Способ получения гликопептидов глицирризиновой кислоты

Способ получения гликопептидов глицирризиновой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается химии тритерпеноидных гликоэндов, в частности получения гликопептидов глицирризиновой кислоты общей ф-лы сю/в С10 q он но C(0)R где R a) L-Val (0-СНЭ); б)

СООЗ COBETCHHX

РЕСПУБЛИН

А1

09) (11) (51)5 С О/ J 53/00, 63/00

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ с ой

)-о ссощ своа сои о

aoir, ГОС ДаСТЩННЦД ace

ГЮ И306РЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

AH fHHT СССР н *втсюснамм сиищетвъстви

t (21) 4489701/04 (22) 04.10.88 (46) 07.02.91, Бюл. У 5 (71) Институт химии Башкирского научного центра Уральского отделения

AH СССР ,(72) Л.А. Балтина, А.М. Шакирова и Г.А. Толстиков (53) 547.689,6,07(088.8) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЛИКОПЕПТИДОВ

ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается химии тритерпеноидкых гликозидов, в частности получения гликопептидов глицирризиновой кислоты общей ф-лы

Изобретение относится к химии тритерпеноидных гликоэидов и касается усовершенствованного способа получения гликопептидов глицирризиновой кислоты общей формулы

2 где К = а) Ь-Val (О-СНэ); б) L=Val (О-С4Н>-трет); в) Il =L=Leu(OCH ); г) L=I1 п(ОСН y) н, обладающих иммуномодулирующей активностью и применяемых в медицине. Цель изобретения — повышение выхода целевого продукта. Синтез ведут обработкой глицирриэиновой кислоты N-гидроксисукцинимидом в присутI ствии N,N -дициклогексилкарбодиимида в среде сухого тетрагидрофурана или диоксана при 3-ступенчатом выдергивании реакционной массы: при 0-54С 3 ч; при комнатной 6 ч; при 4-8 С 12 ч. Затем полученный эфир подвергают реакции с гидрохлоридами метиловых или третбутиловых эфиров аминокислот ф-лы С2 нсвт н,н-k,, сне н, — ai -сн(с(о>-осн - и

-СН (СН )<, б) -СН (С (0)-ОС4 Н -трет 1-СН (СН ), в) -СН -С (О) -NH-СН(С (О)—

-ОСНОВ - Н -1.Н(СН ), в присутствии (» триэтиламина при 0-5 С с последующим вьщермиванием реакционной массы 24 ч. 2

Выход до 862. 1 табл.

1625882 где R а) Ь-Ча1 (ОМе); б) L-Val(0-трет-Hu); в) Il-L-Еец(ОМе);

r) L-Ilu(ОМе), 5 обладающих иммуномодулирующей активностью, Цель изобретения — повышение выхода соединений общей формулы (I).

Пример 1. 1-0- P(3(,20 )-11,30-"

;ди-оксо-30-дезокси-30-(М-L-валина меиловый эфир)-олеан-12-ен-3-ил -2-0(-D-6-оксо-6-дезокси-6-(N-L-валина метиловый эфир)-глюкопиранозил)-К-D-6-оксо-6-дезокси-6-(N-L-валина мети- 15 ловый эфир)-глнжожранозид (Ia).

К раствору 1,64 г глицирризиновой кислоты в SO мл сухого ТГФ при 0-5 С прибавляют при перемешивании 1,15 г (10 ммоль) N-гидроксисукцинимида 20 (H0Su) и 1,3 г (6 ммоль) N,N äèöèêëîгексилкарбодиимида (ДЦКГ), перемешивают при этой температуре 3 ч, а затем

6 ч при комнатной температуре и вьдерживают смесь в течение ночи в холодильнике (4-8 С). Отфильтровывают осадок дициклогексилмочевины и к охлажденному фильтрату при 0-5 С прибавляют

О

0,68 г (б ммоль) гидрохлорида метилового эфира L-валина и 1,0 мл 30 (9,8 ммоль) перегнанного триэтиламина. Перемешивают реакционную смесь

1 ч при этой температуре и 24 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют 35 в перегнанном хлористом метилене (200 мл), промывают раствор SX-ной

НС1, водой, 5/-ной NaHCO» водой и сушат над MgSO . После упаривания растворителя в вакууме получают 1,6 r 10 (75/) гликопептида (Ia), гомогенного по данным ТСХ. Для получения аналитически чистого образца небольшую порцию продукта кристаллизуют из ацетонагексана. 45

Пример 2. 1-0- (3,20)) — 11,30-ди-оксо-30-дезокси-30-(N-L-валина третоутиловый эфир)-олеан-12-ен-3-ил -2-0-ц)-1)-б-оксо-6-дезокси-6†(N-1.-валина третбутиловый эфир)-глюкопиранозил)-,-D-б-оксо-б-дезокси-бвЂ(N-1.-валина третбутиловый эфир)-глюкопиранозид (Тб).

К раствору 1,64 г (2 ммоль) глицирризиновой кислоты в 50 мл сухого диоксана при 0-5 С прибавляют 1,2 г (310,4 ммоль) HOSu и 1,4 r (6,4 ммоль)

ДЦКГ, перемешивают пр,. этой температуре 3 ч и б ч при комнатной температуре, выдерживают смесь в течение ночи при 4-8 С в холодильнике, отфильтровывают осадок дицнклогексилмочевины, фильтрат охлаждают до 0-5 С и прибавляют к нему 1,47 r (7 ммоль) гидрохлорида трет-бутилового эфира Ь-валина, 1,1 мп (10,8 ммоль) перегнанного триэтиламина, перемешивают при охлаждении 1 ч и выдерживают 24 ч при комнатной температуре.

После обработки смеси по примеру 1 получают 1,8 г (80Х) гликопептида (1б), гомогенного по ТСХ.

Пример 3. 1-0- ((3p,20f3)-11,30-диоксо-30-дезокси-30-(N-глицил-L-лейцина метиловый эфир)-олеан-.1З-ен-3-ил)-2-Оф-D-6-оксо-6-дезокси-6-(N-глицил-L-лейцина метиловый эфирi-глюкопиракозил) -0L-D-б-оксо-6-дезокси-б-(N-гликоцил-L-лейцина метиловый эфир)-глюкопиракозид (IB).

К раствору 1,64 г (2 ммоль) глицирризиновой кислоты в 50 мл сухого тетрагидрофурана при 0-5 С прибавляют

1,2 r (10,4 ммоль) HOSu н 4,3 г (6 ммоль) ДЦГК, перемешивают при этой температуре 3 ч и при комнатной температуре 6 ч, выдерживают смесь в холодильнике при 4-8 С в течение ночи, ото фильтровывают осадок дициклогексилмочевины, фильтрат охлаждают до

«-о

0-5 С и прибавляют к нему 0,90 г (6,5 ммоль) гидрохлорида метилового эфир а гли цил-L-ле йцин а, а затем

1,0 мл (9,8 ммоль) перегнанного триэтиламина, перемешивают при охлаждении 1 ч и выдерживают при комнатной температуре 24 ч. После обработки смеси по примеру 1 получают 2,5 r (96X) гликопептида (1в), Для получения аналитически чистого образца небольшую порцию продукта кристаллизуют из метанола-эфира, Пример 4. 1-0- ((ЗД,20/3)-11,30-диокси-30-дезокси-30-(N-L-глутаминовой кислоты диметиловый эфир)-олеан-2-ен-3-HsiJ-2-0- 3 -D-б-оксо-6-дезокси-б-(N-L-глутаминовой кислоты диметиловыи эфир)-глюкопиранозил)-К-D-6-оксо-b-дезокси-6-(N-L-глутаминовой кислоты диметиловый эфир)-глюкопиранозид (Ir).

К раствору 1,64 r (2 ммоль) глициррнзиновой кислоты в 50 мл сухого тетрагидрофурана при 0-5 С прибавляют

1,15 г (! д ммоль) N-гидроксисукцинимида и 1,3 г (6 ммоль) N,N-дициклогексил-карбодиимида, перемешивают при с(оа

C(O)R 0

О в присутствии триэтиламина, при 0-5 С и выдерживанием реакционной массы при

35 комнатной температуре 24 ч. (O)R

ОН

5 162588 этой температуре 3 ч, 6 ч при комнатной температуре и выдеркивают в течение 12 ч в холодильнике при 4-8 С.

Отфильтровывают осадок дициклогексилмочевины и к фильтрату, охлаяденному

5 до 0-5 С, прибавляют при перемешива0 нии 1,4 г (6,5 ммоль) гндрохпорида диметилового эфира Ь-глутаминовой кислоты, 1,1 мл (10,8 ммоль) триэтиламина 10 и перемешивают при комнатной температуре 24 ч. После обработки смеси аналогично примеру 1 получают 2,0 г (76 ° 9X) аморфного гликопептида (Ir).

В таблице приведены данные получен- 15 ных соединений.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет увеличить выход целевых продуктов с 74-79 до 75-86Х.

Формула изобретения

Способ получения гликопептидов глицирризиновой кислоты общей формулы

2 о где К а) Ъ;Val(OMe б) L-Ча1(0-трет-Bu) в) Il-L-Leu(OHe)

r) Ь-Ilu(ОМе),; на основе глицирризиновой кислоты через стадию конденсации .с гидрохлоридами низших алкиловых эфиров аминокислот в присутствии триэтиламина и

N,N -дициклогексилкарбодиимида, о тл и ч а ю шийся тем, что, с целью повышения выхода, глицирризиновую кислоту подвергают обработке Й-гидроксисукпинимидом в присутствии N,N -дициклогексилкарбодиимида в среде сухого тетрагидрофурана или диоксана с последовательным выцерзиванием реакционной массы при температуре 0-5 С 3 ч, комнатной 6 ч, 4-8 C 12 ч с последующим взаимодействием образовавшегося трисоксисукцинимидного эфира с гидрохлоридами метиловых или трет-бутиловых эфиров аминокислот или пипептидов форгде

R,= -CH-CH(CH>), -$H- CH(CH3) 2

СООИе СОО- Трег-ди

COONe

-CHgCONHCHCHgCH(CH3)y >

1625882

« О

«з

4Ч

41

4Ч

«4

«ъ сО

«4

4 \

« л

4О м

4Ч о

4О .Ф

«

CO

° /1

В

Q л ч л .Ф и

CO

О и л

Ос и\ л л

«4 о

<О

«з сО

CO

«4

« л

CO л о и

ОО

«1 м

«4

Ol

М 1

CO

Ос

Ch

«4

О)

4 °

° О л Ф « л ° л л л ео ч эо.- ч

v ч и х 8 v v v и х 8 v v ч

Ф4ЧОХ Ф ФМЪ4ЧЙ\Х « О Ф

М ° Ч4 QC«lOlfi4«lO ОЛ О «44Ч

Mv й!

ЕЧ О CO

Ч ОО и ч ч

4С х

О -«4 фл«4 л ОО

Р3

М «4

01 о

«4 П (Ч Г л

C ° °

«т

«Р л »«

«4 °

««4

О «

Ю

«Ъ °

Ю CO

О ° °

«О

Ю л

« ч

Г

4Ч и

О

4Ч, 4Ч

+ о о

Ос В

С4 44

Ч4

«

4 1

Ю

CO

О л О

1 м

О

1 !

М л л л

О

L å

I cv 5

4t О l 44 е

1 ° х

Од

OCC в а

Ф с«

-,Т о ы х о «о» к

C4ХÎVQ пиv v

Ь

«Г

«о ю а

ЮХпO

О О Л «4 «С

Ch п3 о

«4 гЧ О

Ю

О Ю и ч

+ Г

4 о и

О

Ф

«4

С4

«4 о к

433

CO

00 и

О

«4

4Ч о

И

Ф х

«l о