Перхлорат 4-тиоуреидоиминометилпиридиния, обладающий туберкулостатической активностью

Перхлорат 4-тиоуреидоиминометилпиридиния, обладающий туберкулостатической активностью

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединения, в частности к перхлорату 4-тиоуреидоиминометилпиридиния, обладающему туберкулостатической активностью. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут нагреванием 4-тиоуреидоиминометилпиридина с 58%-ной хлорной кислотой при 85-90^oС до полного растворения исходного соединения. Выход 96%; т.пл. 231-235^oС; брутто-ф-ла C₇H₉ClN₄O₄S. 1 табл.

Изобретение относится к новому гетероциклическому соединению, конкретно к 4-тиоуреидоиминометилпиридиний перхлорату, обладающему туберкулостатической активностью, что позволяет предполагать возможность его применения в медицине. Целью изобретения является поиск новых производных тиосемикарбазонов, обладающих высокой туберкулостатической активностью к микобактериям туберкулеза, устойчивым к действию стандартных противотуберкулезных препаратов (изониазид, стрептомицин). П р и м е р 1. 4-Тиоуреидоиминометилпиридиний перхлорат (I). 1,80 г (0,01 моль) тиосемикарбазона 4-пиридинальдегида растворяют в 8-10 мл 58% -ной HClO₄ при нагревании на водяной базе (температура 80-90^oС), раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодной водой, затем этанолом. Выход 2,69 г (96%) целевого продукта, светло-желтые кристаллы с т.пл. 231-235^oС (из этанола). Найдено, C 30,10; H 3,20; Cl 12,72; N 20,01; S 11,32. C₇H₉ClN₄O₄S. Вычислено, C 30,00; H 3,21; Cl 12,50; N 20,00; S 11,42. ИК-спектр, ,, см^-1): 1630 (C= N): 1360, 1240, 1260, 860 (C-N), 970, 1560, 3300, 3410, 3050 (NH₂), 3220, 1480 (NH), 1100 (ClO^-₄), 3140 (N⁺H). ПМР-спектр (ДДМСО-d₆, ), м.д. 8,14 (1Н, СН=N); 8,50-8-85 м (6Н, C₅H₄N, NH₂); 11,41 с широкий (1Н, ⁺NH в цикле); 12,15 с (1Н, NH). ЯМР ¹³C (ДДМСО, d, м. д.): 178,63 (N-C=); 139,5 (CH=); 141,5; 121,2; 150,0 (₅H₄N). П р и м е р 2. Туберкулостатическая активность 4-тиоуреидоиминометилпиридиний перхлората. Исследование туберкулостатической активности проводят методом двукратных серийных разведений в жидкой синтетической среде Сотона 10%-ной нормальной сыворотки. В качестве тест-штаммов используют M.tuberculosis H37RY, чувствительный к противотуберкулезным препаратам, и штамм 3714, устойчивый к изониазиду и стрептомицину. Плотность микобактерий 50 млн. микробных клеток в 1 мл. Микобактериальная суспензия наслаивается на поверхность среды Сотона в объеме 0,2 мл. Микобактериальная пленка в контроле и разведении, где не действует туберкулостатическая активность препаратов, возрастает на 12-16 день инкубации в термостате при 37^oС. Микобактериальная пленка имеет характерный вид и при микроскопии содержит только микобактерии туберкулеза. Острую токсичность определяют по стандартному методу в опытах на линейных белых мышах при внутрибрюшинном введении. ЛД₅₀ рассчитывают по Беренсу. Результаты испытаний туберкулостатической активности приведены в таблице. Перхлорат 4-тиоуреидоиминометилпиридиния (I) обладает ярко выраженной активностью по отношению к штамму N 3714, в два раза более высокой, чем у прототипа и соответственно в 200 и 400 раз более высокий, чем у изониазида и стрептомицина. Соединение I обладает также высокой активностью по отношению к штамму Н37RY, сопоставимой с МИК у изониазида. МИК соединения I в 5-12 раз ниже, чем для соединения II; в 15-120 раз ниже, чем стрептомицина и соответственно в 20-25 раз и 500-620 раз ниже, чем у противотуберкулезных препаратов 2 ряда тиоацетазона и пиразинамида. Преимуществом соединения I является его меньшая токсичность, чем соединения II (в 2 раза), изониазида (в 2,4 раза) и стрептомицина (в 1,8 раза). Таким образом, перхлорат 4-тиоуреидоиминометилпиридиния малотоксичен, обладает высокой туберкулостатической активностью и является перспективным для применения в медицинской практике.

Формула изобретения

Перхлорат 4-тиоуреидоиминометилпиридиния формулы обладающий туберкулостатической активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1

ND4A Продление срока действия патента Российской Федерации на изобретение

Дата, до которой продлен срок действия: 25.04.2014

Извещение опубликовано: 20.08.2010        БИ: 23/2010