Способ получения производных бензамида
Иллюстрации
Показать всеРеферат
Изобретение относится к ароматическим амидам,- в частности к получению производных бенэамида ф-лы }-СОМНСН2-(3-ОСН1СН2Ъ : Л Ri. TV . , . , Rs где R-H, низший алкокси, гидрокси, низший алкил, галоген, амино, нитро, цианогруппа, сульфамоил, который может быть заменен низшим алкилом, R i - V, низший алкокси, гндрокси, галоген, амино, нитро, или Я, +R2 - метилендиокгигруппа, RJ - Н, низший алкил, галоген, амино, Ец RV (о-инаконые или различные) каждый - низший алкил или R4:iRs могут быть соединены с N с образованием 1-пнрролидинила или пиперидиногруппы, которые обладают способностью активировать гастритную функцию. Мель - разработка способа получения соединений,обладающих указанной активностью. Получение ведут реакцией соответствующего ангидрида, смешанного ангидрида или хлорангидрида кислоты с соответствующим аминосоединением в среде органического растворителя и при необходимости в присутствии основания. 5 табл. « (Л
СООЗ СОВЕТСНИХ
РЕСПУ6ЛИН
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К IlATEHTY (56) Патент США Р 4507499, кл. С 07 С 103/44, 1985.
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР
Г21) 4356531/04 (22) 02.09.88 (31) 221211/87j 236250/87;
242765/87; 249749/87 .(32) 05.09.87; 22.09.87, 29.09,87;
05 ° 10.87 (33) JP (46) 07.02.91. Бюл. h 5 (71) Хокурику армысьютикал КО, Лтд (JP) (72) Ясуо Итох, Хидео Като, Еиити Косинака, Нобуо Огава, Хироюки Нисино и Дэун Сакагути (JP) (53) 547.298.1.07(088.8) Заявка Японии Р 57-20300, кл. С 07 С 103/85, 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
БЕНЗАИИПА (57) Изобретение относится к ароматическим амидам,. в частности к получению производных бенэамида ф-лы
1 °
Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения бензамида общей формулы
В!
R -сомнсн - -ссц,сцр»
83
5 где R< водород, низшая «лкок< и, идрокси, низший «лкил, „.SU„„1627082 А 3 (gi)g C 07 С 233/73
R1 4
C0NHCH> ОСН1СН Ж
3 R5 где R — Н, низший алкокси, гидрокси, низший алкил, галоген, амино, нитро, цианогруппа, сульфамоил, который может быть замешен низшим алкилом, R — Н, низший алкокси, гидрокси, галоген, амико, нитро, или 8 1 + R метнлендиоксигруппа, К вЂ” Н, низший алкил, галоген, амино, R + R (о;.иВ< наконые или различные) каждый — низший алкил или R<..1 К могут быть соединены с N с образованием 1-пирролидинила или пиперидиногруппы, которые обладают способностью активировать гастритную Ьункцию. Пель - разработка способа получения соединений,обладающих указанной активностью. Получение ведут реакцией соответствующего ангидрида, смешанного ангидрида или хлорангидрида кислоты с соответствующим аминосоединением в среде органического растворителя и при необходимости в присутствии основания.
5 табл. ген, амино, нитро, цианогруппа, сульЬамоил, который может быть замещен низшим алкилом Cpl
R — водород низкая алкокси, гидй Ф рокси, галоген, амино, нитрп> пли R q u R < могут вместе образовывать метиленлиоксигруппу, 1627082
R > — водород, низший алкил, галоген, амино,"
К,1 и К (одинаковые или различные) каждый — низший алкил, или
R и R вместе с атомом азо5 та могут образовывать 1-пирролидинил или пиперидиногруппу, которые гмеют способность актияировать гаст- !р ритную моторную функцию и могут, следояательно, использоваться в медицине.
1!елью изобретения является Ijasработка доступного способа получения соединений, обладающих способностью активировать гастритную функцию.
Ссылочный пример 1. 4-(2-(Диметиламино)этокси1 бензальдегид.
К раствору 61,1 r и-оксибензальдегида в 240 мл N,N-диметилформамида добавляют 138 г карбоната калия, 80,7 г 2-диметиламиноэтилхлорида и
30 мл изопропилояого эфира. Смесь перемешивают при 60 С я течение 1,5 ч.
После охлаждения реакционную смесь выливают в 720 мл воды и все экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой экстрагируют водной соляной кислотой. Водный слой подщелачивают водным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и испаряют.
Остаток дистиллируют до получения
69,1 r бесцветного масла, т.кип.142144 С (4 мм Hg) .
ЯМР-спектр У (СОС1 ), ч.на млн:
2,34 (6Н, с), ?,76 (2Н, Л = 6 Гц), 4,15 (2Н, т, Л = 6 Гц), 7,02 (2Н, д, J = 9 Гц), 7,8?.(2Н, д, J = 9 In), 4p
9,87 (1Н, с) .
Ссылочный пример 2. 4-(?-(1-Пирролидинил)этокси1бензальдегид.
Смесь 2,29 г 4-(2-бромэтокси) бензальдегида, 1,42 г пирролидина и
2,07 г карбоната калия в 8 мл N,Nдиметилформамида перемешивают при о
60 С в течение 2 ч. После охлаждения добавляют воду и ясе экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой экстрагируют раствором соляной кислоты. Водный слой подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают яодой, сушат и испаряют. Остаток дис- 55 тиллируют до получения 1,7? г бесцветного масла. т.кип.170 С (5 мм
Hg).
ЯМР-спектр g (CDCI ), ч.на млн:
1,60-2,27 (4Н, м), 2,44-2,80 (4Н,м), 2,93 (2Н, т,J 6 Гц), 4,19 (2Н, т, J = 6 Гц), 7,01 (2Н, д, J 9 Гц), 7,82 (2Н, д, Л = 9 Гц), 9,87 (1Н, с).
Тем же самым способом, как описано в ссылках 1 и 2, приготовляют соединение ссылки 3
Ссылочный пример 3. 4-(2-Пиперидинэтокси)бензальдегид: бесцяетное масло, т.кип. 160-162 С (6 мм Hg).
ЯМР-спектр (СПС1 ), ч ° на млн:
1,12-1,76 (6Н, м), 2,27-2,61 (4н, м), 2,79 (2Н, т, Л - 6 Гц), 4, 18 (2Н, т, Л = 6 Гп), 7,00 (2Н, д, Л 9 Гц), 7,82 (2Н, д, Л 9 Гц), 9,87 (!Н,с).
Ссылочный пример 4. 4- 2-Диметиламино)этокси) бензальдоксим.
Смесь 154 r 4-(2-(диметиламино) этокси1бензальдегида и 59,9 г хлористоводородного гидроксиламина в 600 мл этанола кипятят я течение 10 мин. После охлаждения осадок фильтруют, чгобы получить хлоргидрат в виде светложелтых кристаллов, т.кип.174-175"C.
Эти кристаллы растворяют в 150 мл воды. Раствор подщелачияают карбонатом калия и экстрагируют хлороформом.
Экстракт сушат и выпаривают. Остаток промывают изопропиловым эфиром до получения 157 г бесцяетных кристаллов, которые рекристаллизуют из этилацетата я виде бесцветных чешуек, т.пл.
95-96 С.
Вычислено,_#_: С 63,44, Н 7,74, Л 1,45.
С1! H qg NgO z.
Найдено,/: С 63,28; Н 7,71", N 13,37 °
Тем же самым способом, как описано в ссылке 4, приготавливают соединения в ссылках 5 и 6.
Ссылочный пример 5. 2-(2-(?-Пирролидинил)этокси)бензальдоксим гидрохлорид: бесцветные пластинки, т.пл.
219-220,5 С (FtOH).
Вычислено,7,; С 57,67, Н . 7,07, N 10,35.
С<6Н 181202 НС1
Найдено, Х: С 57,57, Н 7,15, N 10,25.
Ссылочный пример 6. 4-(2-Пиперидинэтокси) бензальдоксим гидрохлорид: бесцветные чешуйки, т.пл. 224-225 С (EtOH).
5 167
С 59,05, Н 7,43; щ К охлажденному раствору 70,0 г
4-(2-(1-пирролидинил)-этокси) бензиламина в 30 мл хлороформа лобавляют
17,7 г 3,4-метилендиоксибензоилхлорида (который приготавливают с 15,9 г пиперониловой кислоты и 65,3 г тионилхлорида обычным способом). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин и растворитель выпаривают, К остатку добавляя1 ют 150 мл воды и смесь промывают этилацетатом. Водный слой подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток промывают иэопропиловым эфиром до получения 30,0 г бесцветных кристаллов, которые рекристаллизуют иэ этилацетата в виде бесцветных игл, т.пл. 93,5-94,5 С.
Вычислено,7, N 9,84.
Найдено, Х: С 58,74, Н 7,28;
N 9,64.
Ссылочный пример 7. 4-(2-Пиперидинэтокси)бензиламин.
Суспенэию 32,3 г 4-(2-пиперидинэтокси)бензальдоксима в 400 мл 101ного метолята аммония восстанавливают над 3,6 r катализатора никеля
Рэнея при давлении 50 кг/см и при
30 С. Катализатор отфильтровывают о и фильтрат выпаривают. Остаток дистиллируют до получения 27,7 r бесцветного масла, т.кип. 185-190 С (6 мм Hg) .
ЯИР-спектр E (CDCl)), м.д.: 1,301,90 (8Н, м), 2,40-2,60 (4Н, м), 2,76 (2Н, т ° J = 6 Гц), 3,79 (2Н,с), 4,09 (2Н, т,J = 6 Гц), 6,86 (2Н, д, J =9 Гц), 7,21 (2Н, д, J =9 Гц).
Тем же самым способом, как описано в ссылке 7, приготавливают соединение в ссылках Я и 9.
Ссыпочный пример 8. 4- (?-(1-Пирролидинил)этокси )бензиламин: бесцветное масло, т.кип. 163-165 Г (3 мм Н8) .
ЯХР-спектр Р (СЛС1 ), ч. на млн:
1,53 (2Н, ш), 1,70-1,90 (4Н, м), 2,50-2,75 (4Н, м), 2,Я9 (2H, т, J — 6 Гц), 3 79 (2Н, с), 4 10 (2Н, т, J 6 Гц), 6,88 (2Н, д, J = 8 Гц), 7,22 (2Н, д, J = 9 Гц).
Ссыпочный пример 9. 4- 2-(Диметиламино)этокси бенэиламий: бесцветное масло, т.кип.142-144 С (6 мм Hp).
ЯМР-спектр Д (СПС1 ), ч. на млн:
1,45 (2Н, с), 2,32 (6Н, с), 2,71 (2Н, т,J = 6 Гц), 3,79 (2Н, с), 4,05 (2Н, т,J 6 Гц), 6,88 (2Н, д, J
9 Гц), 7,?1 (2Н, д, J = 9 Гц).
II р и м е р 1. N+4-<2- (Диметилaieeen)eeozcef reeeeiij-З,4-диметоксибензамид.
К охл тжденному раствору 20 0 г
4-. (?-(диметиламино)этокси1-бенэиламина в 60 мл толуола добавляют раствор 21,7 r 3-4-диметоксибензоилхлорида (который приготовляют с 19,7 г
3,4-диметоксибенэойной кислоты и
38,5 r тионилхлорида обычным способом) в 60 мл толуола при перемешивании. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляют 120 мп воды и 1 мл концентрированной соляной кислотй.
Водный слой отделяют, сушат с помо7082 6 щью 20 мл толуола и подщелачивают
207.-ным раствором гидрокси,:,а натрия до образонания осадка, Koторый промывают иэопропиловым эфиром, я количестве 37,0 r светло-коричневых кристаллов. Рекристаллизация кристаллов из этанола и изопропилового эфира дала названное соединение в виде бесцветных игл, т.лл.111-117. С.
Вычислено,7.: С 67,0?", Н 7,31
N 7,8?..
С, Н2, И, О4.
Найдено,f: (; 66,96; Н 7,28;
Н 7,78
Пример 7. N-14- 2- (Диметиламино)этокси бензил -3,4-диметоксибензамидгидрохлорид.
Раствор 3,23 r N-(4-(2-(диметиламино) этокси) бензил1) -3,4-диметоксиЦензамида п этаноле подкисляют добавлением раствора хлористого водорода в этаноле. Осадок фильтруют и промывают смесью этапола и иэопропилового эфира до получения 3,22 г светло-коричневых кристаллов, которые рекристаллизуют из этанола н виде бесцветных призм, т.пл. 194-195 С.
Вычислено,7,: С 60,83, Н 6,89, N 7,09.
СgoHgg Neman, НС1
Найдено,7,: Г 60,78; Н 6,99;
N 7 05 °
П р и и е р 3. 3,4-Иетнлендиокси-N-14- (7.-(i-пирролидинил)этокси)-бензил -бенэамид.
1627082
Вычислено, X: С 68,46; Н 6,57;
N 7,60.
С, Н„Н,,О4
Найдено,X: С 68,44; Н, 6,65;
N 7,45 ° и р и и е р 4. 2,4-Диметокси-N-IL>i- 2-(1-лнрроли)текил) эт «од снизил)-бензамид.
К охлажденной суспензии 1,82 г
2,4-диметоксибензойной кислоты н 10 мл тетрагидрофурана добавляют 1,09 r этилового эфира хлормураньиной кисло1ы и 1,01 г триэтиламина. После перемешинания н течение 15 мин, к смеси
15 добавляют раствор 2,0 r 4-t2-(1-пирролидинил) этокси бензиламина н 5 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение 15 мин и растворитель выпаривают. I(остатку добавляют 107ную соляную кислоту и раствор промывают этилацетатом. Водный слой подщелачивают карбонатом калия и экст" рагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают с получением 3,31 r названного соединения в виде бесцнетного масла.
Масс-спектр и/з: 384 (М+).
Ик-спектр (жидкость), см
1648 (С = О).
ЯМР-спектр f (CDCly), ч. на млн:
1,62-1,97 (4H, M), 2,44-2,76 (4Н, м), 2,88 (2Н, т,.Т = 6 Гц), 3,84 (ЗН, с), 2,44-3,86 (3H, с), 4,09 (2Н, т, J
= 6 Гц), 4,58 (2Н, д,J = 5,5 Гц), 6,46 35 (1Н, д,J = 2Гц), 6,59 (1Н, дд, J =
= 9,2 Гц), 6,88 (2Н, д, J = 9 Гц), 7,27 (2H, д,J = 9 Гц), 7,99 (1Н, ш), 8,21 (1Н,д, J = 9 Гц).
Пример 5. 4-Амино-5-хлор-N— (4-(2- (диметиламино) этокси бензил -2-метоксибензамид.
К охлажденной суспензии 2,49 r
4-амино-5-хлор-2-метокси-бензойной кислоты в 15 мл хлороформа добавляют по каплям последовательно 1,26 r три этиламина и 1,35 г этилового эфира хлормураньиной кислоты при перемешивании. Смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 30 мин, затем к смеси добавляют раствор 2,00 г
4-(?-(диметиламино)этокси бензиламина в 10 мл хлороформа при перемешивании.
Смесь перемешивают при комнатной тем55 пературе н течение 14 ч и растворитель выпаривают. К остатку добавляют
107-ную соляную кислоту и водный раствор промывают этилацетатом. Водный слой подщелачинают карбонатом калия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают.
Остаток промывают эфиром до получения 3,87 r слабо-коричневых кристаллов, которые рекристаллизуют иэ эта». иола с образованием бесцветных игл. т.пл. 147-14ЯОС.
Вычислено,Х: С 60,39; Н 6,40, N 11,12.
С 40H24C1NOn 3
Найдено 7. С 60 28 Н 6 46
N 11,12.
Далее свободное основание превращают в гидрохлорид обычным путем, используя раствор хлористого водорода B этаноле, как в примере 2. Рекристаллиэация гидрохлорида из этанола дает бесцветные. иглы, т.пл.
206,5"208 С.
Вычислено,X: С 55,08, Н 6,08, N 10, 14.
СВЕРН г4С1Щ)3 НС1
Найдено, С 54, 86, Н 6, 21;
N 9,98.
Пример 6. N- 4-(2- (Диметиланино)этокси оенэил3 -?-нетокси-5-сульфамоилбензамид.
К охлажденной суспенэии 14,3 r
2-метокси-5-сульфамоил-бензойной кислоты в 60 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям последовательно 6,25 г триэтиламина и 7,45 г хлорангидрида метилуксусной кислоты при перемешивании. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч и saтем по каплям при перемешинании добавляют раствор 10,0 г 4-(2-(диметиламино)этокси)бензиламина в 40 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч и растворитель выпаривают. К остатку добавляют соляную кислоту (10X-ную) и водный раствор промывают этилацетатом. Водный слой подщелачивают карбонатом калия, получая осадок, который промывают водой и этилацетатом, в количестве
16,6 r бесцветных кристаллов.
Рекристаллиэация кристаллов из этанола дала названное соединение н виде бесцветных игл, т.пл. 154-155 С.
Вычислено,7; С 56,00, Н 6,18;
N 10,31.
C I H,5N O05S
Найдено,7,: С 55,71; Н 6,21;
К 10,02.
162708:
Вычислено,Х: С
N 7,94.
С,в Н, Н 0, НС1
61,27; Н 6,28;
Найдено,<(: С 61,18; Н 6,29
55 N 7 75.
П р и и е р 10. 2-Амино- 4-(2- (дииетилаиино) этокси1 бенз -бенз" амид. (алее свободное основание превращают в гидрохлорид обь<чным путем. Рекристаллизация гидрохлорида из метлнола дала бесцветные иглн, т.пл.
122,5-123 С.
Вычислено, : Г 47,55; Н 6,30;
N 8,75.
С Н7 МзО Б ° НС1 ° 2Н О
Найдено, : С 47,471 Н 5,90;
И 8,72.
П р» м е р 7, Н-<4-(2- <днметиламино) этокси) бензил) -5-диметиламинос ульфонил-2-ме т оксиб ен з амид, К охлажденной суспензии 3,20 г
5-дииетиламиносульфонил-2-метоксибенэойной кислоты в 10 мл тетрлгидрофурана добавляют по каплям последовательно 1,?5 г триэтиллминл и 1,34 г этилового эфира хлормурлвьцной кислоты при перемеливлнии. Смесь IIepesell»Iвают при той же самой темлерлтуре в течение 30 мин и чатем расгвор 2,00 г
4-(2-(диметиллмино)этокси бензиллминл в 10 мл тетрлгидрофурлна у<облвляют по каплям при перемен<ивлнии. Гмесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и рлстворитель выпаривают. Соляную кислоту (10 -цую) добавляют к остатку и водный рлствор промывают этиллцеглтом. Водный слой подщеллчивлют карбонлтом калия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат и вь<плривлют. Остлток промывают иэопропиловнм эфиром, получая
4,10 г бесцветных кристаллов, которые рекристаллизуют из смеси этилацетата и эфира, получая бесцветные иглы, т.пл. 99,5-100,5 С. о
Вычислено, 7: С 57, 91; Н 6, 71;
N 9,65.
С о, Н <1 N )0 S
Найдено,7,: С 57,69; Н 6,82
N 9,38, Пример 8. N-14-j2- (Диметиламино)этаке»1оенэмл(-4-сул»Аамилбенэамид.
К охлажденноиу раствору 1,50 r
4-(2-(диметиламино)этокси)-бензилаиина и 0,87 г триэтиламина в 10 мл :лороформа добавляют 1,87 г 4-сульфамилбензилхлорида, который приготовляют из 1,71 г 4-сульфамилбензойной кислоты с 16,3 г тионилхлорида обычныи путем при перемешивании. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и растворитель выпаривают. Соляную кислоту (10X-ную) добавляют к оста < I y и ьо«н< гй р;<с < л<ур
IIромываюг этиллцетлтом. Иодннй сл< и подщелачивают клрбонлт< и кл«ия и экстрагируют этиллцетлтом. Экг1рлкт пр<— мывают водой, сушлт и выплривлют. Ncтаток промывают этиллцетлт<м, получая 1,19 г светло-желтых крисTBJIJIoB которые рекристаллизуют нз этлцолл с получением бесцве1ннх кристаллов, т.пл. 173,5-174,5 С.
Вычислено,,: С 57,28, Н 6,14;
N 11,13.
С (я Н 2 3 И О<(. Я (5 Найдено,,: С 57,58; Н 640;
N 10,95.
Пример 9. N-74-Р-(Диметиллмино) этокси(бензил -4-фторбензлмид.
К охлажденному раствору 2,00 г
20 4-(2-(диметиллмино)этокси1-бензиламина и 1,14 г триэтиллмцнл в 10 мл хлороформа добавляют 1,80 г 4-фторбензоилхлорцдл, который получают из
1,59 г 4-фторбенэойной кпслотн с
7,77 г тионилхлориг<л. Смесь перемешивают в те <ение 30 мин и растворитель вь<плрцнлю<. Голяную кислоту (107-ную) добл|<ляют к остатку и водный раствор промнвлют этиллцетлтом, Водный слой под«(еллчивлют клрбонлтом калия и экстрлгируют этиллцетлтом.
Экстракт промывают порой<, сушат и выпаривают. Остлток промнвлют н-гексл ном с получснием 3,07 r светло-жел35 тых кристаллов, которые рекристлллизуют из смеси этлнолл и эфира с получением бесцветных игл. т.пл. 113114,5 С.
Вычислено,7. С 68,34, Н 6,69, 40 (<(8 85
С1о Н24 Р((2. л.
Найдено,7,: С 68,31, Н 6,67, N 8,73.
45 Далее свободное основание превращают в гидрохлорид обычным путем. Рекристаллизация гидувхлорида иэ этанола дает бесцветные пластины, т.пл.
165-166 С.
1627082
1!
К раствору 2,00 г 4-(2-(диметиламино)этокси)-бензиламина в 20 мл этилацетата добавляют 1,04 r ангидрида изатиновой кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре
5 в течение 15 мин. Соляную кислоту (107-ную) добавляют к смеси. Водный слой отделяют, подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Рекристаллиэация остатка из этилацетата дает 1,85 г бесцветных столбиков, т.пл.104-105 С, Вычислено,7: С 68,98, Н 7,40, N 13,41, - 38HQN902
Найдено,7: С 69,07, Н 7,03;
N 13,32.
Тем же самым способом, как опи- 20 сано в примерах 1-10, получают соединения примеров 11-86.
Физические и химические свойства соединений по примерам 11-86 представлены в табл.4 и 5.
Увеличенные активности предлагаемый соединений„наряду с их уменьшенными побочными эффектами, также делают их подходящими для широких вариаций, и, следовательно, изобрение не должно лимитироваться точно указанными пределами. Точные разовая и ежедневная дозы, конечно, должны определяться согласно установленным медицинским принципам. 35
В следующих экспериментах, показывают действие предлагаемых соединений, используют метоклопрамид хлоргидрат (III НС1) и триметобензамид хлоргидрат (TI HCI) в качестве эта- 40 лонных соединений.
Эксперимент 1. Определяют сжимающее действие тестовых соединений в изолированной подвздонной кишке морской свинки самцов Hartley весом при45 близительно 450 г, Готовят неповрежденные полоски 1,5-2,0 см длиной. Эти препараты подвешивают вертикально в ванне для органов, наполненной раствором Krebs-Henseleit s при 37 С, который насыщают 957, О и 5Х СО . Ритмические контракции препаратов измеряют иэотонически. Действие тестовых соединений оценивают как относительHblH процент тестового соединения относительно сокращений, вызванных
10 М ацетилхолина.
Результаты приведены в табл.1.
Результаты табл.1 показывают, что соединение 2 имеет примерно 10кратное и примерно 2,5-кратное более сильное сократительное действие,чем метоклопрамид НС1 и триметобензамид ° НС1 соответственно, Эксперимент 2. Улучшающее действие тестового соединения на подав-, ление гастроинтестинального прохождения у мьппи, вызванного допамином.
Самцов мыши ddY линии весом примерно
22 г закрепляют на ночь и применяют тестовые соединения орально (суспендированные в 0,51-ной карбоксиметилцеллюлозе). Через 30 мин допамин (2 мг/кг), растворенный в физиологическом растворе, или только физиологичесий раствор применяют внутрибрюшинно с последующим немедленным оральным применением пищи, содержащей древесный угол (5Х порошка древесного угля, суспендированного в
10Х-ной гуммиарабике). Через 20 мин животных умерщвляют и изолируют пищеварительные тракты от желудка до слепой кишки. Желудочно-кишечную проходимость определяют расчетом о6щей длины желудка между пилорусом и слепой кишкой и длины, на которую пина, содержащая древесный угол, выводится из пилоруса. Статистический анализ выполняют по методу t-теста
Стьюдента для непарных наблюдений.
Результаты приведены в табл.2.
Таким образом, предлагаемые соединения показали значительное улучшение желудочно-кишечной проходимости, которую ингибировали допамином дозой 30 мг/кг, по сравнению с противорвотными препаратами метоклопрамид НС1 и триметобензамид - НС1, которые делают это в значительно меньшей степени.
Эксперимент 3. Подавляющее действие тестовых соединений на гончих со бак, вызванное апоморфином.
Самцов гончих собак весом цримерно 8 кг закрепляют на ночь. Тестовые соединения (суспендированные или растворенные в 0,5X CNC), применяют орально и собак кормят 45,мин спустя. Затем через 15 мин подкожио применяют 100 мг/кг апоморфина, растворенного в физиологическом растворе, и наблюдают рвоту в течение 60 мин.
В результате этого, противорвотные лекарства метоклопрамид ° НС1 и
1627082 триметобензамид . НС1 проявляют значительное противорвотное действие при дозах 1 и 30 мг/кг соответствен: но. Соединение 2 показывает, однако, слабое противорвотное действие при дозе 30 мг/кг.
Эксперииент 4. Изучение острой токсикологии на мьппах.
Самцов ТСК мьппи возрастом 5 недель 10 используют для каждого определения.
Тестовые соединения (2-4 различные дозы) применяют внутривенно и значения ЛД в рассчитывают, используя метод проб и ошибок. 15
Результаты приведены в табл.3.
Метод использования предлагаемых соединений включает внутреннее или наружное применение, предпочтительно орально или парентерально, и предпо- 20 чтительно смешанных с носителем ôàðìà:цевтического препарата, например в . форме любой из упомянутых композиций или наполненных в капсулу, чтобы смягчить условия лечения и симптомы егo в хНВоМ теле животного. Например, со единения могут использовать в количестве от около 1,0 до примерно 1000 иг в день для орального применения и от примерно 1,0 до 500 мг в день для парентерального применения. Единичная
1 доза, предпочтительно даваемая соответствующее число раз ежедневно в типичном случае, составляет три раза.
Формула изобретения
Способ получения производных бензамида общей формулы
45 где R< — водород, низшая алкоксн, гидрокси, низший алкил, галоген, амино, нитро, цианогруппа, сульфаиоил, который может быть эаиещен низшим алкилом, R - водород, низшая алкокси, гидрокси галоген, амино, нитро, или R и R< могут вместе образовывать метилендиоксигруппу, R - водород, низший алкил, галоген, амино, R u R могут иметь одинаковые илн
4 различные значения и каждый из них представляет собой низший алкил, или К„ и
R< могут быть соединены с атомом азота с образованием 1-пирролидинила или пиперидиногруппы, отличающийся тем, что соответствующий ангидрид, смешанный ангидрид или хлорангидрид кислоты формулы рД -соон 3 где В, R u R имеют указанные значения, подвергают реакции с аминосоединением общей формулы
Ф где R4 и R< имеют указанные значения, в среде органического растворителя ч при необходимости в присутствии основания.
Приоритет по признакам:
05. 09. 87 R (, R1 — водород, низшая алкокси и гйдроксигруппа или R< и В1 вместе образуют иетилендиоксигруппу, R — водород, R4 н R + могут иметь одинаковые или различные значения и каждый из них представляет собой низший анкил, или они могут бить соединены с атомом азота с обраэонанием
1-пирролидинильной или пиперндиногруппы.
2?.09.87 R< — низшая алкокси, R1 представляет собой аМННо группу, R представляет собой галоген.
29.09.87 R < — сульфамоильная группа, которая может быть замещена низшии алкилои, R1 — галоген, R> " водород и ампно R 4 и В могут иметь одинаковые или различные значения и каждый из них представляет собой низший алкил, а могут бить объединены с атомом азота с образованием 1-пирролидинильной или пиперидиногрупп.
05. 10.87 R < — низший алкил, 1 а-. логен, аминогруппа, которая может быть замещена низшим алкилом и нитро, R — водород, галоген и нитрогруппа; R у — галоген, à К4 u R <
1627082
16 лица 1
Таб
1 (М ) Тестовые соединения
6,3 10
1,5 ф
Доза, которая вызывает 50Х-ное сокращение, вызванное ацетилхолином. могут быть одинаковыми или различными и каждый из них представляет собой низший алкил, а могут быть объ2
5
7
14
19
23
24
31
32
34
36
37
38
39
41
42
43
47
48
51
52
53
56
57
58
59
62
63
Иетоклопрамид
<НС1
Трнметобенэамид НС1 единены с атомом азота с образовани= ем 1-пирролидинила или пиперидиногруппы.
6,0 ° 10
4,6 ° 10 т
1,8 10 т
4,0 ° 10 т
3 P, 1P-т
1,6 1р-6
6,9 10
4,2 ° 10
5,0 ° 10
3,0 ° 10 т
6,1 ° 10
6 8 10
4,2 10
1,4 10
1,2 10
4,9. 10
3,4 10, 10-7
3,5 ° 10
3,9 ° 10
6,0 ° 10
1,3 10 (10 с. 10
4,6 ° 10
3,0 ° 10
5, 1. ° 10
6,1 10
4,5 ° 10
4,6 10
1,3 10
3i2 ° 10
9,3 10
4, 2 ° 1(Т
6,2 ° 10
3,9 10
5,0 10 т
16?7082
Таблипа2
Экспериментальная группч
Доза, мг/кг (р.о.) Улучшение, 7.
Желудочнокишечная проходимость
7. + S.Е.
56,5
56,9
71,7
30
58,5
63,4
27,1
32,4
Существенно отличные от групп, леченных допамином, при P (0,05.
" Существенно отличные от групп, леченных дапамином, при Р 0,01 и ц а 3
Табл мг/кг
Тестовое соединение
Контроль
Лопамин один
Соединение 2 + допамин
Контроль
Допамин один
Соединение 3 + допамин
Контроль
Допамин один
Соединение 18 + допамин
Контроль
Допамин один
Соединение 31 + допамин
Контроль
Допамин один
Соединение 34 + допамин
Контроль
Д оп а ми н оди н
Метоклопрамид iHC1 + p,опамин
Контроль
Допамин один
Триметобенэамид ° НС1 + допамин
3
6
19
23
31
32
34
47
48
51
12
11
11
12
12
13
12
11
22
22
22
22
53, Зт.2
31,7+3
43 9+2
53,3+2
31,7+3
44,0+4
50,1+3
25,0+3
43,0+6
51,8+1
35,9+2
45,2+3
54,5+3
32,9+3
46,5 3
50,9+2
32,1 2
37,2+3
50,9+2
32,1+2
38.2+3
190,6
62,6
94,0
39,2
85,1
70,8
74,1
87,1
104, 7
112,2
44,7
61,7
68,5
83,2
85,9
77,6,0 ,2 4-Ф ,0 " ,2 ,7 ,0"" ,4. ,5
- 4-Ф
i/ ,1 ,0 ,4 "» ,1 ,4+
1 ,0 ,2 ,1"" ,0 ,8
20!
9 еч
ВФ
O ф
СЧ
° (Ъ
В л о
В л с л
Оа а л
Ф л
Ф л (СЪ
Ф
Ф
«3
Ю
Ф н
° 0
- .!!
ФО х!
O м
В л
° В (СЪ
В л
i iO ° В
° В ((Ъ
С 4
Ф л
° *
С41 (В л
° В еч
В л (СЪ
О
СЧ
Ф сО
O сО еч
° Ф
Оа еч
В л (О (Ъ
В л л
Оа сО
О
СЧ аСа
Оа еч л
СЪ о
В л ф
С
Ф В
О л
Хес I
O (О
ВТ
В еч сО
Ф
° В
С Ъ
В о
В
Ф с(Ъ
Ч7
° О
° В а е (О
СЧ сО
D сО еч
В еч сО о
Ос сО с Ъ сс
В
СЧ л м еЪ
В сч О л
В
Оа О
ОЪ сО ((Ъ
О О
ОЪ ф
ЧЪ at(о
Оа O О
С Ъ сО О
В м (СЪ
В (О
СЧ Ос
СЧ
В г
00 сО л
Ю ("Ъ сО м (Ъ
00 м (Ъ
00
CO сО с м
D л
Ос (\ (7с
4Ч
00 л
Оа м
В ( (Ъ ф
СЧ ф
В л
СЧ
В л
СО
В ф
ОЪ
СО о х
Ф ° ,Х I
В Ф с(Ъ ф с \
В
О л
° В (4 сО
* (Ъ
В л л
С \
C л (Ъ с с/Ъ с с
В О с4
Ю с м
7 л
Оа с(Ъ г с
С Ъ с
Ос О
С Ъ
С (ФЪ
В
7 (Ъ
СЧ О
В
С л
00 сО
В (Ч с з
an О О О (Ъ (4
1О
Оъ с Ъ о
В
C7t ф О О
С 4 о (С>
Ъ
СЧ
tn
С о О
СЧ
D л сО е
С 4
D О О (Ч
ЧЪ
О с 4
D (1 сО
is ,! в
О х
Ф-(v х
Ю
t4
Ч
t4
В с) а!
I л с л
Ф
Ю
Ю t с (4 х х
3 (.Э
Ч с
t4 (4 х
Ф
Ю (Ф с
tV д
° Ч сс х
° Ъ с с и (Ф
Ю
° 4
+
В( х о сч с
t4
Р .
tt
В( х .3
tlI с
R
Ч х (3
Ч с с4
Ч х
С3
Ч с с(R (4
ВС х
Ф
С3
Ч о
44
Я х
Г.Э
Ю (4
R х
Ф (В
Ю
4 х
3 х о
C с4 н
Рс
4 сЧ л х с и л ц с
С4 н
Са.л
Ю I
Ot Х с (7 (О (с(Ъ
Ю мъ и
Ъ И
-с
ch u с 4 с
N и (aI О ! с х с и ъ (с(л (7 сч х с и а (с(С 4 (Ъ
СЧ
С 4
С4 х с и х а с л
О (Н ф 4 с и х ъ
Ц
z л х
1 х
Iи
5 л
К л ( с х х х
Ф Ф л ес
I ц и
0l Ф
К а
I х
C х!
I !
I ( а л
К х
Ф ъ х !
Ф
It и э х
O (t ( и
Ф 2i (О х!
Ф
CC и
0l
0! Л и се
C0 C
l0 и
Ф
;.й
IC и
0l
Ct и
0l ф
It
C(Ф
% и
0 Х
4(It и
1
Ц х (4 с!
Ц х !
О н с (1 л
I!
Ф4 х и
1 I
h Ч
Ф4 а( х
v o
1 1
1 В
1 ф
0l ъ
Ю
In с
1 (Ф\ о
/;
ЮЮ
I 1
I (4
Х о
E с
I (Ч
° -с М
I е (Ъ
1 с
СЧ са4 (Ч (СЪ
СЧ ф
Ф о
CaI
СЧ
gC 0 /
РА
К о
I С I
Ю !
1 Х ! < !
0 1 1
5 ! I I
Х I
Р ! (с
0 Щ
« I» I (7
I 5 tC I
° с н !
I 1 ! с
I л ф
I .1
Г Т
Ф(М I с"Ъ
I с
44
Ь.
О" (О I мu
Лъ; Ia: (О С
Фъио и л !а! сФ! g (СЪ (О о
Ф Ф ф л
1627082 ut
tt ь
tt с) t4 а (й
° л
an u
О СИ с
Ъ а <
Ч с
Е
° Ъ
tt х (Ф
v с (4 н
Сн.
° л! с(Ъ и (7 Х с
CI а <
Ф с
4!.-.
Сс х
ti (.3 с
t4 н
0 е 1 и
М с гъ и
Ъ с(Ъ «г сС (4
1 1
Р м и
CC 4 М !с л ф
ОЪ
an л с(Ъ (Ъ лл С I
1 е(ь Х ъ ° - с
° 0,at и г(an (4 л - .
Ч
Г
Ф с с (4
Z R ч е и х х В сг
v v
С(4 ! (н
Ю
Ю X с 4
-с1 1
Ю О» Оа о (Р с о !.
00 А
1 РЗ е
1 т )
/- и
16?708-"
ВО М
Ch tc4
В ° лл
<О
СЧ
В о
Ch
В (4
Ю
М Ъ
<В\
/Ъ л
Ch М
С Ъ
В
CI ф л
О<
СЧ
МЪ л
О<
Ст
CO о
МЪ
Г о
СЧ
В л л л
О<
00 л
<О о
О\
CO
ОО п
О<
<О о
<л
00 л
O л
4В
Ъ СЧ лм
a ° л t и
М \
Г
В
<О б (ГЪ л
В
О
CcI
° 0
Ф и л
Ф
Г (Ъ
О\ л е
/< л
<О
<О
МЪ
С Ъ
<О л
СЧ
Ф
<О
<и
< Ъ
СЧ
° О л
С 4
Ч/
<О
<О е (4
<О
<О
Г
° *
О<
В
Ch М
<О <О
Г л л
<и
<О
<О
В л
<О
4п
° В
<л (l
CO
<О
° В о
В
О
<и
В ° В м
<л о л
< Ъ
Ст
Ю л
00 и о л
<О
<О
МЪ
МЪ
00 МЪ
<л п
В (ъ <л п -т
О< л (4
МЪ
О<
CO
В
О\
al
CI
В
СЧ
<и
СЧ ф
СЧ
CO (О
l/\
В
<О
l/\
CO О<
< Ъ
00 л о О л (О
Ю т о п
Ю о и л
О
/Ъ л
Ю
О л О
C) л
С 4
МЪ
< п
СЧ л п (4 л
<О л
О О
<О О (О 00
С Ъ о
О<
О<
Сг\
О<
< /Ъ
О\
<О
В В
МЪ ф
<О л л
< \
О (4
О<
In
< О (Ъ
<О
<л м
<О
<О л
CO
М \
Г
С 4
Г (4 (О л
О
М\
О л т
О (Ъ
<О гп
tX)
4/Ъ л л
<О
< \
° /l
<О л
< \ О
МЪ о
Ст
<О и и
МЪ О
° ° (В\ л О
< Ч
< \ О ( о
Г
С Ъ
<О
СЧ л
<О
Г М (О
<и б
< 4 О
< Ъ (4
Г 4
° 0 (О
l/l
l/l
<О л
О
° /\
О«л о
0 ai п
< <
CO
С 4 п
ОГ
С0 (4 п
М \
<л и
Т
CO
< т т и л
< с
Г( х
С 4 и
° б л
С
v х (n и хс.с
l4аЪ <МС п< (/4 Х
М,-t Сf ° Ы с-..--и О
ВО р х
I 4 н а н,>
v и <.
М и х с
lf . т
In с
МЪ
<В с г. (r4
<В И
<Г (, Ве -.<р (4
r.
ln
/ 4 т
В<
Ве
I х (4
< 4 х
С4 х н
Г<
° n и
t4
4.4
М «I и<0 I
ы-= л
С 4
I u
МЪ Ы
Г а
/4 и
-т и
< с
с>
1 с а и (! — c
I о
С<
М ! а .«4
Г
C I 4
<;
1 и
Г 4
<л и
< 4
I е
< I
<-:
С (4
-т о .т
Г
1 C. f
< < 0 С
С . т
СЧ . и
:<. а; 4
Г <44 а
° а
I а и
0 М
° 0
;т (4
/ (-! а х<
I и
Ch Х с
4.4 (: с с .В <С 14, I
CI (:. а4 (4
Ф
Г 2 r Х к к х к с ( х х у
Ф В (О (О I0 Щ к
III
х>
Y х
04 х х (/
04
I0 Х
С» 4
C Р
Р
С
Ое 0
1 1
ДБ
0f
1 X
I гр е4
Ч.
nf х и
I О/
1 I
З РЪ и и
В./ г
1 I
/ и
l4a
Ре х
V 0 /
04 0 1 1
Х Ч О х
o o
В !
1 и
I Х m
<0
1 X
04 1
X л х m m m m x Y и мЪ ln
Ф О Х
° 4 . ( ч и
1 Ф 1 мЪ 1 еп и
m 7
1 1
Х Х
7 7
СЧ Сс!! еч и й
1 m
44 44
О! faI
u . u
Ь3 Ы
7 7
С0 1
А ф а м А
СЧ (Ъ
ВФ ВФ еч еч л
СЧ
Э ОЪ
ЕЧ СЧ о
М hl
О л м м б< с о и и
Z 7: р р
° 4 И
Я »« и и
I к х (Й с
4 с
;т
<, о н ъ
< 4
<(4
< 4
ВО
<О
Г х н и и с
В< г а и о н х
< ) р. с и х
A и
ГР и
О о и
0 и
t4
< > с и
Я х и
< ) ° < о
< х
v O
X:
I4 и и
43
Г
1 С. т и т <41 о (О
<О
<. ГЧ
В м
<О
° а\ с
° <
В л
04
< н
Г< и
i а и! <. т
<П о и х мт
Ih о
4<
В
° н х
Г( (4 и
1
1 к х
1 с (c х с
С
1
<О с
° т
С4 х и
1
Я
4ВЪ
I
=<.
Г
-т /
4 4
СЧ СЧ
<Г
1627082 (Ч ф лОЪ; Ф в Ф е Ф е м D м
Л СО43 ф
° Ф б ф л ф
4О м(ее
N СЧ М
Ф Ф В л ф л
° 43 ф ф л
Ф В л ф л од
Ф Ф л
° - 4n
Л N Ф в м н
СЧ о сч
Ф»
4О
Ф л
О4
Ю
О\
СсЪ о
- ° В
Ю сч
Ф
СО
° s ° ° ев
° В е °
g м с
В Ф Ф со 4О сф
ВВ + ° ее
ВВ Ее
ОЪ
° 4О
° ° л л
ЕВ ее
° ° ° 4a w
Е( о сч о
O в Ф
° Р ев
Се(О ев ее
ЕЧ ОЪ
О е«
Ф в О 1О
В ев
Ю
an
O л
3 л
° В л
О4
Ф п
ОЪ л л сЪ О 43
° ° в О 1О IO м ю
Сеl Оа
В в л л
° е ее
Я Й
Ф ° ° Ев
° ° о
1О
Ф л
° °
3 ф
i4l я м
° О ф мЪ
° О мЪ О л an О еч D О мЪ а
О мЪ
СЧ Ю
Ф В мъ Сп
О л
g an
СЧ О
О
О4
СЧ
О ем
ОС
A о л р
4 \ О ь л
СЧ
Ф о л
Ф ° мъ сп.
СО л л
СФС ф
О мЪ
Ф ф IO о сч о
Ф
О
N еч
Оа ЕЧ Оа мЪ Е мЪ
СФ(Л
О ОЪ
° °
Ю CO
Oi сс3
О мЪ
4О
СЧ
СО
СсЪ о е
N мЪ
С Ъ о
Ф Ф
N м е е
N л ф л л л Ю л
° ° ° е О Ctl
В
4О
Ф Ф °
° Ф О
Ч3
° Ф ° ° мъ сч мЪ сЧ
В О О л
О1 л е С л л
° Ч еч л
В в с л
N С Ъ
N О
В Ф
С ф О ф CO
В мЪ О мЪ
С Ъ
an
Ct3
О ф\ е мЪ ее еб »в
° В Ъв
ОЪ мЪ
Ф мЪ о с
° В м °
С! мЪ О
В е
О сч
С О
° ° ф
Ос мЪ
Се! мъ е
ОЪ
О мЪ в в ф.
О мЪ О .О
О мЪ
Ф В ь Ю
О мЪ ь мЪ е ф
In мЪ о
СЕЪ СЪ
Ф С
СЧ % СЧ
СЪ ОЪ О\ е Ф В
Щ N c мъ о мъ
О
ОЪ сч О мЪ
ВЪ е о.ь м
° е
С ф
С 4
4е ь с
Ф
И «4
«v нХ
Ф о
Се
v с
° 43 х с ч
w 2
v u и и!
° 4 с а е
С4 х н
0 а4 с
2 ч н м
N с л
2 c х
О н
v м к
44 х
CI и с и и
Оъ 343 N о 1ОО х и (С. 4 л и
О COO
Сл ОС ло о
13 МСЧ Х
Ор,л и о.NÎ 143 ф г мЪ И
141 ! о въ v мЪ
О .т и
СС3 ! е
t v
-t <
С Ъ о и
М3
l C
С 4 Ц о < л С Ъ И
СИ
o l ñ
uv c
М3 гъ +
С о
Са! ! с мЪ И ое
ОО л е х
1 С
О и л Ы
1
v c
Il Й
kgb
5 (( с м х
3 э
ДЯ
3 х
С 4 с х
34
l Е
3 с. с
It 43 х
1 х с ! й
4
X ! х (е
1 1
t3 О
l 1
443 а ° н л
СО С43 х л
СО 4С и
С 41 С
Лс. Йа
1 1
l с х
4 с с с х
С (е !
Е3» С4С»
1 Л сс! Л L4
3Ч а
1 ь б
ЪС
1 ь
О( х и
1 е в е3
1 е t
1 1
О ф
1 и й и Ф
1 У 1
Х М Ф Ф
3N Ф 1 333 CC
I 1
t Ф В
1 1
Ф В Ф
1 1 1
Ф Ф Ф и Ф Ф и Ф Ф Ф Ф
1 1 1
1 I
Ф t (c Ф
1 1
Ф В Ф!
44 о ФоФ, о
1 I и 1 1
4Ч 4 Ъ 1 Е ем О O
Y = Ф .ь 1 м О и (W х 1
I О.т мЪ О Л мъ мъ мъ мъ
Я
СЧ С Ъ
Зв с4 о н 44 х о3х
° 4
0Хил
---Ь! 0
44-- м IC
Ф л Ф е
9 е
u v
° 4 б
44 м м Се с î î с
44 М М М
2 2 2 К
4 Ч °
0 ОФ40 О
-u = -0
° 4 мХ 44 нХ
ФхиХХВС е е е Ф
0 v u o о о и 4
И (4
ФВ л 443 е е4 ф
О ОО(О !ф
Л 4(Х «Х Х
4!С(О!С ф @4 О И МЪ И О И л и О О3 О О3 ф (О
0 х о
° 4 44
К R и х х
О
u u с и м
t3 о ко
N I C
Х 44
G I 4 фuo а.
- 3*3О и х м м с с и а к ь д х х
У g
v u о î с
Ы ее 2. и дИ „-0 х "х х х х» е е е
И 0 И о м и
l43
1 е И мЪ о о ыо
-КсСС чХ (О v l o о иф 4< и о о(фо w с C 4 в
М ВС с с л е х х
М 4» х о
v v с.!
Сс(1 Се! и сс
О Сс3 с !
44 Ч с.4
О 4ф
26 ааъ ф сч
C4a OI аГ4 нЪ аО л
CO
С0 гг
4O Оа л ОО в в
° О Ф л
CO в
Гг л г в аО в В г л ф
В R e
4a4 аО аО СЧ в л ЧГ л а в аФ
Ю в
4ГЪ ф ф аГЪ л а1 в
О л о в аО
В л
Ф с в аГЪ
Оа
444 аГ4 ф аО аО л в аСЪ
ОО
В г
° 4 в
° в в аО
С Ъ
IPI в агЪ л в
4 Ъ чЪ
СЧ в
ОО аО о
4 Ъ л ааЪ
О
4 Ъ
В гъ
О м
Оа
4 Ъ ф аО аО О саЪ
Оа л
ОГа
CO ф гъ
Оа в
4Г4
О м
МЪ ф .Ф аО
ОО
С0 о агЪ
О0
ОО
С Ъ
Оа ОО а 4 О\ Cla
В л л ф
4Ъ аС л аГЪ
Оа ав аО
СГа
В о
СЪ о
CCl а чЪ
О г
Ъ аО
СО л
СЧ
В аГЪ
СЧ
I/\ в
О
СЧ ааЪ
° в
СГа
«О в агъ
СЧ ага аО
44Ъ
ОО агЪ гч
С 4 л о
4XI
4 Ъ
ОO аО
° В аО
СГа ааъ агъ о
ОО г ааЪ
О л и а ъ чЪ
° В л
It4
4О аГЪ
СО ачг
P аГЪ л
С0
Q сч
7 аО а Ъ
О аО г
O\
Ъ л
ВЪ
СО
I аО ага агЪ а \ аЛ
О ааЪ аО
О
Оа л аГа л
СЪ а а ааа у а у у
t4 с а
Ia. аа х
44
v ч с и
О. ч а х
В
v ч с . !" х и
Ва с
00 D ач х
° а
В4
v ч O
1 о с с
t4 с
О.л и
° 4 СЧ tJ
Il4 ч с аа
Ж и
Ф
Е о х ч
С
O о ав с
Га
f4 н о ав а к а 4 а га с ч
О ч и х о о а» гс
4В аа
44 о
° а о с
t4 и
4-4 Т
С 4
И 4
444 о
444 л аО! х
ССЪС и В 440