Способ получения 6-азацитидина

Способ получения 6-азацитидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных Сахаров, в частности получения 6-азацитиднна - антивирусного и противоопухолевого препарата. Цель - удешевление и упрощение процесса. Последний ведут реакцией аминирования триацетата 4-тио-6-азауридина полученного гликозилированием 4-тио-6-азаурацила тетраацетатом рибофуранозы в присутствии силилирующих агентов - триметилхлорсилана и гексаметилдисалазана, и 1,2-1,4 экв(моль/моль) тетрахлорида олова в среде этанола с последующим 0-дезацилированием алкоголята натрия в среде водного 50%-ного этанола. В этом случае процесс ведут из дешевого и доступного 6-азаурацила с получением целевого продукта с выходом 76%. W

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„„Я0„„1625

С 07 Н 19/12

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ABTOPGKOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ на

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 46320 /4/04 (22) 05. 01. 89 (46) 07.02.91. Бюп, Р 5 (/1) Институт молекулярной биологии и генетики АН УССР (/2) А.С. 10аламай, С.С. Огняник, И.В. Алексеева и В,С. Гончаренко (53) 547.955.07(088.8) (56) Патент ФРГ У 212 991, кп. С 07 Н 19/06, 198. .

Авторское свидетельство СССР

1," 1/5483, кл. С 07 Н 12/ 10, 1965.

Vorbruggen Н,, Веппиа В, Nucleoside

synthesis XXV, "А new simplitied nucleoside syntheeis" — Chem. Вег., М. 114, М a s. 1279-1286, (54) С!ЮСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-АЗАЦИТИДИНА

Изобретение относится к биоорганической химии и касается разработки способа получения 6- азацитидина — антивирусного и противоопухолевого агента, Цель изобретения — упрощение и удешевление процесса.

Пример 1. Синтез 6-азацитидиК смеси 1,9 r (0,1 моль) 4-тио-6-азаурацила и 41,3 r (О, 13»оль) тетраацетилрибосруранозы в 1 л абсолютного ацетонитрила приливают 18 мл гексаметилдисилазана, 35 »л триметилхлорсилана и 18 мп (0,135 люль) тетрахлорида олова. C»ecb перемешивают

3 ч (контроль TCX), зател1 разбавляют

500 мл хлороформа и 200 мл воды. 0р2 (5/) Изобретение касается производных сахаров, в частности получения 6-азацитидпна - антивирусного и противоопухолевого препарата. Цель — удешевление и упрощение процесса. 11оследний ведут реакцией аминирования триацетата 4-тио-о-азауридина (полученного гликозилированием 4-тио-6-азаурацила тетраацетатом рибофуранозы в присутствии силилирующих агентов — триметилхлорсилана и гексаметилдисалазана, и 1,2-1,4 экв(моль/моль) тетрахлорида олова в среде этанола с последующим

0-дезацилированием алкоголята натрия в среде водного 50%-ного этанола, В этом случае процесс ведут из дешевого и доступного 6-азаурацила с получением целевого продукта с выходом 76Х ганический слой отделяют, промывают насыщенным раствором NaHCO> (2x150 мл), водой (2xl00 мл), сушат над Na

TCX). Затем раствор разбавляют 300 мл 3 воды, охлаждают до 0 С и пропускают

0 аммиак в течение 1,5 ч, реакционную смесь выдерживают 20 ч при 200С. После упаривания растворителя остаток кристаллизуют из водного этанола, Вы1625881

25 чук КорректоР И. Эрдеии

Заказ 260 Тираж 2 9 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям прн ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент". г. Ужгород, ул. Гагарина, 101 ход 6-аэацнтидина 18,5 г (76Х); т.пл. 216-218 С (литературные данные т.пл. 216-217 C). Хроматографическая подвижность Rg 0,44 (силуфол UV-254; система бутанол:уксусная кислота: вода (5:2:3).

Найдено, Х: С 39,3; Н 4, 1;

N 22,9.

СВНig ЫаОВ 10

Вычислено, Х: С 39 2; Н 4,2;

N 23,0.

УФ-спектр (этанол): „с 264 нм (Я 7880).

ПМР-спектр (D<0>

11 р и м е р 2. Синтез 6-азацитидина.

Синтез проводят аналогично приме- 20 ру 1, но 16,6 мл (О, 12 моль) тетрахлорида олова вводят в реакцию двумя порциями через 1 ч. После выполнения всех операций получают 18,06 г (74X) б-аэацитидина.

Пример 3. Синтез триацетата

4-тио-б-азауридииа.

Синтез проводят аналогично примеру 1, но сырой ацилнуклеозид очищают колоночной хроматографией на силика- 30 геле (элюент — смесь хлороформ:этанол 15г1). Выход триацетата 4-тио-б-азауридина 30,88 г (87X). 11ена, хроматографическая подвижность Rg

0,92 (силуфол UV-254; хлороформ:этаHall a 15:1) .

Найдено, Х: С 49,7; H 5,1;

М 12,2. !4НЛ И 1065.

Вычислено, Х: С 49 6; Н 5 0; 40

N 12,4.

Пример 4. Синтез триацетата

4-тио-6-аз ауридина.

Синтез выполняют аналогично примеРу 1, но в конденсацию сразу вводят 45

16,6 ил (О, 12 моль) тетрахлорида олова. лцилнуклеозид выделяют как в примере 3. Выход триацетата 4-тио-6-азауридина составляет 27,42 г (80_#_).

Пример 5. Синтез 4-тио-6-аза- 50 урацила, Составитель И

Редактор И. Дербак Техред А.Крав

Смесь 6-азаурацила (40,68 г;

0,36 моль) и сульфида фосфора (158,4 г;

0,33 моль) „в 1 л сухого диоксана при перемешивании кипятят 2 ч (контроль

ТСХ). фильтруют, фильтрат упаривают досуха, остаток кристаллнзуют из этанола. Выход 4-тио-6-азаурацила

42 г (98/), т.пл. 2. 1-224 С.

Способ получения 6-азацитидина основан на упрощенном трехстадийнои синтезе, причем проводимые операции не требуют дорогостоящего и сложного оборудования и аппаратуры, значительных энергетических затрат, В качестве исходного сырья применяется доступный

6-азаурацил. Источником его являются

Ю промышленные производства или синтез иэ сеиикарбаэида и хлораль-гидрата.

Для получения поомежуточного триацетата 4-тио-азауридина могут быть применены все химические реактивы, выпускаемые промышленностью. Наиболее дорогим реактивом является тетраацетат рибофуранозы, получаемый в одну стадию ацидолизои гуанозина. Стоимость 6-азацитидина по предлагаемому способу составляет около 4,2 тыс.руб./кг, что значительно дешевле, чем при синтезах с применением в качестве исходного сырья б-азауридина.

Формулаиэобретения

Способ получения 6-азацитидина путем аминирования аммиаком при 100 С три-О-ацил-4-тио-6-аэауридина с последующим О-деэацилированиеи алкоголятом натрия ацилированного производного 4-тио-б-аэаураципа, о т л и ч а юшийся тем, что, с целью упрощения и удешевления процесса, аминированию в среде этанола подвергают триацетат 4-тио-б-азауридина, полученный гликозилированием 4-тио-6-азаурацила тетраацетатом рибофураноэы в присутствии силилирующих агентов— трииетилхлорсилана и гексаметилдисилазана и 1,2-1,4 эквивалента (моль/моль) тетрахлорида олова с последующим совмещенным дезацилированием в среде водного 507.-ного этанола.

Федосеева