Бензилиденгидразид п-толуоилпировиноградной кислоты, проявляющий противовирусную активность

Бензилиденгидразид п-толуоилпировиноградной кислоты, проявляющий противовирусную активность

Реферат

 

Изобретение касается замещенных гидрозидов, в частности бензилиденгидразида п-толуоилпировиноградной кислоты, проявляющего противовирусную активность, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание нового, активного в широком спектре, вещества указанного класса. Синтез ведут реакцией 5-п-толил-2,3-дигидрофуран-2,3-диона с гидразоном бензальдегида в среде тетрагидрофурана. Выход 91%, т. разл. 212-213^oС, брутто-формула C₁₈H₁₆N₂O₃, токсичность ЛД₅₀ выше 1600 мг/кг. Новое вещество активно одновременно в отношении вирусов гриппа типов A и B. 2 табл.

Предлагается новое биологически активное химическое соединение, а именно бензилиденгидразид толуоилпировиноградной кислоты, проявляющее противовирусную активность по отношению к вирусам гриппа типа А и B, что позволяет предполагать возможность его применения в медицине в качестве лекарственного препарата с противовирусным действием. Целью изобретения является изыскание нового соединения, обладающего противовирусной активностью по отношению к вирусам гриппа типов A и B одновременно, среди замещенных гидразидов ароилпировиноградных кислот. П р и м е р. Бензилиденгидразид п-толуоилпировиноградной кислоты (I). К раствору 3,76 г (0,02 моль) 5-п-толил-2,3-дигидрофуран-2,3-диона в 100 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре добавляют при перемешивании раствор 2,41 г (0,02 моль) гидразона бензальдегида в 50 мл тетрагидрофурана. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этилового спирта. Получают 5,6 г (91%) кристаллического продукта с т.разл. 212-213^оС. Найдено, C 70,28; H 5,20; N 9,17. C₁₈H₁₆N₂O₃ (M 308,34). Вычислено, C 70,12; H 5,23; N 9,09. Cтруктура нового соединения подтверждена спектральными данными. ИК-спектр, см^-1 (вазелиновое масло): 3245 (NH), 1682 (CONH, COCH=), 1615-1605 (CH=N, C=C). Спектр ПМР, м.д. (ГМДС), DMCO-D₆: 2,36 c (3H, CH₃), 5,85 ушир. с (1H, NH), 7,60 м (10Н, С₆Н₅, С₆Н₄ и СН), 8,55 с (1Н, СН), 12,12 с (1Н, ОН). Новое соединение представляет собой желтоватое кристаллическое вещество, растворимое в диметилсульфоксиде, труднорастворимое в спирте, ацетоне, хлороформе, бензоле и нерастворимое в воде и эфире. Исследование противовирусной активности нового соединения проведено в опытах на развивающихся куриных эмбрионах и белых мышах, зараженных вирусом гриппа типов А и B. В каждый опыт по испытанию противовирусной активности соединения I на развивающихся куриных эмбрионах или белых мышах включено 3 группы: эмбрионы (мыши), в которые введен бензилиденгидразид п-толуоилпировиноградной кислоты (соединение I); эмбрионы (мыши), в которые введен активный в отношении испытуемого вируса препарат (ремантадин при работе с вирусом гриппа типа А и адапромин при работе с вирусом гриппа типа B); эмбрионы (мыши), в которые введен плацебо-растворитель (физиологический раствор или дистиллированная вода). Мыши заражены интраназально под легким эфирным наркозом. В опытах подвергнуто заражению 40-60 белых мышей массой 10-12 г и 20-60 развивающихся куриных эмбрионов. Предлагаемое соединение и аналоги по действию препараты ремантадин и адапромин испытаны в дозе 1 мг на одну мышь при введении их в виде 1% -ной крахмальной суспензии через зонд в желудок мышей пятикратно в объеме 0,2 мл. Оценка полученных результатов испытаний проведена по индексу защиты (индексу эффективности), который выражается в процентах, а оценка активности соединения зависит от индекса эффективности (ИЭ) и для наглядности записывается в виде знаков "+". Так, для ИЭ, равного 40-59% оценка активности составляет "++", для ИЭ, равного 60-79% "+++" и т.д. Эффективным считают соединение, имеющее ИЭ более 40% Результаты приведены в табл. 1 и 2. Однократно переносимая доза нового соединения составляет 1600 мг/кг при пероральном введении белым мышам в виде взвеси в 2%-ной крахмальной слизи. Острая токсичность ЛД₅₀ этого соединения соответственно больше 1600 мг/кг, однако определить точное значение ЛД₅₀ не представляется возможным вследствие раздражающего действия на желудочно-кишечный тракт. Таким образом, соединение является практически нетоксичным. ЛД₅₀ ремантадина или адапромина при пероральном введении белым мышам составляет 400-600 мг/кг, т.е. эти препараты более чем в 3 раза токсичнее нового соединения. Как видно из таблицы, противовирусная активность нового соединения несколько ниже, чем активность применяемых в медицине препаратов ремантадина и адапромина, однако последние токсичнее, а также активны лишь по отношению к одному типу вируса. Так, ремантадин действует на вирус гриппа типа А и неактивен при вирусе гриппа типа B, а адапромин, наоборот, действует лишь на вирус гриппа типа B. Новое соединение оказалось активным по отношению к вирусам гриппа обоих типов, т.е. оно имеет широкий спектр противогриппозной активности, что является актуальным в выявлении арсенала средств, действующих на резистентные к ремантадину и адапромину штаммы вирусов гриппа.

Формула изобретения

Бензилиденгидразид п-толуоилпировиноградной кислоты формулы проявляющий противовирусную активность.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2