Способ получения n-/4-пиперидинил/бензамидов, их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, стереоизомерных форм или n-оксидов

Способ получения n-/4-пиперидинил/бензамидов, их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, стереоизомерных форм или n-оксидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению Н-(4-пиперидинил)бензамидов ф-лы I где К - Н, С -Сф-алкил, С «-С -алкилоксикарбонил, феноксикарбонил, аминокарбонил моноили .-апкиламинокарбонил, пирролидинилкарбонил или пиперидинилкарбонил; Ra. H или С,-С4.-алкил; R3, Кц. и R j-- каждый независимо друг от друга Н, кил, С -С4-алкилокси, радикал галоид , гидроксил, амино, трифторметил, моноили ди-С -Сф-алкиламино, С(- С -алкилкарбониламино, аминосульфонил или С -С -алкиламиносульфонил; Rg - Н, гидроксил или С -С -алкилоксил; L - замещенный алкил, где заместителем является остаток кислоты, или ее функционального производного (такого как амид), мочевины, азотсодержащего гетероциклического соединения или амицикл, их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, стереоизомерных форм или Я-оксидов,которые обладают стимулирующими деятельность пищеварительной системы свойствами. Цель изобретения - разработка способа получения более активных соединений . Получение ведут реакцией соответствующего пиперидина с реаген-1 том ф-лы L-C1, где L имеет указанное значение в реакционно-инертном растворителе в присутствии основания и/или сопи йода, при необходимости преобра- I зуют соединения ф-лы I одно в другое i путем известных в данной области рпераций преобразования групп, или при i желании переводят соединение ф-лы I -в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения кислоты путем обработки соответствующей кислотой или, наоборот, путем превращения соли присоединения кислоты в форму свободного основания со щелочью, с выделением целевого продукта в свободном виде, в виде фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, в виде стереоизрмерных форм или в виде;: N-оксидов. 10 табл. (Л с с с сп b со С4

ÄÄSUÄÄ 1625331

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

А3 (Д1)5 С 07 D 211/58

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

"«мее

qi

" - %4

i 4

0ai 08 з

?-М N- С

1

2 ъ

Rs.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4356607/04 (22) 23. 09 .88 (31) 101115 (32) 25.09.87 (33) US (46) 30.01.91. Бнл. Р 4 (71) Жансен Фармасетика Н.В. (BE)

"(72) Жорж Анри Поль Ван Даль, Фредди

Франсуа Вламинк и Мишель Анна Жозеф

Де Клейн (ВЕ) (53) 547.582.4.07 (088.8) (56) Европейский патент N - 76530, кл. С 07 D 211/58, 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(4-ПИПЕРИДИНИЛ)БЕНЗАИИДОВ, ИХ ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ ПРИСОЕДИНЕНИЯ:КИСЛОТЫ, СТЕРЕОИЗОИЕРНЫХ ФОРМ ИЛИ И-ОКСИДОВ (S.7) Изобретение относится к гете роцИклическим соединениям, в частности к получению N-(4-пиперидинил)бензамидов ф-лы I где R - Н, С и С -алкил, С(-Ся.-алкилоксикарбонил, феноксикарбонил, аминокарбонил моно- или ди-С -,Сд.-алкиламинокарбонил, пирролидинилкарбонил ипи пиперидинилкарбонил; R2 - Н или

С1-С .-алкил; R, Ry u R - каждый независимо друг от друга Н, С -С -алкал, С -С4-алкилокси, радикал, гало2 ид, гидр оксил, амино, трифт орметил, моно- или ди-С -С -алкнламино, С1—

С, -алкилкарбониламино, аминосульфонил или С -С -алкиламиносульфонил

R — Н, гидроксил или С -С4-алкнлокI . сил; L — замещенный алкил, где замес-

1 тителем является остаток кислоты, или ее функционального производного (такого как амид), мочевины, азотсодержащего гетероциклического соединения или ами дкл, их фармацевтически при-: емлемых солей присоединения кислоты стер еоизомерных форм нли N-оксидов, ко-" торые обладают стимулирующими деятель-, ность пищеварительной системы свойст" вами. Цель изобретения — разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией соответствующего пиперидина с реаген- том ф-дм Ь-С1, где L имеет указанное С» значение в реакционно-инертном растворителе в присутствии основания и/или ссли йода, при необходимости преобра- ! зуют соединения ф-лы I одно в другое путем известных в данной области опе-. раций преобразования групп, или при- желании переводят соединение ф-лы I

-в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения кислоты путем об- работки соответствующей кислотой или, наоборот, путем превращения соли прйсоединения кислоты в форму свободного основания со щелочью, с выделением целевого продукта в свободном виде, в виде фармацевтически приемлемых со-: . лей присоединения кислоты, в вцце стЕреоизомерных форм или в виде;". М-оксидов. 10 табл.!

62533! (л) „(де%)

QCHt)rn где Alk—

Y(R

R8 и К

К(о

Rg

3 4 и RS

К(4

R(g и

R -О-С-Y-A111(в)

Я- - Ф

О

R — С вЂ” О-A)k» (г) 40 о

I . Я вЂ” С-Т -А1Н» 1 я»

11- -т-А1Ня„ (СН5)5

Л, р-С-т-А1Н (СВ5), R» о.

Я II-II 55-А1Н

/ в о (д) 45 (е) S

А (ж).

50 (з) R(7 и К(В(и) 55 о

)1. "22 5- 4 |) 1 ЛЕ4 и,, 24 (к) или

Изобретение относится к химии азотсодержащих гетероциклических соединений, в частности к способу получения новых N-(4-пиперидинил) 6ензамидов

5 общей формулы I: .

0ii ОК

t -N5.N-С-, R . Ъ5 ! 6

1О где R — водоРод, C(-C<-a zHJ15

С(-С -алкилоксикарбонил, 4 феноксикарбонил, аминокарбонил, моно- или диС(-С4-алкиламинокарбонил, пирролидинилкарбонип или пиперидинилкарбонил, — водород или ..С(-С1.-алкил, — каждый независимо друг

20 от друга водород, С<-С4алкил, С(-С4-алкилокси, радикал, галоид, гидр оксил, амино, трифторметил, моно- или ди-С(-С,!-алкиламино, С(-С4-алкилкарбониламино, аминосульфонил или С(-С4-алкиламиносульфонил, водород гидроксил, или

Э

С -С,4-алкилоксил, I — радикал формулы:

1 . „r -С- 1 и-l-ик-, (<) ,г

R»

С(-С4-алкандиил или С -С4Ъ ал кендиил; кислород или ИК 7 0 ИК или прямая связь( водород или С(-С,5-алкил; независимо д1 уд от друга водород или С(-С4-алкил при условии, что Кв и R9 не являются водородом, когда

R7 водород5

C(С+ фенил, замещенный фенил, фенил-С(-С 4-алкил или

С(-С 4-алкилокси;

С -С -алкил ю Э

С, -С4,-алкил, цн кл о-С 5-С алкил, фенил или замещенный фенил; фенил С, -С4-алкил, где

C 1-С,(.-алкильный радикал замещен гидроксилом или

С(-С4-алкилкарбонилокси; каждый независимо водород, С(-С4-алкил, гицр оксил, С, -Cq. — àëêèëîêñè, амино, моно- или ди-С! -С -алкиламино, окси-С,(-С4-алкил, C<—

С4-алкилкарб онил, С(-С .-алкилоксикарб онил, амино карбонил моно- или ди-С(С -алкиламинокарб онил или 2-С (-С 4-ал кил-1, 3-диоксолан-2-ил, или К„и R26 в сочетании с атомом углерода, связанным с указанным

К5 и К6, может образовывать радикал карбонила или 1, 3-диоксолан-2-илидена; целое число 1,2 или 3, 0 или ЛК19, где К(9 — водо род, С (-С -ал хил, фенил, замещенный фенил, пиридинил, пиримидинил, С5 -С q-алкилкарбонил, С(-С 1.-ал килоксикарбонил или фенил С1 C q-àëêèë, водород или С (-С4-алкил, или когда А NR < R17 и

R (5, взятые вместе могут образовать конденсированный бензольный остаток, который может быть заменен радика16253 лом галоида или С1-С -алкил, - целое число 1 или 2;

R < - водород или С<-С -алкил;

В - двухвалентный радикал формулы -СН -СН -, -С/=О/-СН 5 или -СН -СН -СН -, где каждый атом водорода независимо может быть замещен

С -С -алкилом или, когда 10

RZo С q-С -алкил, указанный двухвалентный радикал также может представлять с собой 1,2-бензолдиил, при необходимости замещенный радикалом галоидом или

С1-С -алкилом;

E — двухвалентный радикал

-СН -СН, вЂ, -СН,-N(Rzi) или -СН -СН -СН -, где каждый атом водорода независимо может быть замещен

С 1-С -алкилом, или указанный двухвалентный радикал может также быть 1,2-бен- 25 золдиилом, при необходимости замещенным радикалом галоидом или С1 -С -алкилом, причем указанный Rg — водород или С1-С -алкил; 30

35

50

R22>

R>>z R — каждый независимо — водоРод или С,1 С алкил3 и и m — оба независимо друг от друга 0 или

G — кар б онил, С1 -С,1.-ал кил оксикарбонилметилен, С <-С ал кил кар б онилметил ен, 5, 5диметил-1, 3-диоксан-2-илиден или 1,3-диоксолан-2илид ен; и замещенный фенил представляет соI бой фенил, замещенный 1,2 или 3 заместителями, каждый независимо выбранный из ра икалов галоген, гидрокси, С -С -алкил или С1-Сq-алкилокси, их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, стереоизомерных форм или N-оксидов, которые об; ладают стимулирующими деятельность пищеварительной системы свойствами и могут быть использованы в медицине.

Целью изобретения является синтез на основе известных методов новых . пр оизводных 6ензимидаэола, обладаю-.. щих повышенной биологической активностью по сравнению с аналогами по структуре.

31 6

А. Приготовление интермедиатов.

Пример 1. В перемешиваемый и охлажденный (ледяная баня) раство, из 71,12 ч пирролидина в 210 ч. петролейного эфира по каплям добавляют

70,5 ч. 4-хлорбутаноилхлорида при температуре ниже 15 С. По завершении перемешивание продолжают всю ночь: при комнатной температуре. Добавляют воду. Продукт экстрагируют дихлормета ном. Экстракт р а зд еляют, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток разгоняют при 266 Па и т.кип. 137 С

J получают 45 ч. (517.) 1-(4-хлор-1оксобутил) пирролидина (интермедиат 1)

Аналогично получают соединения, приведенные в табл.1 и 2, а также

8-(4-хлор-1-оксобутил) -1 4-диоксаВ о

8-азаспиро 4,5 декан, т.кип. 120 С при 5,34 Па (интермедиат 24) .

Пример 2. a) В перемешанную смесь из 20 ч. 2-метил-4-(фенилметил) -пиперазина, 11, 13 ч. карбоната натрия и t20 ч. 2-пропанона по каплям добавляют 16,28 ч. 4-хпор-2-метилбутаноилхлорида. По завершении перемешивание продолжают 45 мин. Осажденный продукт отфильтровывают и растворяют в дихлорметане. Добавляют воду и карбонат натрия. Органический слой разделяют, сушат, отфильтровывают и выпаривают. Остаток преобразуют в хлористоводородную соль в 2-пропаноле. Эту соль отфильтровывают, сушат в вакууме при 4U C и получают

16,5 ч. (45, 57) 1- (4-хлор-2-метил-1оксобутил) -2-метил-4-(фенипметил) -пиперазинмоногидрохлорида (интермедиат 25) . б) Смесь из 16 ч, 1- (4-хлор-2-метил-i îêñобутил) -2-метил-4-(фенилметил) пиперазинмоногидрохлорида, 200 ч. метанола и 7 ч. раствора формальдегида (40X) гидр ог ениэируют при нормальном давлении при 60 С с 2 ч.

10Х катализатора палладий на угле.

После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь трихлорметана и метанола, насыщенную аммонием (98;2 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток преобразовывают в соль хлоргидрата в 2-пропаноле и 2,2-оксибиспропане и попуча" ют 9 ч . (72,67) 1-(4-хлор-2-метил-11625331

35 оксобутил) -2, 4-диметилпиперазинмоногидрохлорида (интермедиат 26) .

Пример 3. а) Смесь из 24,2 ч.

3-метокси-1-(фенилметил) -4-пиперидинона, 16 ч. N-метилметанамина, 1 ч.

5 раствора тиофена в метаноле и 520 ч. метанола гидрогенизируют при нормальном давлении и 50 С с 3 ч. 10Х катализатора палладий на угле. После пог- 10 лощения вычисленногэ количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают, получая 27,3 ч ° (100 ) цис-3-метокси-N,М-диметил-1(феМилметил) -4-пиперидинамина (интер- 15 медиат 27) . б) Смесь из цис-3-метокси-N,N-диметил-1- (ф енилм етил ) -4-пип ериди намина гидрогенизируют при нормальном давлении и комнатной температуре 20 .с 5 ч. 10Х катализатора палладий на угле. После поглощения вычисленного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают и получают 17 ч. (100 ) цис-3-метоксиN, N-диметил-4-пиперидинамина (интер- медиат 28). в) В перемешанную и охлажденную (ледяная баня) смесь из 7,9 ч. цисЗ-метокси-N,N-диметил — 4-пил- 30 на, 7 ч. N,N-диметилаэтанамина, 195 ч. дихлорметана по каплям добавляют 6,16 ч. 4-хлорбутаноилхлорида (температура (5 ОС) . Затем перемешивают еще 30 мин. Органический слой дважды промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в ка- 40 честве элюента смесь трихлорметана и метанола (90:10 по объему). Чистые фракции собирают, элюент упаривают и получают 13,7 ч. (100 ) цис1-(4-хлор-1-оксобутил) -3-метокси- 45

N, N-диметил-4-пип ериди нами на. (интермедиат 29) .

Пример 4. а) В перемешиваемый раствор 7,5 ч. 2-(метиламино)-этанол в 75 ч. трихлорметана добавляют

9,8 ч. N,N-диэтилэтанамина при одновременном охлаждении в ледяной бане. По каплям добавляют раствор из 13,4 ч„ 1-пирролидинкарбойилхлорида в 52,5 ч. трихлорметана (изотермическая реакция, температура возрастает от -10 до 0 С). По завершео нии добавления перемешивание продс»пжают 6 ч при комнатной температуре.

Добавляют другую часть из 1,5 ч.

2-(метиламино)этанола и перемешивание продолжают неделю при комнатной температуре. Разделенный органический слой промывают раствором 5Х-ной соляной кислоты и водой, сушат, отфильтровывают, упаривают и получают

7 ч. (40, 1 ) N-(2-оксиэтил) -N-метил1-пирр олидинкарбоксамида в качестве остатка (интермедиат 30) . б) B перемешиваемый раствор из

4 ч. N- (2-оксиэ тил) -N-метил-1-пирролидинкарбоксамида в 22,5 ч. метилбензс»па добавляют 2,9 ч. хлористого тионила. После добавления нескольких капель N,N-диметилформамида реакцион— ную смесь медленно нагревают до температуры дефпегмации. После перемешивания 2 ч при этой температуре смесь охлаждают, полностью выпаривают и получают 4,5 ч. (100 ) N-(2-хлорэтил)—

N-метил-1-пирр олидинкарб оксамида в качестве остатка (интермедиат 31).

Аналогично получают в качестве остатка 2-(хлорэтил) -2-пирролидинилкарб оксилат .

Пример 5. В перемешиваемый раствор из 25 ч. З-метил-2,4-имидазолидиндиона в 198 ч. N,N-диметил»формамида по частям добавляют 1,6 ч. 50Х дисперсии гидрида натрия под атмосферой азота (экзотермическая реакция, охлаждение) . После завершения добавления пер емешивание продолжают

1 ч при комнатной температуре, По каплям добавляют 45,5 ч. 1,2-дибромэтана. По завершении операции всю смесь перемешивают в течение 2 сут при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают и остаток растворяют в смеси воды и дихлорметана.

Раздел енный орга нич ес кий сл ой сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, используя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему). Чистые фракции собирают, элюент упаривают и получают 35,8 ч. (73,6 ) 3-(2-бромэтил)-1-метил-2,4-нмидазолидиндиона в качестве остатка (интермедиат 33).

Аналогичным образом также получают

1-(3-хлорпропил) -2-имидаз олидинон в качестве остатка (интермедиат 34);

1-(4-хлорбутил) -3-э тил-1, 3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он (интермедиат 35);

1625331

1-(4-хлорбутил) -3-этил-2-имидазолидинон в качестве остатка (интермедиа 36).

П р.и и е р 6. а) Раствор из

109 ч. бис (1,1-диметилэтил)дикарбоната в 375 ч. трихлорметана по каплям добавляют в раствор из 40 ч. 4-(метиламино)-1-бутанола в 750 ч. трихлорметана (слегка экэотермическая реакция). Реакционную смесь упаривают, остаток перегоняют при 26,6 Па и получают 50 ч (67,27) (1,1-диметил) (4-оксибутил)метилкарбамата (интермедиат 37) . б) Раствор из 50 ч. (1,1-диметилэтил) (4-оксибутил) метилкарбамата в

91 ч. дихлорметана по каплям добавляют в смесь из 150 ч. пиридиндихромата, 112 ч. молекулярных сит и 1300 ч, дихлорметана при температуре 10 С. По завершении добавления перемешивание продолжают 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь отфильтровывают, промыийют 1, 1-оксибисэтаном и 25 фильтрат выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, используя в качестве элюента дихлорметаи. Чистые фракции собирают, элюеит выпаривают с метилбенэолом и получают 35 ч. (707) (1, 1-диметилэтил)кетил(4-оксибутил) -карбамата в качестве остатка (интермедиат 38) .

Аналогичным образом получают (1 1-диметилэтил) метил (3-оксоЭ

35 пропил) карбама т в качестве остатка (интермедиат 39); (1,1-диметилэтил)метил (2-оксоэтил)карбамат в качестве остатка (интермедиат 40) . 40

Пример 7. Газообразный тетрахлорэтилен барботируют в течение 3 ч через раствор из 88 ч. 2амино-3,4, 5-триметоксибензойной кислоты в 63 ч. концентрированной соля- 45 ной кислоты и 525 ч. воды (температура поднимается до 40 С) . Осажденный продукт отфильтровывают, промывают водой, сушат в вакууме и получают

60,5 ч. (757) 6,7,8-триметокси-2Н8, 1-.бензоксазин-2,4(1Н)-диона, т.пл. 247,8цС (интермедиат 41) .

При м ер 8. a) Смесь из 43,9ч.

1-(4-хлор-1-оксобутил) пирролидина, 55 1 ч. цис-3-метокси-N-(фенилметил)—

Э

4-пиперидинамина, 37,8 ч. N,N-.äèýòèëэтанамина и 900 ч. N,N-диметилформа-., мида перемешивают всю ночь при 70 С.

Добавляют другую порцию из 4,4 ч.

1-(4-хлор-1-оксобутил) пирролидина и перемешивание продолжают всю ночь при 70 С. Реакционную смесь упаривают и остаток разводят в смеси воды и карб оната натрия . Продукт э кстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, используя в качестве элюента смесь иэ трихлорметана и метанола, насыщенную аммиаком (95:5 по объему). Чистые фракции собирают, элюент выпаривают и нопучают 53, 1 ч . (59,0X) цис-1-f4(3-метокси-4-фенилметиламино-1-пиперидинил)-1-оксобутил -пирролидина как остаток (интермедиат 42). б) Смесь из 53 ч. цис-1-(4-(3-метокси-4-фенилметиламино-1-пиперидинил) -1-оксобутил) -пирролидина и 200 ч, метанола гидрогениэируют при нормальном давлении и комнатной температуре с 3 ч. 10Х катализатора палладий на угле. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают .

Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, используя в качестве элюента смесь из трихлорметана и метанола, насыщенную аммиаком (95:5 по объему). Чистые фракции со- . бирают, элюент упаривают и получают

28,3 ч. (71.,4X) цис-1- 4-(4-амино3-мет окси-1-лип еридинил) -1-окс об утил пирролидина в качестве остатка (интермедиат 43) .

Аналогичным образом получают цис-N-12-(4-амине -3-окси-1-пиперидинил) этил) -N-метил-1-пирролидинкарбоксамида в качестве остатка (интермедиат 44) . цис-1- (2- (4-а ми но-3-мет окси-1 -пи-. перидин) -э тил) -3-э тил-2-имида золидинон в качестве остатка (интермедиат

-45) .

Пример 9. а) Смесь из 183,4ч. этип цис-3-мет окси-4-фенил-метиламино-1-пиперидинкарбоксилата, 144 ч ° хлорметилбенэола, 85 ч. карбоната натрия и 720 ч. метилбензола перемешивают 10 сут при температуре дефлегмации. Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат промывают 3 раза .

400 ч. воды, сушат, отфильтровывают и упаривают. Добавляют петролейный эфир. Всю смесь охлаждают до тех пор, пока продукт не останется твердым.

Его отфильтровывают, сушат в вакууме

1625331

40 при 40оС и получают 155 ч. (64Х) этил цис-4-бис-фенилметиламино-3-метокси1-пиперидинкарбоксилата, т.пл.

85,2 С (интермедиат 46). б) В перемешиваемую смесь из

230 ч. гидроокиси калия и 1600 ч.

2-пропанола добавляют 155 ч ° этил цис-4-бис-фенилметиламино-3-метокси-1-пиперидинкарбоксилата. Всю смесь

1О перемешивают и дефлегмируют 7 ч. Реакционную смесь упаривают, добавляют воду и смесь испаривают, пока не удалятся все следы 2-пропанола. Продукт экстрагируют pHZJIopMeTBHoM ° Экстракт дважды промывают раствором хлористого натрия в воде, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, используя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола, насыщенную аммиаком (95:5 по объему) .

Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток растворяют в дихлорметане. Раствор промывают 5Х-ным раствором гидроокиси натрия, отфильтровывают, упаривают и получают 70 ч. (55Х) цис-3-метокси-И, И-бис (фенилметил)-4-пиперидинамина в качестве остатка (интермедиат 47) . в) Через перемешиваемый раствор из 70 ч. цис-3-метокси-N N-бис (фенилметил)-4-пиперидинамина в 368 ч. этанола и 460 ч„ воды барботируют газообразный оксиран в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Продукт отфильтровывают, промывают смесью этанола и воды (50:50 по объему) и кристаллизуют из ацетоннтрила. Продукт отфильтровывают, обезвоживают в вакууме и получают 50 ч. (61,3X) цис4-бис-фенилметиламино-3-метокси-1пиперидинэтанола (интермедиат 48). г) В перемешиваемую смесь из

5,32 ч. цис-4-бис-фенилметиламино-345 метокси-1-пиперидинэтанола и 96 ч. дихлорметана добавляют 3,63 ч. фенилкарбонхлоридата при охлаждении.

Всю смесь перемешивают 35 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают. Остаток отверждают в 2, 2-оксибиспропа не. Продукт отфильтровывают, сушат и получают 6,4 ч. (83,4X) цис- ? -(4-бис-фенилметиламино-3-метокси-1-пиперидинил) этил)фенилкарбонатмоногидрохлорида (интермедиат 49). д) В перемешиваемую суспензию из

6,4 ч. цис- (2- (4-бис-фенилметиламино3-метокси-1-пиперидил) этил ) фенилкарбонатмоногидрохлорида в 105 ч. 1,1— оксибисэтана добавляют 200 ч. аммиака. Через 48 ч слой 1,1-оксибисэтана обрабатывают 5Х-ным раствором гидроокиси натрия. Реакционную смесь выливают в воду. Продукт отфильтровывают и кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают, обезвоживают в вакууме при 50 С и получают о

2, 13 ч. (38, 2Х) цис-(2-(4-бис-фенилметиламино-3-метокси-1-пиперидинил) этил1карбамата, т.пл. 162, 2 С (интермедиат 50), е) Смесь из 16,3 ч. цис-(2-(4-бисфенилметилами но-3-метокси-1-пиперидинил)этил карбамата и 200 ч. метанола гидрогенизируют при нормальном давлении и 50 С с 2 ч. 10Х катализатора .. палладий на угле. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают и получают 8,5 ч. (95,4X) цис-(2-(4-амино-3-метокси-1-пиперидинил)этил) карбамата как остаток (интермедиат 51) .

Б. Получение конечных соединений.

Пример 10. Смесь из 2,21 ч.

1-(2-хлорэтил) -3-этил-2-имидазолидинона, 3, 13 ч. цис-4-амино-5-хлоро-2мет окси-N- (3-мет окси-4-пип еридинил) бензамида, 1,58 ч. карбоната натрия и

90 ч, N N-диметилформамида перемеши° j о вают и нагревают 48 ч. при 70 С, Реакционную смесь упаривают. Добавляют воду и продукт экстрагируют два раза дихлорметаном. Объединенные экстракты промывают водой, отфильтровывают и . упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикаг ел ем, используя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола, насыщенную аммиаком (95:5 по объему). Первую фракцию с обирают и элюент упари вают . Ост ат ок кристаллизуют из ацетонитрила. Про-. дукт отфильтровывают, сушат и получают 3,08 ч. (67,8X) цис-4-амино-5-хлорo-N- 1-(2 — (3-этил — 1-оксо-1-имидеэо— лидин) этно)-3-метокси-4 — пиперидиннл1— о

2-метоксибензамида, т.пл. 152,8 С (соединение 1) .

Аналогичным образом получают соединения, указанные в табл.3.

Пример 11. Смесьиз63ч.

1- (3-хл орпр опил) -3-э тил — 2-имида з олидинона, 4, 75 ч. цис-4-амино-5-хлоро1

2-метокси-N-(3-метокси-4-пиперидинил) бензамида, ?,3 ч. карбоната натрия, 1625331

0,1 ч. иодистого калия и 90 ч. N Nдиметилацетамида перемешивают в течение недели при 70 С. После охлаждео ния реакционную смесь упаривают. Ос-. таток растворяют в дихлорметане и воде. Органический слой отделяют, дважды промывают водой, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, используя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола (96:4 по объему) . Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила с несколькими каплями воды при 0 С. о

Продукт отфильтровывают, обезвоживают в вакууме при 40 С и получают о

2,83 ч. (36,6X) цис-4-амино-5-хлороN- 1- (3-(3-этил-2-оксо-2-имидазолидинил)пропил -3-метокси-4-пиперидинил)-2-метоксибензамида, т.пл.

112,9 С (соединение 12).

Аналогичным методом получены

Нис-4-анино-5-хлор-N-(1-f4-(3этил-2-оксо-1-имидазолиринил) бутил)3-мет окси-4-пип ериди нил) -2-мет о ксибензамид, т.пл. 84,2 С (соединение

13) р цис-4-амино-5-хлор-N-3-этокси-112-(3-этил-2-оксо-1-имидазолидинил этил)-4-пиперидинил)-2-метоксибензамид, т.пл. 161,8 С (соединение 14) .

Пример 12, К перемешиваемому раствору 3,00 ч . 1-(4-хлор-1-оксобутил)пирролидина в 67,5 ч. N,N-диметилформамида добавляют 1,93 ч. транс4-ами но-5-хл ор-N- (3-гидр окси-4-пип еридинил)-2-метоксибензамида и t,5 ч.

N,N-диэтиламина и все перемешивают 18 ч при 70 С. Реакционную смесь упаривают, остаток обрабатывают водным раствором — карбонатом натрия. Продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт ,промывают водой; сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток очищают на ". хроматографической колонке над силикагелем, используя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола, насыщенную аммиаком (90:10 по объему).

Чистые фракции объединяют и элюент упаривают. Осадок перекристаллизовывают из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают, сушат, выход 2, 1 ч. (47,8X) транс-4-анино-4-хлор-N-(3-гиирохси-1 4-оксо-4- (1-пирролидинил) бутил-1 -4пиперидинил -2-метоксибензамид, т.п.

174, 7 С (соединение 15) .

1рекристаллизовывают иэ ацетонитрила и небольшого количества воды, Продукт отфильтровывают, сушат и получают 2,05 ч (40,47) цис-4-4-амино-5-хлоро2-метоксибензоил (амино) -3-метокси-Nметанол-0-фенил-1-пиперидинбутанаждомоногидрата, т.пл. 97,4 С (соединение 23) .

Аналогичным способом получены; цис-4-амино-5-хлор-N- — P2 (2,5ди окс о-1-имида з олиди нил ) э тил) -3-метокси-4-пиперидинил1-2-метоксибенз5 амид моногидрат, т.йл. 220,4 С (соео динение 16); цис- 2- 4- D4 амино-5-хлоро-2-метоксибенз оил) амино -3-метокси-1-пит

1О перидинил)этил)- 1-пирролидинкарбоксилат, т.пл . 170,6 С (соединение 17); транс-4-амино 5-хлоро-2-метокси—

N- 3-мет окси-1 4-оксо-4- (1-пирр олидинил) бутил1-4-пиперидинил) бензамид- моногидрат, т.пл. 101, 1 С (соединение 18); цис-4-амин о-5-хлор о-2-метокси-N(3-метокси-1- (2-(3-метил-2, 5-диокс о1-имидазолидинил) -4-пип еридинип бензамидмоногидрат, т. пл . 121, О С (с оединение 19); цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N3-мет окси-1+- (4-метил-1-пип ерадинил) -4-оксобутил -4-пиперидинил1бенз25 амид, т.пл. 175,9 С (соединение 20); цис-4-амино-5-хлоро-И- 3-окси-1 4-(1-пирролидинил)-бутил)-4-пиперидинил)-2-метоксибензамид как остаток (соединение 21); цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N3-метокси-1- 2-(4-метил-1-пиперидинил)-2-оксоэтил -4 †пиперидинил1бензамидгемигидрат, т.пл. 140,6 С (соединение 22), 35

Пример 13. Смесь иэ 2,54 ч.

4-хлор о-И-метил-И-ф енилбута намида, 3, 14 ч. цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-И-(3-метокси-4-пиперидинил) б ензамида, 2,45 ч. N, N-диэтилэтанамина, 40 0,1 ч. йодистого калия и 90 ч. N N диметилформамида перемешивают 20 ч. при 80 С. Реакционную смесь упаривао ют. Остаток обрабатывают водой и кар» бонатом натрия . Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем,, используя в качестве элю . ента смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток пе15

162533

Аналогично получают соединения, представленные в табл .4, а,также цис-4-амино-5-хлоро-N- 3-метокси- .

1-(2-(метил-(1-пирролидинилкарбонил)5 амино этил -4-пиперидинил- 2-метоксибензамидгемигидрат, т.пл. 82,7 С (соединение 45); цис — 4 — амина-б-клеро-N-(1-(4-(тексагидро-4-метил-1Н-1,4-диазепин-1-ил)- 0 оксобутил)-3-метокси-4-пиперидинил)—

2-метоксибензамид (соединение 46).

Пример 14. Смесь из 4,5 ч. цис-4-ами но-5-хлор о-2-мет о кси-N- (3метокси-4-пиперидинил) бензамида, 15

2, 12 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. йодистого калия и 120 ч. 4-метил-2пентанона перемешивают и дефлегмируют 15 мин, используя водный сепаратор. Затем добавляют 3,92 ч. 1-(4-хлор-1- щ оксобутил)-2,6-диметилпиперидина и перемешивание продолжают сначала три часа при температуре дефлегмации и затем всю ночь при комнатной температуре. Добавляют воду. Продукт от- 25 фильтровывают и очищают колоночной хроматографией над силикагелем, используя в качестве элюента смесь из трихлорметана и метанола (90:10 по объему). Чистые фракции собирают и 30 элюент упаривают. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают, сушат и получают 5,?5 ч. (70,7 ) цис-4-амина-5хлоро-N- 1-(4-(2 6-диметил-1-пиперир

35 динил) -4-окс обутил 1-3-метокси-4-пиперидинил) -2-метоксибензамида, т.пл.

202,1ОС (соединение 47) .

Аналогичным образом получают соединения, указанные в табл.5, а также 40 цис-4-амино-5-хлор о-N- (3-метокси1-(4-оксо-4 (1-пиперидинил) -бутил) 4пиперидинил) -2-метоксибензамид, т.пл.

148,6 С (соединение 59); цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N45 (3-мет окси-1-(3-окс о-. (1-пип еридинил)пропил 4-пиперидинил бензамид, т.пл.

194,7 С (соединение 60); цис-4-ами но-5 — хл ор о-2-мет окси-N(3-метокси-1- (3-метил-4-оксо-4- (1пип еридинил) бутил -4-пиперидинил 16 енз50 амид, т.пл. 181, 2 С (соединение 61); цис-4-амино-5-хлор о-2-метокси-NГ3-метокси-1- f5-оксо-5- (1-пиперидинил)пентил -4-пиперидинил)бензамид, т.йл . 162,8 С (соединение 63); цис-4-анино-5-хлоро-2-метокси-NI3-метокси-1-(3 — метил-4-(2-метил-1пиперидинил) -4-окс об утил -4-пипериди1 t6 нил1бензамидэтандиоат (1: 1/палугидрат, т.пл. 182, 7 С (соединение 64); цис-4-амиино-5-хлор о-N-11- 3-(3этил-2, 3-дигидр о-2-окс о-1Н-б ензамидазол-1-ил) пропил1-3-метокси-4-пипери- . динил 1-2-метоксибензамидмоногидрат, т.пл. 103,4 С (соединение 65) и полугидрат цис-4-амино-. 5-хлоро-N-(1-(4(З-этил-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил)бутилJ-3-метокси-4-пиперидинил -2-метоксибензамида, т.пл.

103,4ОС (соединение 66).

Нижеследующие соединения были при-, готовлены согласно аналогичным процедурам, как описано в примерах 1014; цис-3-хл ор о-5-э тил- 6- окс и-2-мет о кси-N- 3-метокси-1-(4-оксо-4-(1-пирролидинил)-бузил) — 4 — пиперидиннл) б ензамид, т.пл. 91ОС (соединение 67); цн с-3-бр омо-5-хл ор о-2-о кси-6-ме т окс-N- 3-мет окси-1- (4 -о кс о-4- (1-пирр олиди нил) -6 утил) -4-пип ер иди нил) б ен замид, т.пл. 128 С (соединение 68); цис-N-13-метокси-1-(4-оксо-4-(1пирролидинил)бутил)-4-пиперидинил -3(трифторметил)-бензамидэтандиоат (1:1), т.пл. 184 С (соединение 69); ци с- Р- 4- ((4-а ми н о-5-хл ор о-2-метоксибензоил) -амино)-3-метокси-1-пил ериди нил) э тил -кар баматмон огидрит, т.пл. 167 ОС (соединение 70); цис-5-хл ор о-2-метокси-N- P метока си-1-1 4-оксо-4- (1-пирр олиди нил) б утил14-пиперидинил1 -4- (метиламино) б ензамид т.пл. 170 С (соединение 71); о l цис-4-амиíî-N 1 — P (3-этил-2-оксо1-имидазолидинил) этил)-3-метокси-4пиперидинил) -2-метокси-5- ((метиламио но) сульфонил)бензамид, т.пл. 223 С (соединение 72); цис-4-амино-N- 51 — 2- (диметиламино) кар б онилами но) э тил) -3-мет окси-4пиперидинил1-3-метоксибензамид, т.пл.

207 С (соединение 73) ; цис-4-амино-5-хлоро — И- P — P-1(дибутиламино) карбониламино| этила-3-метокси-4-пиперидинил) -2-метоксибензамид (соединение 74); цис-N-(2-(4-(4-амине-5-кларо-2метоксибензоил)-амино-3-метокси-1пил ерици ниц атил)аминокарбонипб емз ол метанолацетат (эфир), т.пл. 101 С

О (соединение 75); цис-N- (2- f4- ((4-а ми но-5-хл ор о-2метоксибензоил) амино1-3-метокси-1пиперидинил)этил 1-N, 4-диметил-1-пи17

162533 t пера зинкарб оксамид, т .пл . 135 С (соедин. ение 76); цис-К-(2ф-((4-амино-5-хлор о-2-метоксибенаоил)амино -3-метокси-1-пиперидинил (этил) -g-(оксиметил)бензолацета5 мид, т.пл. 113 С (соединение 77); цис-4-амино-5-хлор о-И- (1, 3-(1, 3-дигидр о-1, 3-ди ох с î-3Н- и з ои идол -2-ил) пропил ) (-3-метокси-4-пиперидинил) -2о

10 метоксибензамид, т.пл. 208 С (соединение 78); ци с -4-а ми н о-5-хл ор о-2-мет окси-N— с

3-мет окси-1- j3- (4-метил-2, 5-диокс о4-имидазолидинил) пропил -4-пипериди l5 нил) бензеиид, т.пл. 236еС (соединение 79); цис-4-амино-5-хлоро-N-$1- ((1,4диоксаспиро) 4. 5 дец-8-ил/метил 1-3метокси-4-пип еридинил -2-метокси20 бензамид, т.пл. 188 С (соединение 80) (+) -(1) цис (2,4) -0- j1-/4-ацетилциклогексил/-3-метокси-4-пиперидинил)4-амйно-5-хлоро-2-метоксибензамид, т.пл. 204 С (соединение 81); (1, 1-диметилэ тил) цис- 2- 4- ((4амино-5-хлоро-2-метоксибензоил) амин oJ -3-мет о к си-1 -пип ериди нил) э тил) метилкарбамат (соединение 82) .

Пример 15. Смесь 2,8 ч. цис- 30

g-(P2-(4-(4-амн но-5-хлор о-2-метоксибензоил) амино) -3-метокси-1-пиперидинил) этилами нокарбонил -бензаметанол ацетата (сложного эфира), 1,1 ч. концентрированной соляной кислоты и

28 ч. метанола перемешивают в тече35 ние 20 ч при температуре дефлегмации.

Реакционную смесь упаривают. Остаток растворяют в воде. Раствор обрабатывают аммиаком. Водную Фазу экстрагиру- 40 ют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, сушат, профильтровывают и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из метанола. Полученный продукт отфильтровывают и сушат в ва- 4 кууме при 50 С, получают 0,67 ч. (25, 7Ж) цис-М- P (4-(4-амин о-5-хлор о2-метоксибензонламино) -3-метокси-1пиперидинил)этил) -g-гидроксибензоп. ацетамида, т.пл. 227,6 С (соединение

83).

Пример 16 ° В перемешиваемый раствор цис-4-амино-5-хлоро-N (3-гидрооксн-1-(4-оксо-4-(1-пирролидинил) бутил)-4-пиперидинил1-2-метоксибензамида и 31,5 ч ° тетрагидрофурана добавляют 0,7 ч. N,N-дистилэтанамина.

Смесь охлаждают в ледяной бане и по каплям добавляют в нее раствор 0,72 ч,, фенилкарбонхлоридата в 13,5 ч. тетра.— гидрофурана (легкая экзотермическая реакция) . Затем в смесь добавляют раствор карбонхлоридата в 9 ч. тетрагидрофурана. После пер емешивания смеси в течение 30 мин на водяной бане в нее добавляют раствор 0.,07 ч. Фенилкарбонхлоридата в 9 ч. тетрагидрофурана. Смесь перемешивают еше 30 мин на ледяной бане и затем реакционную смесь выливают на воду. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, профильтровътвают и упаривают.

Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила. После охлаждения до ОоС продукт отфильтровывают и сушат в вао кууме при температуре 50 С, получают

1,3 ч, (50, 57) цис- 4- P(4-амино-5-хло-. ро-2-метоксибензоил)амино-11-14-оксо4-(1-пирролидинил)бутил)-3-пиперидинил(фенилкарбоната (соединение 84) .

Таким же образом получают цис- Р- Р4-амин о-5-хп ор о-2-метоксибензоил) амино. -1- 2-(3-этил-2-оксо1-имидазолидинил) этил- -3-пиперидинил фенилкарбонат (соединение 85); цис-Р4- (4-амино-5-хлоро-2-метоксиб енз оил) амина (-1- 2-(метил-(1-пирр олидинил кар б онил) -а ми но 1 э тил 1-3пиперидинил фенилкарбонат (соединение 86).

Пример 17. В перемешиваемый и охлаждаемый (ледяная баня) раствор

3 ч. цис- 4- (4-амино-5-хлоро-2-метоксиб ензоил) амино1-1- 2-(3-этил-2оксо-1-имидазолидинил)этила-3-пиперидинил фенилкарбоната в .135 ч. тетрагидрофурана добавляют раствор 64 ч. пирролидина в 27 ч. тетрагидрофурана. Затем смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре.

Реакционную смесь выливают в воду.

Полученный продукт экстрагируют ди-, хлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат, отфильтровывают и упари- вают. Остаток кипятят в смеси 2,2 — оксибиспропана и нескольких капель ацетонитрила. Продукт отфильтровывают и подвергают кристаллизации из ацетонитрила при температуре 0 С.. о

Продукт снова отфильтровывают и сушат в вакууме- при температуре 50 С, ь получая 1,95 ч. (66K) цис-14-1(4-амино-5-хлоро-2-метоксибензоил) амино 1-(2-(3-этил-2-оксо-1-имидазолидинил) -этил -3-пипериди нил -1-пирролидинкарбоксилата, т. пл. 214,5 С (соединение 87).

20 !

1625331

Таким же образом получают цис- 4- (4-амнно-5-хлоро-2-метоксиб е из оил) амино-1-1- 4-окс о-4- (1-пирролидинил) бутил-1-3-пиперидинил1дио " 5 метилкарбамат, т:пл. 214 С (соединение 88); цис-(4- ((4-амина-5-хлоро-2-метоксибензоил) амино)-1-(2-(3-этил-2-оксо-1-имидаэолидинил) этил -3-пипериди- 10 нил1диметилкарбамат, т.пл. 111, 7 С

-о (соединение 89); ци с- 4- ((4-ами но-5-хл ор о-2-мет оксибензоил) амино)-1- (2-1 метил-(1-пирролидинилкарбонил)аминoJэтил)-3-пиперидинил)-диметилкарбонат моногидрат, т.пл. 170,1 С (соединение 90).

Пример 18. Смесь 2,1 ч. цис4-амино-5-хлор о-N- 1 - 4" (1,4-диоксаб-азаспиро 4,5)дец-б-ил/4-оксобутил)- gp

3-метокси-б-пиперидинил)-2-метоксибензамида, 0,74 ч. серной кислоты и

40 ч. воды перемешивают в течение

2 ч при температуре дефлегмации.

Смесь охлаждают и подщелачивают кар- 25 бонатом натрия при- охлаждении. Экстракт промывают водой, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила.

Продукт отфильтровывают и сушат в о вакууме при температуре 60 С, получая 1 ч. (51,9 ) цис-4-амино-5-хлоро2-метокси-11-(3-метокси-1- (4-оксо-4(4-оксо-1-пиперидинил) бутил) -4-пио перидинил) -бензамида, т.пл. 156,9 С (соединение 91) .

Таким же образом получают цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N(3-метокси-1- (4-оксоциклогексил)-4ь пиперидинил) -бенэамид, т.пл. 209, 5 С (соединение 92); цис-4-ами но-5-хлор о-2-мет окси-N3-метокси-1 — (4-окс оциклог ексип) метил)-4-пипаридинил)бензамид, т.пл.

211,6 С (соединение 93);

45 цис-N- (1-(4- (4-ацетил-1-пиперидинил) -4-оксобутил) -3-мет окси-4-пиперидинил -4-амико-5-хлоро-2-метоксибензамид, т.пл. 208,6ьС (соединение 94) .

Пример 19. В перемешиваемый и охлаждаемый (лсдяная баня) раствор

3,30 ч. цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(3-метокси-1-Р4-оксо-1-(1-пирролидинил)бутил -4-пиперидинил бензамида в 225 ч, трихлорметана добавляют 1,55 ч. 3-хлорбензолкарбоперокси 55 кислоты. Выдерживают смесь до достижения ею комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Затем смесь концентрируют. Концентрат очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола, насыщенную аммиаком (90:10 по объему) . Очищенные фракции объединяют и элюент выпаривают, Остаток растворяют в ацетонитриле и снова выпаривают.

Кристаллический продукт отфильтровывают, сушат и получают 2,45 ч. (69,6 ) цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(3метокси-1-(4-оксо-4-(1-пирролидинил)бутил -4-пиперидинил1 бенэамид N-оксида, т.пл.. 140,0 С (соединение 95) .

Пример 20. В перемешиваемый раствор 4 ч. цис-4-амино-5-хлоро-2змет окси-И- 3-мет о к си-1- (4-окс о-4- (1пирролидинил) бутил)-4-пиперидинил бенэамида в 20 ч. уксусной кислоты добавляют 0,89 ч. ангидрида уксусной кислоты. Затем смесь продолжают перемешивать в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду и при охлаждении обрабатывают гидроокисью аммония. Полученный продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток подвергают отверждению в смеси 2,2—

1 оксибиспропана и нескольких капель ацетонитрила. Твердый продукт отфильтровывают и пе