Способ получения 5-гидроксидипрафенона и его фармакологически приемлемых солей

Способ получения 5-гидроксидипрафенона и его фармакологически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных алканоламинов, в частности способа получения 5-гидроксидипрафенона и его фармакологически приемлемых солей, обладающих антиаритмической активностью , что может быть использовано в медицине . Цель - повышение выхода целевого продукта. Процесс ведут обработкой 2,5-дигидрокси-/ -фенилпропиофенона, полученного взаимодействием гидрохинона с гидрокоричной кислотой в присутствии ZnCl2, бромистым бензилом с получением 2-гидрокси-5-бензилокси-/ - фенилпропиофенона. Последний обрабатывают эпихлоргидрином и полученный 2-(2 -3 эпоксипропокси-5-бензилокси-/7- фенилпропиофенон)подвергают взаимодействию с 1,1-диметилпропиламином. Затем снимают защитную бензильную группу с помощью катализатора - палладия на угле и выделяют целевой продукт в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли. Способ позволяет повысить выход целевого продукта с 17 до 73%. ё

союз советских

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)5 С 07 С217/54

ГОСУДАРСТВЕННЫ И КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Вг! Ii:t ikд РИ

И1 ИТй Tl. 1 :ЗИАД

Е4 Ьii> . ; л (21) 4355360/04 (22) 24.03,88 (31) 87104494,7 (32) 26.03.87 (33) ЕР (46) 07.02.91. Бюл, hh 5 (71) Хелофарм В, Петрик ГмбХ Унд Ко., КГ (WB) (72) Герд Петрик и Клеменс Шуберт (ОЕ) (53) 547,233.07 (088.8) (56) Выложенная заявка ФРГ

М 3328376, кл. С 07 С 97/10, опублик. 1985. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ГИДРОКСИДИПРАФЕНОНА И ЕГО ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных алканоламинов, в частности способа получения 5-гидроксидипрафенона и его фармакологически приемлемых солей, Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 5гидпоксидипрафенона, обладающему антиаритмическими свойствами

Цель изобретения — увеличение выхода целевого продукта.

Пример. 2,5-Дигидрокси-/ -фенилпропиофенон, 16,5 г (120 ммоль) безводного хлористого цинка расплавляют с 15 г (100 ммоль) гидрокоричной кислоты. В получаемый светлый расплав добавляют 11 г (100 ммоль) гидрохинона. Эту смесь нагревают 90 мин до 160 С. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой и промывают 10 ной кислотой. После удаления водной фазы оставшееся масло кристэллиэуют и получаÄÄ5UÄÄ 1627081 А3 обладающих антиаритмической активностью, что может быть использовано в медицине, Цель — повышение выхода целевого продукта. Процесс ведут обработкой 2,5-дигидрокси-Р -фенилпропиофенона, полученного взаимодействием гидрохинона с гидрокоричной кислотой в присутствии ZnCI2, бромистым бенэилом с получением 2-гидрокси-5-бензилокси- P— фенилпропиофенона, Последний обрабатывают эпихлоргидрином и полученный

2-(2 -3- э поксип ропо кси-5-бензилокси- j3—фенилпропиофено подвергают взаимодействию с 1,1-диметилпропиламином. Затем снимают защитную бензильную группу с помощью катализатора — палладия на угле и выделяют целевой продукт в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли. Способ позволяет повысить выход целевого продукта с 17 до 73, ющийся сырой продукт перекристаллизовывают из воды, Выход 20,8 г (86 расчетного значения), т,пл. 118 — 119 С.

2- Гидро кс и-5-бе н э ил о к си- Рфенилпропиофенон.

20,8 г (86 ммоль) 2,5-дигидрокси- /3-фенилпропиофенона, 15,4 мл (130 ммоль) бромистого бензила и 12,5 г (90 ммоль) карбоната калия нагревают при температуре дефлегмации 3 ч с 200 мл ацетона. После отгонки растворителя остаток растворяют в этилацетате и экстрэгируют три раза каждый раэ 150 мл 2 н. раствора гидроокиси натрия. Затем органическую фазу экстрагируют 150 мл 2 н, соляной кислоты и затем промывают водой до нейтральности, После этого органическую фазу отделяют, обеэвоживают над сульфатом ыэтрия, отфильтро1627081

10 Формула изобретения

Способ получения 5-гидроксидипрафенона формулы

Составитель Л,Иоффе

Техред М,Моргентал

Редактор О.Головач

Корректор А.Долинич

Заказ 290 Тираж 246 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 вывают и выпаривают до сухости при пониженном давлении. Остаток рекристаллизовывают из этанола и ацетона (2:1). Выход

25,2 г(88,3% расчетного значения); т.пл, 65—

67ОС, 2-(2,3 -Эпоксипропокси)-5-бензилоксиj3 - фенилпропиофенон.

25,2 г (75,9 ммоль) 2-гидрокси-5-бензилокси- Р --фенилпропиофенона нагревают при температуре дефлегмации 6 ч с 50 мл эпихлоргидрина, 3,4 г гидроокиси натрия и

50 мл иэопропанола. Затем композицию отфильтровывают, пока она горячая, и фильтрат выпаривают до сухости при пониженном давлении. Остаток потом используют беэ очистки для следующей стадии.

Выход количественный, 2-(2 -Гидрокси-3 -(1,1-диметилпропиламино)-f1potloKGM)-5- бензилокси- p - фенилпропиофенон, 20,7 г (75,9 ммол ь) 2-(2,3-эпоксипропокси)-5-бензилокси )-фенилпропиофенона нагревают при температуре дефлегмации 3 ч с

50 мл трет-пентиламина в 300 мл метанола.

После испарения при пониженном давлении остаток нагревают с 200 мл метанола.

После охлаждения 3,2 г побочного продукта отсасывают, Фильтрат выпаривают до сухости при пониженном давлении, Остаток затем используют без очистки в следующей стадии.

В ы ход 30,4 г (84,3 $ расчетного з начени я), 5-гидроксидипрафенон гидрохлорид.

30,4 г (64 ммоль) 2 f2 -гидроксид-3 1,1диметилпропиламино)-пропокси)-5-бензилокси- j3--ge nnpon oge o a растворяют в 250 мл метанола и гидрируют в присутствии 1 г Р4/С (10 ), После завершения абсорбции водорода (расход: 1450 мл) катализатор отфильтровывают и растворитель отгоняют, Остаток кипятят с 100 мл 1 н. соляной кислоты. При охлаждении образовываются кристаллы, которые затем отсасывают и рекристаллизовывают из ацетона и этанола (2:1).

Выход 19,8 г (73;ь расчетного значения;

46,8 ммоль соответствует 46,8 расчетного значения, основываясь на гидрохиноне), т.пл. 165-167 С.

5 Предлагаемый способ позволяет получить целевой продукт с выходом 737ь, в то время как по известному способу 5-гидроксидипрафенон получают с выходом 177(>, 15 ! 3

О-СИ - И- СИ -1 1Н- -СН -СН

ОН си, и его фармакологически приемлемых солей, включающий обработку 2,5-дигидроксиацилфенона бромистым бензилом, эпоксидирование промежуточно образующегося

25 эфира эпихлоргидрином, взаимодействие полученного эпоксисоединения с 1,1-диметилпропиламином с последующим снятием защитной бензильной группы с помощью катализатора — палладия на угле и выделением целевого продукта в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли, о тличающийся тем,что,сцелью увеличения выхода целевого продукта, в качестве 2,5-дигидроксиацилфенона используют 2,5-дигидрокси-Р-фенилпропиофенон, полученный взаимодействием гидрохинона с гидрокоричной кислотой в присутствии хлористого цинка, который

40 обрабатывают бромистым бензилом с получением 2-гидрокси-5-бенэилокси- j3фенилпропиофенона, последний обрабатывают эпихлоргидрином и полученный 2-(2,3

-эпоксипропокси)-5-бенэилокси- р -фенил45 пропиофенон подвергают взаимодействию с 1,1-диметилпропиламином.