, замещенный моно-. или диИзобретение относится к органической химии, а именно к способу получения амидов формулы

Ч Х-(СН,)„-(СНЮ -С(О) NR«Вг

А

Iw g

„„SU„„1614 А3 (51)5 С 07 С 735/04, 235/32, 323/32, С 07 D 215/20, 239/88

С «-С -ллкилом, С « — Сi(-алкоксилом, CF

N0, С1; группа -? — (СН ) — (CUR )(„;

С(О)-NR R находится в орто- или пай ра-положении по отношению к В; R

Н С -С -алкил R u R †одинаков э Э ( или разные н- или разветвленный

С «-С -алкил, С>-Са-r(HK oалкил, фенил, С -С -алкенил при условии что двой3 б

У ная связь не находится в положении

1, 2 к атому азота, или NR«R — цикл пиперидина, пирролидина, морфолина или тиоморфолина Х вЂ” CHR > при R =

= С(-С -алкил, Н и m = 0 или 1, n = — 0 2, или Х) 0 ю(и,Я ип(= 1, и=

0-2, за исключением веществ, где

А = В- N, а 7. — в пара-положении к В, и Х = CliR, когда А — СН и В-N, а

Z — в орто-положении к В, Х ) О, R — Н и (m + n) = 0-3, или их диастереомеров, раиематов или аддитивных солей, пригодных для лечения иммунодепрессивных состояний, Синтез ведут из соединений A-лы I где вместо NR«R группа Е-С « -С -алкокси- или

С«-С+-алкоксикарбонилоксигруппа, и амина A-лы II:NHR«R с последующим выделением или разделением энантиомеров или переводом в нужную соль.

Новые вещества малотоксичны (ЛД

200 мг/кг). 1 табл. где А и  — одинаковые или различные азот или группа СН;

Ч и И вЂ” водород, галоген

С«-С -алкил, С«-С -алкокси, трифторметил;

Z находится в орто- или пара-положении по отношению к В и представля1614759 ет собой фенил, тиенил„ пиридил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранны5 ми из группы С,-С -алкил, С -С+-anкокси, трифторметил, нитро;

Цепочка Х-(СН )„-(CHR) -СО-NR

10 аходится в орто- или пара-положении о отношению к В;

R — водород, Ст-С -алкил;

R и R — одинаковые или различные

61-С -алкил линейный или ттазветвленый, С,-С -циклоалкил, фенил, С -Г -. алке15 ил прй условии, что двойная связь не

1таходится в положении 1,2 по отноше1тттю к азоту, или К, и R могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, цикл пирролидина, пиперидина, морфолина или тио морфолина;

Х вЂ” группа CH R, m = 0,1 n = 0,1 или 2, либо Х вЂ” кислород или ера, тогда тп = 1, n = 0 1 или 2, а исключением соединений, где А и

 — каждый азот, à Z находится в

1толожении пара по отношению к В и Х— фруппа СН-К, при А — группа СН, В—

Пзот; Z находится в положении орто

1то отношению к В, Х вЂ” кислород и R —30

Водород, а сумма m + n = 0,2 или 3, Или их диастереомеров, рацематов, нантиомеров или кислотно-аддитив1тых солей, которые могут быть использованы в медицине для лечения иммуно- 35, тепрессий..

Цель изобретения — разработка доступного способа получения соедине- 40 ний формулы ?, которые обладают высокими анксиолитическимн, противосудорожными свойствами.

Изобретение иллюстрируется следуЮщттми примерами. 45

П р и м e p 1. Смесь 4,3 r 2-фе тил-4-хиназолинпропионатэтила и 30 см диэтиламина нагревают при 250 С в течение 40 ч. После охлаждения избыток диэтиламина выпаривают. Остаток подвергают хроматографированию на силикагеле с испогтьзованием смеси циклогексан-этилацетат (1:2 по объ- . ему), взятой в качестве элюанта. Рекуперируют 3,2 г соединения, которое рекристаллизуют в простом изопропи55 ловом эфире. Получают 2,2 г N N-диэтил-2-фенил-4-хиназолинпропанамида, плавящегося .при 103 С.

2-Фенил-4-хиназолинпропионатэтил получен путем этерификапии соответствующей кислоты с помощью этанола в присутствии серной кислоты, Пример 2, Действия аналогичны описанным в примере 1, однако используют 1,2 г 2-(3-метоксифенил)-4-, хиназолинпропионатэтила и 30 см ди1 этиламина. После хроматографирования

1 осуществленного на силикагеле с использованием смеси циклогексан-этилацетат, взятой в соотношении 1:1 по объему в качестве элюанта, и кристаллизации в простом изопропиловом спирте получают 0,36 r N,N-диэтил-2-(3метоксифенил)-4-хиназолинпропанамида

1 плавящегося при 87 С.

?-(3-Метоксифенил)-4-хиназолинпропионатэтил получен следующим способом

В течение 17 ч перемешивают при теттпературе окружающей среды (примерно

20пС) ? 6, 7 r 3-. (2-аминобензоил)-пропионовой кислоты и 25 см концентрированной серной кислоты в 250 см абсолютного этанола. Этанол выпаривают при пониженном давлении, добавляют

200 см воды, 200 см этилацетата и карбоната калия до РН 8. Затем фильтруют, декантируют, снова экстрагируют водную фазу двукратно в 100 смэ этилацетата. Органическую фазу сушат на сульфате магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 24,8 г 3-(2-аминобензоил)-пропионатэтила в виде. масла. !

Спектр ЯМР протона в хлорофоРме, содержащем дейтерий, показывает следующие характеристикит

СН -СНэ, g 1,2 ppm;

СН -СН, Lb 4,2 ppmAr-C0-СН вЂ, 8 . 3,3 ppm;

ИН, 8: 5 7 ppm;

СН -СООС Н, 8 ". .2,8 ppm

Н ю . 8 :. 7 9 рртп;

Н4,, й: 7 3 ррш, Н и Н, Р т 6,7 рртп.

К 2,21 г 3-(2-аминобензоил)-пропионат/этила и 4,2 см триэтиламина в ?5 см хлороформа добавляют при

5 С 2,81 см 3-метоксибензоилхлорио да. Смесь оставляют на 1 ч при температуре окружающей среды (примерно

20 C) затем добавляют 25 см воды и декантируют. При пониженном давлении выпаривают органическую фазу, а остаток растворяют в 17 r ацетата

5 161 аммония. Выдерживают при 100((Г в течение 7 ч, после чего выпаривают образовавшуюся уксусную кислоту при пониженном давлении, Остаток выливают на 100 см воды и трижды экстрагируют водяную фазу 50 смэ этилацетата °

Затем водную Аазу сушат. на сульфате магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении, Полученный продукт хроматограАируют на силикагеле с использованием смеси циклогексан-этилацетат (1:1 по объему), взятой в качестве элюанта. После рекристаллизации в этаноле получают

1,5 r 2-(3-метоксиАенил)-4-хиназолинэтилпропионата, плавящегося при 7О С.

Пример 3. Действия аналогичны описанным в примере 1, однако используют 4,2 г 1-фенил-3-изохинолинэтилпропионата и ?О см диэтиламина.

После первой хроматографии на силикагеле с использованием взятой в качестве элюанта смеси циклогексанэтилацетат (1:1 по объему), второй хроматограАии, осуществленной с элюантом этилацетатом, и кристаллизации, проведенной в петролейном эфире, получают 0,6 r N,N-диэтил-1-Аенил-3-изохинолинпропанамида, плавящегося при

70 С.

1-Фенил-3-изохинолинэтилпропионат

I получают по следующей технологии.

В течение 20 ч выдерживают при кипении смесь 20 r 3-метил-1-фенилизохинолина, 17,8 r N-бромсукцинимида и 0,2 г перекиси бензоила в 685 см тетрахлорметана. Осуществляют фильтрование и выпаривание фильтрата при пониженном давлении. Остаток хроматограАируют на силикагеле с использованием смеси циклогексан — этилацетат (9:1 по объему), взятой в качестве элюанта. Рекуперируют 8,7 г 3-бромметил-1-фенилизохинолина, плавящегося при 109ОС.

К 3,36 г 80Х-ного гидрида натрия в масле и 80 смэ безводного тетрагидроАурана добавляют по каплям в атмосфере азота раствор 17,9 г диэтилмалоната в 100 см безводного тетрагидроАурана. После часового перемешивания по каплям вводят раствор 8,3 г 3-бромметил-1-Аенилизохинолина в t00 см тетрагидрофурана и оставляют, перемешивая, при температуре окружающей среды (примерно

20 С) в течение часа. Затем добавляют 200 см воды и экстрагируют водную

4759

6 фазу трехкратно 200 см этилацетата.

Органическую Аазу сушат на сульАате магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток

S хроматограАируют на силикагеле с использованием смеси циклогексан-этилацетат (4:1 по объему), взятой в качестве элюанта. Рекуперируют 9,6 r

10 масла. Которое растворяют в 95 смз концентрированной со((яной кислоты, и выдерм(вают 20 ч при кипении. После охлаждения добавляют 200 см воды, промь(вают водную Аазу двукратно

50 см этилацетата, добавляют щелок (гидроокись калия) до рН 5 и трижды экстрагируют 50 см хлороАорма. 0praническую фазу сушат на сульАате магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 2,9 г -. 1-фенил3-изохинолинпропановой кислоты, плавящейся при 146 С.

В течение 20 ч при температуре окружающей среды (примерно 20 С) пео ремешивают 2 r 1-Аенил-3-изохинолинпропановой кислоты и 2 см концентрированной серной кислоTbf в 20 см абсолютного этанола. Смесь раствбряют в 100 см воды, подщелачивают до рН 9 концентрированным раствором гидрата окиси аммония и трижды экст- рагируют 50 смэ метиленхлорида. Органическую Аазу сушат на сульфате магния, отАильтровывают и выпаривают досуха при пониженном давлении.

Получают 1,9 r 1-Аенил-3-изохинолинэтилпропионата в виде масла, имеющего следующий спектр ЯМР по протону в хлороАорме, содержащем дейтерий:.

Н((8 ppm

Другие Н ароматические, ((: 7,3-8 ppmAr-СН, 3,2 ppm;

-СН -CH

8: 4,2 ppm

1,2 ppm

Пример 4. Действия аналогичны описанным в примере 1, однако

50 используют 6, 1 г 3-Аенил-1-изохинолинэтилпропионата и 30 см диэтилами на. Неочищенный продукт подвергают очистке, осуществляя последовательно (4 раза) хроматограАию н» силика55 геле и используя при этом смесь циклогексан — этилацетат (7:3 по объему) в качестве. элюанта. Йолучавт 1,4 г

N,N-диэтил-3-фе((ил-1 изохинолин((роО панамида, плавя((егося при 58 С„

1614759

I 45

В течение 20 ч при 20ОС перемеши- . вают 6,7 г 3-фенил-1-изохинолинпропановой кислоты и 7 см концентированной серной кислоты в 70 см этанола. Полученный раствор выливают в

400 см воды, водную фазу подщелачивают концентрированным раствором гидрата окиси аммония. Трижды осуществля ют экстрагирование 100 cM MeTIIJIeHхлорида, затем органическую фазу сушат и выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 6,3 г 3-фенил1-изохинолинпропионатэтила, плавящегося при 60ОС.

3-< вменил-1-изохинолинэтилпропионат получают следующим способом„

В течение 48 ч выдерживают при кипении смесь 21 r 1-метил-3-фенилизохинолина, 30,6 г И-бромсукцинимида

5 и 1 г перекиси бензоила в 730 см тетрахлорметана. После охлаждения осуществляют фильтрование и выпарива ние фильтрата досуха при пониженном, давлении. Остаток хроматографируют на ! ,силикагеле, используя смесь толуол: метанол (98:2 по объему) в качестве элюанта. Г!осле кристаллизации в простом изопропиловом эфире получают

11 г 1-бромэтил-3-фенилизохинолина, плавящегося при 84 С„

В атмосферу азота помещают 6,5 r

80Х-ного гидрида натрия в масле и

:160 см тетрагидрофурана, затем по каплям добавляют раствор 34,9 г диэтилмалоната в 200 смэ безводного тетрагидрофурана. После чесового пере:мешивания при температуре окружающей. ,среды (примерно 20 С) добавляют раст- 25 вор 16,2 г 1-бромметил-3-фенилизохинолина в 200 смэ безводного тетрагид рофурана. После 20 ч перемешивания при 20 С добавляют 200 смз воды и экстрагируют водную фазу с этилацета- 30 том. Органическую фазу сушат и .выпаривают досуха при пониженном давлении. Оставшийся продукт хроматографируют на силикагеле, используя смесь циклогексан-этилацетат (8:2 по об.ьему) в качестве элюанта, Рекуперируют

11,5 r соединения, которое растворяют в 115 сН концентрированной соляной кислоты„ а затем выдерживают при

1 кипении в: течение 20 ч. Добавляют з . 40

200 см воды, фильтруют осадок, про.мывают его водой и ацетоном. Получают

6,7. r 3-фенил-1-изохинолинпропановой кислоты, плавящейся при 160 С.

Пример 5. Действия аналогичны описанным в примере 1, однако используют 3 г 2-фе:ил-4-хинолинэтилацетата и 60 см диэтиламина.

Остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюанта смесь циклогексан-этилацетат (50:50 по объему). После рекристаллизации в этилацетате выделяют 2,05 г N,Nдиэтил-2-фенил-4-хинолинацетамида, плавящегося при 86ОС.

2-Фенил-4-хинолинэтилацетат получают следующим способом.

К 40 см сухого тетрагидрофурана в атмосфере азота добавляют 12,9 см диизопропиламина. Раствор перемешивают, затем охлаждают до минус 70 С.

В течение 15 мин вводят 46 см 1,6 M раствора бутиллития в гексане. После стабилизации температуры на минус

60оr. в течение 15 мин вводят 8,1 г

2-фениллепидина в 20 см тетрагидрофурана,после чего восстанавливают температуру окружающей среды (примерно 20 С). Полученный раствор добавляют по каплям в атмосфере азота к раствору 9 смэ диэтилкарбоната в

50 см тетрагидрофурана, предварительно охлажденному до минус 20 С.

По окончании введения названного раствора полученную смесь оставляют, перемешивая при температуре окружающей среды (примерно 20 0) в течение часа.

Затем по каплям добавляют 25 см абсолютного этанола, затем 10 см ледяной уксусной кислоты и, наконец, 100 см воды. Тетрагидрофуран выпаривают при пониженном давлении, а водную фазу растворяют в 200 см простого этилового эфира. Эфирсодержащую фазу промывают водой, сушат на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в

100 см толуола, а затем снова выпаривают для удаления уксусной кислоты.

Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси циклогексан-этилацетат (90:10 по объему) в качестве элюанта. Получают 7 г

2-фенил-4-хинолинэтилацетата в виде желтого масла. Этот. продукт можно растворить в ацетоне и после присоединения раствора соляной кислоты в простом этиловом эфире выделить

5,13 г 2-фенил-4-хинолинэтилацетата хлоргидрата, плавящегося при t80 С.

1614759 10

30

Пример 6. В атмосфере азота добавляют 3 r карбонилдиимидазола к суспензии 2,67 г g -метил-2-фенил4-хиназолинпропановой кислоты в 30 см безводного тетрагидрофурана„ После

2 ч перемешивания добавляют 6 смз диэтиламина и перемешивают еще 4 ч.

Вводят 150 см воды и 10 см этилацетата. Декантируют, дважды экстрагируют водную Аазу 100 см этилацетата, з

10 сушат органическую фазу на сульфате магния и выпаривают досуха. Остаток хроматограАируют на силикагеле, используя первый раз смесь циклогексан- 15 этилацетат (i:1 по объему), а второй— смесь циклогексан-этилацетат (8:2 по объему).

После рекристаллизации в простом изопропиловом эАире получают 1 r

N,N-диэтил-с ;метил-2-Аенил-4-хинолинпропанамида, плавящегося при

124о С.

1Х,-Метил-2-AP HHJI-4-хин олинпропановую кислоту получают следующим 25 образом.

В течение 3 ч при 90 С выдерживают смесь 15 г 4-метил-2-Аенилхиназолина, 13,3 г N-бромсукцинимида и

1,65 r перекиси бензоила в 150 см тетрахлорметана, Аильтруют, выпаривают фильтрат и хроматографируют остаток на силикагеле, используя смесь циклогексан-этилацетат (9."1 по объему) в качестве элюанта. Получают

11 r 4-бромметил-2-Аенилхинозолина, плавящегося при 110 С.

К 4 г 807-ного гидрида натрия в масле и 60 см безводного Тр.Tðàrèäрофурана в атмосАере азота добавляют раствор 23 г диэтилметилмалоната в 100 смз безводного тетрагидрофурана. После перемешивания в течение часа добавляют раствор 9,9 г 4-бромметил-2-Аенилхинолина в 100 см без- 45 водного тетрагидроАурана и перемешивают еще 2 ч при температуре окружающей среды (примерно 20 C). Добавляют 100 см воды и трижды экстрагируют 100 см этилацетата. Органическую 50 фазу сушат на сульАате магния, затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в 100 смз концентрированной соляной кислоты и 100 см уксуснои кислоты, выдерживают всю смесь при 110 С в течение о

24 ч . После охлаждения осадок отАильт.,ровывают, промывают его сначала во дой, а затем простым изопропиловым эАиром. После высушивания получают

4 r О„ †метил в-фенил-4-хиназолинпропановой кислоты, плавящейся при 180 С.

Пример 7. Действия аналогичны указанным в примере 6, однако в качестве исходных соединений используют 1,95 г 2-Аенил-4-хиназолинпропановой кислоты, 1,36 г карбонилдиимидазола и 3 см N-метиланилина в

40 смз безводного тетрагидроАурана.

После очистки путем хроматограАии на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюанта и последующей рекристаллизации в смеси этилацетат-простой изопропиловый эфир (1:5 по объему) получают 0,63 r N-метил-11-вменил-2-Аенил-4-хиназолинпропанамида, плавящегося при 116 С.

2-Фенил-4-хиназолинпропановую кислоту получают следуюцим образом.

В атмосАеру азота помещают 5,4 r

80K-ного гидрида натрия в масле с

250 см безводного тетрагидрофурана, затем, охладив смесь до 50С, к ней добавляют 25,6 г диэтилмалоната.

Когда выделение водорода прекращает ся, к смеси добавляют раствор 23,9 r

4-бромметил-2-Аенилхиназолина в 100 см- безводного тетрагидрофурана. После перемешивания в течение часа при температуре окружающей среды (примерно

20 С) добавляют 25 смз уксусной кислоты, затем выпаривают растворитель при пониженном давлении, а остаток растворяют в 150 см концентрированной соляной кислоты и 150 см уксусной кислоты. Всю смесь выдерживают при 120 С в течение 15 ч, затем снова выпаривают, добавляют 200 см воды, 150 см простого этилового эАира и подщелачивают до рН 11, используя гидроокись натрия. Органическую Аазу декантируют, водный раствор дважды промывают 100 см простого этилового эАира. Доводят рН водной фазы до

4 и дважды экстрагируют 100 см этилацетата. Органическую Аазу сушат на сульфате магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток рекристаллизуют в этилацетате..11олучают 9 г 2-Аенил-4-хиназолинпропановой кислоты, плавящейся при 159 С.

Пример 8. Действия аналогичны описанным в примере 6, однако в качестве исходных продуктов используют

1,95 г 2-Аенил-4-хиназолинпропановую кислоту, 1,36 г карбонилдиимпдазола и 1,38 см пиперидина в 40 см тетраll 161475 гипроАурпна, После;.;>оматогрпА ттт, осуществленной на силикагеле с использонг:нием этилацетата в качестве элюан-, та, и рекристаллизации в смеси этил— ацеTàT простой ттзопротш тoBblé /ир 1:2 по объему) получают 0,88 r

2-/2-лннил-А-хинннолнн/-пропионил)т!иперидина, плавящегося при 115 С.

Пример 9. Лействия аналогич10 цы описанным в примере 6, однако качестве исходных продуктов испольò « Ç r уют 2,17 г 2-/2-хлорфенил/-4-хина; олинпропановой кислоты, 1,35 r карI онилдиимидазола и 1 5 см диэтиламиФ 15 т а в 20 см тетрагидроАурана. !

После хроматограАии, осуществленной»а силикагеле с использованием качестве элюанта; этилацетата и кристаллизации в простом изопропилойом эАире получают 1,5 r N,N-диэтил2-/?-хлорАенил/-4-хиназолинпропанами@а, плавящегося при 90"С.

?-/2-Хлорфенил/-4-хиназолинпропа25 нотную кислоту получают следующим образом, 1

K раствору 3,3 r 3-/2 — аминбензоил/-пропионатэтила и 6,3 см триэтиламина в 35 см хлороформа добавляют

О при 5 С 3,2 смэ ортохлорбензоилхлорида. В течение 20 ч проводят перемешивание при температуре окружающей среды (ттримерно ?О С, после чего растворитель удаляют путем выпаривания при пониженном давлении„ Остаток растворяют в 50 см простого этилового эАира, нерастворимую часть отАильтровывают, а Аильтрат выпаривают. Оставшееся вещество смешивают с

15 г ацетата аммония и выдерживают при 110 С в течение 4 ч. После охлаждения добавляют 100 см воды и трижды экстрагируют водную Аазу

50 см хлороАорма. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток растворяют в 50 см этанола и 10 см концентрированного раствора гидроокиси натрия. Раствор выдер0 живают в течение часа при 80 С,выпаривают этанол, добавляют 100 см во-, ды, трижды промывают водную Аазу

50 см простого этилового эфира.

Водную Аазу подкисляют до рН 1 и . пятикратно экстрагируют 100 см простого этилового эфира„ Органическую

Аазу сушат на сульАате магния, фильтруют, а затем выпаривают досуха при . пониженном давлении.

9 2

Получают 4,8 г вещества. которое рекристаллизуют в этаноле, выделяют

2,? г 2-/2=.стторфенил/-4--хиназолинпролановой кислоты, плавящейся при

175оС

Пример 10 о Действия аналогичны описанным в примере 6, однако в качестве исходных продуктов используют 1,35 г 2-/4-нитрофенил/-4-хиназолинпропановой кислоты, 0,82 r карбонилдиимидазола и 0,9 см диэтиламина в 20 смз безводного тетрагидроАурана. После хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюанта и рекристаллизации в этилацетате получают 0.35 г

N,N-диэтил-2-/4-нитроАенил/-4-хиназолинпропанамида, плавящегося при

2-/4-Нитрофенил/-2-хиназолинпропановую кислоту получают следующим образом. !

Выдерживают при реАлюксе в течение 3 ч смесь 3,34 r паранчтробензойной кислоты и 20 см тионилхлорида.

Избыток тионилхлорида удаляют путем выпаривания при пониженном давлении, после чего к оставшемуся веществу добавляют 20 см хлороАорма, 5,5 см триэтиламина и 2,21 г 3-/2-аминобензоил/-этилпропионата. Проводят перемешивание при температуре окружающей среды (примерно 20 С) в течение 2 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в 50 см этилацетата, Аильтруют и концентрируют Аильтрат досуха. Оставшееся вещество соединяют с 20 r ацетата аммония и образовавшуюся смесь выдерживают в течение 6 ч при 150 С.

После охлаждения добавляют 250 см води и четырехкратно экстрагируют

100 см этилацетата. Органическую

Аазу дважды промывают 100 см нормального раствора гидроокиси натрия и

50 смз воды. Органическую Аазу сушат на сульАате магния, фильтруют и.выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 2,8 r вещества, которое соединяют с 50 см этанола и 2,5 см концентрированного раствора гидроокиси натрия. По истечении

30 мин при температуре окружающей среды удаляют этанол путем выпаривания при пониженном давлении и добавляют 200 см воды. Водную Аазу трижды промывают 50 см простого этилового эфира, затем подкисляют

1614759 до рН 1 и отфильтровывают образовавшийся осадок. После промывания водой . в метиленхлориде и сушки получают

1,4 г 2-/4-нитрофенил/-4-хиназолин.пропановой кислоты, спектр ЯМР которой по протону в дейтерийсодержащем диметилсульфоксиде имеет следующие характеристики:

3,7 ppm; о: > !>р п1, Ar-СН„

-(Н -СООН, Н ароматические

4 в положении метао : 0,4 ррш;

15 по отношению к ИО

Н ароматические в положении орто по отношению к NO» F: 8,9 ppm;

Другие Н ароматические 7,7-8,4 ppm.

Пример 11. Действия аналогичны описанным в примере 6, однако в качестве исходных продуктов используют 1,32 г 2-/4-метилфенил/-4-хиназолинпропановой кислоты, 0,88 г карбонилдиимидазола и 0,95 см . диэтиламина в 20 см безводного тетрагидрофурана.

После хроматографии, осуществленной на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюантя, и рекристаллизации в водном 507-ном этаноле получают 0,75 r N,N-диэтил2-/4-метилфенил/-4-хиназолинпропанамида, плавящегося при 80 С.

2-/4-11етилфенил/-4-хиназолинпропановую кислоту получают следующим образом„

В течение 4 ч выдерживают при кипении смесь 2,72 г 4-метилбензойной кислоты и 20 см тионилхлоридя. Избы- ток тионилхлорида удаляют путем выпаривания при пониженном давлении, а к остатку добавляют 2,21 г 3-/2-аминбензоил/-пропионатэтила, 20 см толуола и 5,5 смз триэтиламина. Смесь перемешивают в течение часа при температуре окружающей среды (примерно

20оС), фильтруют, фильтрат выпаривают при пониженном давлении. К оставшемуся веществу добавляют 20 г ацетата аммония и выдерживают смесь в течение 7 ч при 1l0 С, После охлаждео ния добавляют l00 смз воды и трижды экстрагируют водную фазу 100 смэ этилацетата. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и добавляют к остатку 20 с Р этанола и 3 см концентрированного раствора гидроокиси натрия. Смесь выдерживают в течение часа при 80 С, зятем этанол выпаривают при пониженном давлении, добавляют

100 смз воды и промытую трехкратно

100 см- простого этилового эфира водпуто фазу подкисляют до рН 1, твердое вещество экстрягируют три раза 100 см этилацетята. Органическую фазу сушат на сульфате магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении„ Получают 3,1 г соединения, которое рекристаллизуют в абсолютном этаноле, выделяют 1,5 г 2-/4-метилфенцл/ — 4-хиназолинпропановой кислоты, плавящейся при 180 С„

П р и и е р 12. Действия аналогичны описанным в примере 6, однако в качестве исходных продуктов используют

1,34 г 2-/2 пиридил/-4-хиназолинпропановой кислоты, 0,93 г карбонилдиимидазола и 1 смэ диэтиламина в 25 см диметилформамида. После хроматографии на силикягеле с ипользованием смеси хлороформ-метанол (95:5 по объему) в качестве элюанта и кристаллизации в этилацетате получают 0,58 r

N,N-диэтил-2/2-пиридил/-4-хиназолинпропянамида, плавящегося при 130 С. о

2-/2- Пиридил/-4-хиназолинпропановую кислоту получают следующим образом, 1

Р. атмосферу азота помещают 2,46 г

2-пиридилкарбоновой кислоты и t5 см сухого диметилформамидя. Добавляют

3,89 г карбонилдиимидязола, перемешивают смесь в течение 20 мин и добавляют раствор 2,21 г 3-/2 †аминбензоил/-пропионатэтила в 10 см сухого диметилформамида, Смесь выдерживают

40 в течение 20 ч при 110 С, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Добавляют 50 смз воды и проводят четырехкратное экстрагирование

50 см простого этилового эфира.

Органическую фазу сушат на сульфате магния, а затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают

3, l7 г неочищенного вещества, которое рекристаллизуют в абсолютном этаноле. Получают 1,7 г 3(-2-/2-пиридилкарбоксампд/-бензоил)-пропионатэтила, который вводят в контакт с

10 г ацетата аммония и 5 см уксусной кислоты. Смесь выдерживают в течение 10 ч при 110 С. После охляждео ,ния добавляют 100 см воды и водную

,фазу экстрагируют трехкрятно 50 смз этиляцетятя, Рястворитечь выпаривают при пониженном давлении, а остяво>е15 161 еся вещество растворяют в 20 см этанола и 2 см концентрированной гидроокиси натрия. Полученное вещество выдерживают при 80 С в течение часа, Выпаривают этанол после чего добавляют 25 смз воды и уксусную кислоту о рН 4. Осадок отАильтровывают, проывают водой, метиленхлоридом и сушат. Получают 0,82 г ?-/2-пиридил/-хиназолинпропановой кислоты, спектр

1Р которой по протону в дейтерийодержащем хлороформе и дейтерийсоержащем диметилсульАоксиде имеет ледующие характеристики: 1 -СН,—, 3,7 ppm;

g< пиридил 8,9 ррш; -СН,-COOH Ю: 3 ppm; - пиридил 7,5 ррв;

Другие Н ароматические - от 7,6 до 8,3 ppm;

Пример 13. Действия аналоичны описанным в примере 6, однако качестве исходных продуктов приме яют 8 г ф, -метил-3-фенил-1-изохино инпропаноной кислоты, 1,6? r карбонилдиимидазола и 5 см,циэтиламина в 25 сМ тетрагидрофурана.

После трехкратной хроматографии

На силикагеле с использованием смеси циклогексан-этилацетат (7:3 по объему) в качестве элюанта и кристаллизации в простом изопропиловом эфире получают 1,3 r N,N-диметил-ф;метил-3-фенил-1-изохинолинпропанамида, плавящегося при 57 С.

Ы -Метил-3-фенил-1-изохинолинпро1 пановую кислоту получают следующим образом.

В атмосАеру азота помещают 2,1 r

60 -ного гидрида натрия в масле и

50 см безводного тетрагидроАурана.

Затем по каплям добавляют раствор

9,1 г метилмалонатдиэтила в 50 смэ безводного тетрагидроАурана. Перемешивание ведут в течение часа при температуре окружающей среды (примерно 20 С), затем добавляют раствор

10,4 r 1-бромметил-3-Аенилизохинолина в 100 см безводного тетрагидроАурана. После 20-часового контактиро вания названных реагентов добавляют

200 см воды и трижды экстрагируют водную фазу 50 см этилацетата„ После удаления при пониженном давлении растворителей извлекают 19 г .вещества, которое выдерживают при кипении в течение 20 ч в 70 смз концентрированной соляной кислоты и 70 см

1б

4759

10

50 зации остатка в этилацетате получают

2 г 1-t 3-/2-Аенил-4-хинолин/-пропио55 нил -пиперидина, плавящегося при

110 С.

Пример 16. Действия аналогичны описанным в примере 15, однако в качестве исходных продуктов исполь20

45 уксусной кислоты. После ох.;аждения смесь выливают в 1000 см воды, раствор подщелачивают p,ç рН 10 щелоком (гидроокись натрия), водную фазу про-( мывают 100 смз этилацетата, подкисляют соляной кислотой и трижды экстрагируют. 200 см хпороАорма. Органическую Аазу сушат на сульфате магния, отАильтровывают ее и выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают. 7,4 r g. -метил-3-Аенил-1-изохинолинпропановой-кислоты, плавящейся при 184 С.

Пример 14. В течение 90 мин нагревают при реАлюксе 3 r 2-фенил4-хинолинпропановой кислоты в 9 см тионилхлорида. Выпаривают тионилхлорид, остаток растворяют в 100 см толуола и снова выпаривают. Затем добавляют к образовавшемуся остатку

60 см сухого толуола и вводят по каплям при перемешивании в течение

20 мин tO см диэтиламина.. Перемешивают в течение часа при температуре окружающей среды (примерно 20 С). а затем растворяют в 60 см воды.

Органическую Аазу декантируют, Водную Аазу дважды экстрагируют 30 смэ толуола. Органические Аазы объединяют, cymar на сульАате магния и выпаривают при пониженном давлении.

Полученный остаток растворяют в ацетоне и после присоединения раство-, ра соляной кислоты в простом этиловом эфире выделяют 2,3 г N,N-диэтил2-Аенил-4-хинолинпропанамидхлоргидрата, плавящегося при 126 С.

Пример 15. При рефлюксе нагревают в течение ночи 5 г 2-фенил4-хинолинпропановой кислоты и 1,43 см тионилхлорида в 250 см хлороформа.

Затем действуют по примеру 15, однако используют 5,3 смз пиперидина.

Остаток перемешивают в течение часа с 60 r силикагеля в 100 см этилацетата. Двуокись кремния удаляют путем Аильтрования и 7-кратной промывки 10 смз этилацетата. Органические

Аазы объединяют и выпаривают при повышенном давлении. После рекристалли17

1614759

18 зуют 3 г 2-Аенил-4-хинолинпропановой кислоты, 0,9 см тионилхлорида в

150 см хлороформа и 2,78 см морфолина.

Остаток перемешивают в течение ча5 са с 35 r силикагеля в 70 см этилацетата. Двуокись кремния удаляют путем Аильтрования и 7-кратной промывки 10 см этилацетата. Органические

Аазы объединяют и выпаривают при пониженном давлении. После рекристаллизации остатка в этилацетате в присутствии животного угля получают 1,5 г

4-(3-/2-Аенил-4-хинолил/-пропионил !

5 морфолина, плавящегося при 140 C.

Пример 17. Действия аналогичны описанным в примере 15, но в качестве исходных продуктов используют 3 r 2-AeHHJI-4-хинолинпропановой кислоты, 2,3 смз тионилхлорида в 150 см хлороформа и 4,4 см дипропиламина. Остаток перемешивают в течение часа с 40 г силикагеля в 80 смэ этилацетата. Двуокись кремния удаляют путем фильтрования и последующей

7-кратной промывки 10 см этилацетата. Органические Аазы объединяют и выпаривают при пониженном давлении.

Полученный остаток растворяют в ацетоне и после присоединения раствора соляной кислоты в простом этиловом эАире выделяют 2,41 г хлоргидрата N,N-дипропил-2-фенил-4-хинолинпропанамида, плавящегося при 130 С.

Пример f8„ Действия аналогичны описанным в примере 15, но в качестве исходных продуктов используют 3 r 2-Аенил-4-хинолинпропановой кислоты, 2,3 см тионилхлорида в 150 см хлороформа и 2,7 см пир- 40 ролидина. Остаток перемешивают в течение 2 ч с 36 г силикагеля в 80 см этилацетата. Двуокись кремния удаляют путем фильтрования и последующей

7-кратной промывки 10 см этилацетата. 45

Органические Аазы собирают и концентрируют при пониженном давлении. После кристаллизации остатка в этилацетате . получают 2 г 1-(3-/2-фенил-4-хинолил/пропионил)-пирролидина, плавящегося при 116 С.

П р и и е р 19. Действуют по примеру 15, используя в качестве исходных продуктов 3 r Я -метил-2-Аенил4-хинолинпропионовой кислоты в 30 см 55 хлороформа, 0,97 см тионилхлорида и 3,2 см диэтиленамина в 5 см хлоpohopMa, сокращая до 30 мин время получения хлорида кислоты.,Остаток выделяют и растворяют в этаноле, а после присоединения раствора соляной кислоты в простом этиловом эфире и рекристаллизации в смеси этанол— этиловый эАир (1:3 по объему) выделяют

2,9 r хлоргидрата N,N-диэтил-д ;метил2-Аенил-4-хинолинпропанамида, плавящегося при 161 С. .-Neтил-2-Аенил-4-хинолинпропановую кислоту можно получить следующим образом.

I. Получение 4-хлорметил-2-Аенилхинолина.

К охлажденной до 10 С суспензии

45 г 2-Аенил-4-хинолинметанола в

450 смэ хлороАорма добавляют в течение 45 мин 35 см тионилхлорида, saтем проводят перемешивание в течение

4 ч при температуре окружающей среды (примерно 20 С). Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а остаток растворяют в толуоле, после чего толуол выпаривают для удаления тионилхлорида.

Остаток растворяют в 1000 см воды, подщелачивают до рН 9 концентрированным раствором гидроокиси аммония.

Органическую Аазу трижды экстрагируют

500 см простого этилового эфира, эАирсодержащую Аазу три раза промывают 200 см воды, сушат на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении. Маслоподобный остаток растворяют простым изопропиловым эфиром, затем эАир выпаривают йри пониженном давлении. Таким образом получают

45,3 г 4-хлорметил-2-фенилхинолина, о плавящегося при 79 С.

II. Получение оС метил-2-феиил4-хинолинпропионовой кислоты.

К 220 см сухого тетрагидроАурана в атмосАере азота медленно добавляют 14,3 r гидрида натрия в виде

60Х-ной дисперсии в масле. Затем медленно вводят в течение 2 ч раствор 62,5 г диэтилметилмалоната в

220 см тетрагидроАурана, после чего в течение часа — раствор 45,3 г 4хлорметил-2-Аенилхинолина в 400. смэ тетрагидрофурана. Леремешивание ведут в течение 2 ч при температуре окружающей среды (примерно 20 С), затем смесь нагревают в течение часа при реАлюксе. Температуру смеси доводят до температуры окружающей среды (примерно 20 0), после чего по каплям добавляют 22 см- ледяной уксусной кислоты, а затем 500 и"20

1614759

19 вОды. ТетрягидроАуран удаляют выпариванием при пониженном давлении; оСтавшуюся реакционную смесь разбавляют 500 см воды, трижды экстрагируют 400 см простого этилового эфиЗфирсодержацую Аазу промывают в дой и концентрируют при пониженном давлении.

Полученный остаток растворяют

5 0 см концентрированного раствора с ляной кислоты и 500 см ледяной сусной кислоты. Нагревание прово ят в течение 30 мин при рефлюксе. аксимально выпаривают кислоты при пониженном давлении а остаток раст-, !

Э воряют в 1000 см воды, затем растор подщелачивают до рН 10 концентированным раствором гидроокиси амония, вводят 300 см простого этиг ового эАира и оставляют при перемен ивании в течение 15 мин. Органическую Аазу декантируют, дважды npoMbtфяют 200 см вод