2-[(7-бромбензо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфонил)амино]-5-бром-n- (4-хлорфенил)бензамид, обладающий активностью при мониезиозе и кишечных нематодозах овец

2-[(7-бромбензо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфонил)амино]-5-бром-n- (4-хлорфенил)бензамид, обладающий активностью при мониезиозе и кишечных нематодозах овец

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 2-[(7-бромбензо-2, 1, 3-тиадиазол-4-сульфонил)амино]-5-бром-N-(4-хлорфенил)бензамиду, обладающему противопаразитарной активностью, которое может найти применение в ветеринарии. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут реакцией хлорангидрида 2-[(7-бром-2,1,3-тиадиазол-4-сульфанил)амино]-5-бромбензойной кислоты с 4-хлоранилином в дихлорэтане в присутствии триэтиламина. Т. пл. 255-256°С. Брутто-ф-ла C<SB POS="POST">19</SB>H<SB POS="POST">11</SB>BR<SB POS="POST">2</SB>CLN<SB POS="POST">4</SB>O<SB POS="POST">3</SB>S<SB POS="POST">2</SB>. 2 табл.

СС)0З СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (j9) (1!) 07 D 285/14 A 61 K 31/41

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н А ВТОРСНОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

jar 302МН (.()ЯК / С1

ВГ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4624882/23-04 (22) 23.12.88 (46) 30. 12. 90. Бюл, Il - 48 (71) Ивановский сельскохозяйственный институт и Институт медицинской паразитологии и тропической медицины им. Е.И,Марциновского (72) !О.Ф.Петров, Ф.С,Михайлицин, С.К,Друсветская, А.А.Смирнов, В.Н.Козлов, Н.А.Уварова, В.П.Федотов, И.Б.Сорокина, M.Н.Лебедева, Н.Д.Лычко и A.Þ.Петрова (53) 547.794.3 (088,8) (56) Авторское свидетельство СССР

Р 431166, кл. С 07 D 285/14, 1974.

Демидов Н,В. Гельминтоэы животных.

M.: Агропромиздат, 1987, с. 124.

Изобретение относится к новому производному 7-бромбензо-2, 1,3-тиадиазол-4-сульфониламина формулы обладающему противопаразитарной активностью, которое может найти применение в ветеринарии, Цель изобретения — новое производное 7-бромбенэо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфониламина, обладающее более высокой активностью при мониезиозе в

2 (54) 2- ((7-БРОМБЕНЗ0-2, 1,3-ТИАДИАЗОЛ-4-СУЛЬФОНИЛ) АМИНО) -5-БРОМ-N- (4-ХЛОРФЕНИЛ) БЕНЗАМИД, ОБЛ ЯАЮ111ИИ АКТИВНОСТБЮ ПРИ МОНИЕЗИОЗЕ И КИШЕЧНЫХ НЕМАТОДОЗАХ ОВЕЦ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 2- ((7-бромбензо-2,1,3-тиадиазол-.4-сульфонил)амино)-5-бром-N-(4-хлорфенил)бензамиду, обладающему противопараэитарной активностью, которое может найти применение в ветеринарии.

Цель изобретения — выявление более активных соединений. Получение ведут реакцией хлорангидрида 2- E(7 бром-2,1,3-тиадиазол-4-сульфанил) амико) — g

-5-бромбензойной кислоты с 4-хлоранилином в дихлорэтане в присутствии о триэтиламина. Т. пл. 255-256 С. Бруттоф-ла С <9 ?? <1 ???? ??1 n<0> Sz . 2 табл. сочетании с активностью при кишечных нематодоэах овец.

Пример 1. Получение 2-1(7-бромбензо-2, l,3-тиадиазол-4-сульфонил)амино) -5-бром-N-(4-хлорфенил)бензамида (препарат Г-1460).

Стадия 1. Получение хлорангидрида

2- ((7-бромбензо-2,1,3-.тиадиазол-4-cyaa@omm) aMmoj-5-бромбензойной кислоты.

Смесь 9,86 r (0,02 моль) 2-((7-бромбенэо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфонил)амино1-5-бромбенэойной кислоты, и !5 мл тионилхлорида кипятят в течение 1 ч. Избыток тионилхлорида удаляют в вакууме, дважды добавляют по

3 1Ñ

15 мл бензола и удаляют н накууме досуха. Оставшийся н колбе хларангидрид используют на следующей стадии беэ дополнительной очистки, Стадия 2. Получение 2- (7-бромбензо-2, 1, 3-тиадиазол-4-сульфонил) амина) -5-бром-N-(4-хлорфенип) б ензамл1 да.

К хларангидриду, полученному как описано на стадии 1„ прибавляют 50 мл сухого дихлорэтана и при перемешинании и комнатной температуре прибавляют 3 мл (0,022 моль) триэтиламина и 2,5 r (0,02 моль) 4-хлоранилина. н

10 мл,цихлорэтана. Прн э-î,ì температура подчимается до 50 С, После сни-0 жения температуры выпадает осадок, Перемешивают еще 1 ч и оставляют на

12 ч. Осадок отфильтровывают, тщательнс промывают водой, Выход 7,8 r (65%), T.nn . 254-355оС (as уксу ной кислоты).

7,8 r целевого вещества растворяют в 13 мл диметилформамида (ДМФА) при нагревании, охлаждают и раствор выливают в 25 мл изопропанола, затем добавляют 1GG мл воды при перемешивании. мелкокристаллический осадок отфильтровывают, промывают водой., Дисперсность порошка 4-6 Р т.пл, 255-256пС, Найдено, % е С 38,35, Н 2, 12

Br 26,18; С1 5,81, :Я 8,65; S 10..50, Gi!9, н 1, Вгг ° N4i Б2, Вычислено„%; С 37,86, Н 1,84.

Вг 2б„52, С1 5,88; N 9,29, S 10 64, Применяемая я синтезе целевого продукта 2- ((7-бромбензо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфонил)амина)-5-бромбенэойная кислота может быть получена в три стадии из 4-бромбенза-2,",—

-тиадиазала.

Хлорангидрид 7-брамбензо-2,1,3-тиадиазол-7-супьфокиепоты, Смесь 21„.5 г (0,1 моль)„ 4-броибензо-2,1,3-тиадиазола с т.пл. 84850С и 133,9 г (74,3 мл, 1,15 моль) хлорсульфоновой кислоты нагревают при перемешинании н 150 С (н бане) н течение 1,5 ч, Реакционную смесь охлажцают, перенося:т в капельную воронку и осторожно приливают к

300 г перемешиваемога измельченного льда. Выцеливпийся твердый осадок отфильтровынают, промыва >т водой и высушивают, т.пл, 138-139 С. Продукт перекристаллизовывают из 100-120 мл ацетона, получают 28,0 r (89,2X) нещес"на в вице бледно-желтых кристаллов с т.пл. 141 — 142 С.

2- "(7-Брсмбенэс-2, 1,3-тиадиазол-4-cóïü4îíèë)àìèíî) бенэсчная кислота.

К раствору 8,8 г карбоната натрия н 75 мл воды при перемешивании и

60 С прибавляют 5,7 r (0,04 15 моль) антраниловой кислоты и 15,7 г (0,05 моль) хлорангидрида 7-бромбензо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфокислоты. Выдерживают реакционную массу при о

60 С 30 мин, охлаждают, осадок отфильтровывают и переносят н стакан с водой (100 мл), псцкисляют конц, соляной кислотой, осадок отфильтровывают и IIDoiibiBGIOT водой. Получают

i 6,3 г (BOX} светло-желтого вещества с т, пл, 224-325 С (пос:.":е кристаллизации иэ уксусной кчслоты), Найдено, %: С 37,76, Н 1 86;

Вх 19 49, N 10 05; S 15 64.

С I> n

Вычислено, X: С 37,69, H 1,95;

Br 19,29; N 10,14; S 15.48.

2- ((7-Бромбензо-2, 1,3-тиадиаэол-4-сульфанил) амина)-5-бромбензойная кислота, 893 r (0,О2 моль) 2- (7-бромбензо-2, 1, 3-"; индиа зол-4-сульфонил) амина I бенэойной кислоты с т.пл, 224-225о С перемешивают при нагревании до 80пС н смеси 30 мл диметилформамида и

10 мл ледяной уксусной кислоты. Fio", лученный раствор охлаждают до 40 С

35 и при перемешивании прикалывают раствоо 1,2 мл 3. /., г, 0.0 34 моль) брома н 5 мл уксусной кислоты. Перемепивают 30 мич и выливают в 250 мл холодной воды, Осацок вначале маслянистый, при стоянии cтанонится кристаллическим, Hro отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из 25 мл изопропанола, Выход

8,5 г (86X), т,пл, 193-195 С

Найдено, %: С 32,23, Н 1,72;

N 8,36; Br 32,49; S 13,03, С 13 Н7 В r< Ы О S > °

Вычислено,. %: С 31,66, Н 1,43, Вг 32,4 i; N 8,52(S 13Ä00.

П р и и е р 2, Изучение острой токсичности 2- ((7-бромбензо-2,1,3-тиадиаэал-4-сульфонил)амяно -5-бром-N- (4-хлорфенил) бензамида, 55

Изучение острой токсичности соединения было проведено на мышах массой 12-15 г. Препарат нводили внутрь в виде нанеси в крахмальном клейстере, Найдено, что мыши переносят преРезультаты представлены н табл.2, В контрольной группе все овцы были инвазированы, нашли у них 19 экэ ° мониезий, 3636 экз нематод (1836 экз ° нематодир, 1010 экз. буностом, 578 экз. трихоцефалюсов, 202 экз. хабертий). Овцы второй группы (получали препарат Г-1460 по 25 мг/кг) освободились от всех гельминтов ° Эффективность препарата Г-1460 в дозе

20 мг/кг при мониезиозе составила

1007, при кишечных нематодозах—

60+18,67. и 89+3,87., фенасала по

0,2 г/кг соответственно 80+12,5Х и

95+2,8Х, 20+18,67 и 82+4,8Х.

В третьем опыте на 10 овцах годовалого возраста определяли влияние терапевтических доз препарата Г-1460 на организм овец. Овцам первой группы (5 голов) препарат Г-1460 ввели внутрь в дозе 25 мг/кг однократно.

Овцы второй группы были контрольными, они препарата не получали. Гематологические исследования, проведенные до и на 1-3-5-10-15-30 сут после дачи препарата, не выявили отклонений от нормы. У контрольных и опытных овец содержание гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, лейкоцитарная формула, РОЭ в течение всего опы-, та были з пределах нормы. Следовательно, препарат Г-1460 в дозе

25 мг/кг безвреден для организма овец.

Предлагаемое соединение более активно при мониезиозе овец и активно при кишечных нематодозах овец.

Формула изобретения

2-((7-Боомбеизо-2,1,3-зиааиазол-4-сул ьфонил) амино -5-бр ом-N- (4-хлорфенил) бензамид формулы

corn< Cr

ЯО жв обладающий активностью при мониезиозе и кишечных нематодозах овец.

16169 l6 парат без признаков отравления в дозе до 4,0 г/кг массы животного, т.е. соединение малотоксично.

Пример 3. Определение биологической (антигельминтной) активности целевого соединения (препарата Г"1460) на овцах, пораженных мониезиями и кишечными нематодами,,Эффективность препарата Г- 1460 on10 рецеляли на 35 овцах двухлетнего возраста, инвазированных мониезиями, нематодирами, буностомами, хабертиями, трихоцефалюсами. Овцам первой группы препарат Г-1460 вводили внутрь

15. однократно, индивидуально по 15 мг/кг, второй группы — препарат Г-1460 по

20 мг/кг, третьей группы — препарат

Г-1460 по 25 мг/кг, четвертой препарат Г-1460 по 30 мг/кг, пятой груп- 20 пы — фенасал по 0,2 г/кг. Овцы шестой группы были контрольными, они антигельминтиков не получали. Через

10 дней всех овец убили и подвергли их гельминтологическому вскрытию. 25

Результаты представлены в табл.1, В шестой группе все овцы были иназированы, нашли у них всего 18 экз. мониезий, 1620 экз. нематод (в т.ч, 757 экз. нематодир, /65 зкз. буностом, 98 экз. трихоцефалюсов). В первой группе (препарат Г-1460 по

15 мг/кг) ЭЭ составила 80+12,8Х, ИЭИ 98+1,87о-, во второй группе (препарат Г-1460 по 20 мг/кг) — 60+18,87. и 84,5+6,87, в третьей и четвертой

35 группах (препарат .Г-1460 в дозах 25 и 30 мг/кг) ЭЭ и ИЭИ составили 100Х.

Ы пятой группе, где овцы получали фенасал по 0,2 r/êã, ЭЭ при мониезио- 0 зе составила 80+8,9Х при ИЭи = 94,4+

+2,б7., при нематодозах — соответственно О и 51,3+12,67, Во втором опыте, проведенном в ноябре 1988 г в Учхозе ИСХИ, использо- 45 вали 25 овец годовалого возраста,инвазированных мониезиями и кишечными нематодами. Овец разделили на 5 групп, по 5 голов в каждой. Овцам первой группы внутрь, однократно, индивиду- 50 Яр ально ввели препарат Г-1460 по

20 мг/кг, второй группы — препарат N

Г-1460 по 25 мг/кг, третьей группы— фенасал по 0,2 г/кг, овцы четвертой группы были контрольными, они анти,55 гельминтиков не получали. Через

10 дней овец убили и подвергли их гельминтологическому вскрытию.

1616916

Теплица 1

Результатм испытании препарате Г- !460 пря мониезиозах и кивечных нематодозвх овец (опыт е колхозе

"Эаветм Ипьнчао) Доза, кратность я метод ввадекян

Груп

Эффективность прн моннезиозах Эффективность при кииечнмк нематодозах тигельмк!гтт егсло вец в руппе

Найдено нематод

ЭаРа- Най- I ЭЭ, 2 вено дено овец монкезий

Иэ„, 2

Эарахено

ЭЭ, 2 ИЭв, 2 овец

Препарат Г-1460 Одиохратно, . 5 внутрь, 15 мг/кг

3 60+12,6 83, ЭА4,6 1

18 80а12,8 98+1>S

Однократно, 5 внутрь, 20 мг/кг

«»

100,0

100,0

280 60+18,8 84, 5+6,8

Однократко, 5 внутрь, 25 мг/кг

100,0

100,0

100 0 100,0

»»

Однократно, 5 внутрь °

30 мг/кг

100,0

100,0!

00>0 100,0

80ф8,9 94,4+2,6 5

5 фенасел

786

51,3А12 >6

1620 б контроль

Та блице 2

Результаты испытания препарата Г-1460 при мониезиозвх н кивечных нематодозах овец (комиссяонный опьгг в Учхозе ИСХИ) ктивность лри мониезиозах Эффективность при хнвечимх нематодозах

Группа

Фивотхмк

Антигельмзгнтяки Доза > крат ность и и> год введй! ясло вец н

Р 9X!!8 иэ„, х

Найдено ЭЭ, 2 нематод

89N °

3, 2

Эаравено овец

Препарат Г-!460 Одяократно, внутрь, 20 мт /кг

376 60«+18,6 89«+3,8

100,0 !00,0 2

100,0 !ОО,О !00,0 100,0

Однократно, внутрь, 25 мг/кг

639 20+18,6 82х4,8

80»+12,5 95х2,8 4

Однократно внутрь, 0,2 г/кг

3 Фенасал

4 Иоктроль

5 3636

АнтнгельмннТВх» Be llpлучная

Составитель Т.Раевская

Редактор Н.Киштулинец Техред Я.Яоргеитал

Тираж 331

Заказ 4094

BHHHlIH Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Р1осква, М(-35, Раушская наб>з д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

Оцвократно, в ну Гр ь °

0>2 r/кг

Антнтельиинтикв не получали ара

I вело нец

Найдено нонке зий

Корректор Т.Малец

Подписное