Патент ссср 163182
Иллюстрации
Реферат
Подписная группа № 45
Г. Я. Кондратьева
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ИЗОНИКОТИНОВЫХИ 3-ОКСИИЗОНИКОТИНОВЫХ КИСЛОТ
Производные изоникотиновой кислоты широко используют при лечении туберкулезных заболеваний, а ряд алкоксиизоникотиновых кислот в качестве местных анестетиков.
Предложен способ получения замещенных изоникотиновых и 3-оксиизоникотиновых кислот конденсацией производных оксазола с акриловой кислотой.
Предложенные соединения в литературе не описаны.
Пример 1. 23-Диметилизоникотии о в а я к и сл о та. 2,6 г 4,5-диметилоксазола, 3>8 г акриловой кислоты и 0,01 г гидрохинона кипятят в 5 лл бензола 9,5 час. Выпавшее масло промывают метанолом — ацетоном.
Получают 4,0 г (98%) белого порошка с т. пл.
224 — 226 С. После возгонки в вакууме т. пл.
228 С.
Найдено, %: С 63,32; 63,47; H 6,42; 6,23.
С8Н9NO2.
Вычислено, %: С 63,50; Н 6,60. Уф-спектр: макс 271 мл1к; 1g a„,àêñ 3,75 (в 0,1 í. НС1);
1макс 265 1g гмакс 3>64 (0,01 н. ИаОН) ..
О к и с л е н и е 2,3-д и м е т и л и з о н и к о т иновой кислоты, К раствору 1,5 г 2,3-диметилизоникотиновой кислоты в 50 мл воды прибавляют 6,25 г К а04 в 100 лл воды при перемешивании (100 С, за 3 час). Раствор нагревают на водяной бане еще 4 час, затем упаривают до 20 л л, обрабатывают раствором
ВаС!» до полного осаждения щавелевой кислоты. Фильтрат подкисляют HSO< и упари. вают до 10 мл. После разбавления ацетоном получают немного пиридин-2,3,4-трикарбоновой кислоты с т. пл. 248 — 251 С. Т. пл. смешанной пробы с продуктом окисления хинина
248 †2 С.
Литературные данные: т. пл. 244 — 245 С (S. Hoogeveerff AV. А. van. Dorp. Апп. 1880, 204, 94).
2,3,6-Т р и и е т и л и з о н и к о т и н о в а я к и с л о т а . 2,0 г 2,4,5-триметилоксазола, 4.0 г акриловой кислоты и небольшое количество гидрохинона кипятят в 5 л л бензола 17,5 час.
После промывания выпавшего порошка смесью ацетона и метанола получают 1,4 г (46,7%) продукта с т. пл. 266 — 267 С; т. пл. образца для анализа 270 — 271 C (из водного ацетона). Т. пл. смешанной пробы с 2,3,б-триметилникотиновой кислотой 220 — 223 С.
Найдено, %: С 63,58; 63,78; Н 6,73; 6,92.
C H NO 0,>25 Н О.
Вычислено, %: С 63,68; Н 6,34. УФ-спектр: макс 279> 1g вяакс 3 89 (в 0,1 н. НС1); л акс 2 2 1g гла сс 3,63 (в 0,1 н. NaOH).
2,6-Д и и е т и л-3-о к с и и з о н и к о т и н ов а я к и с л о т а. 2,0 а 2,4-диметил-5-метоксиоксазола, 2>0 г акриловой кислоты и небольшое количество гидрохинона кипятят в 5 ял бензола 2 час. Получают 1,4 г (60%) белого порошка с т. пл. 290 — 291 С.
К горячему раствору (70 С) 0,33 г 2,6-диметил-3-аминоизопикотиновой кислоты в 10 мл воды, подкисленному концентрированной HCI до рН 2, прибавляют 0,17 г NaNO . Раствор выдерживают 15 льин при 70 С, избыток НИО
М 163182 разлагают мочевиной. По охлаждении раствор нейтрализуют NH4OH до рН 4. Выпадает
0,23 г (85% ) 2,6-диметил-3-оксиизоникотиповой кислоты с т. пл. 281 — 282 С. После перекристаллизации из абсолютного спирта-ацетона т. пл. 298 — 300 С.
После кристаллизации из воды т. пл. 298 С.
Т. пл. смешанной пробы с продуктом диенового синтеза 297 †3 С.
Найдено, %: С 57,95; 57,96; Н 5,66, 5,59.
СвН9ХОв.
Вычислено, %: С 57,48; Н 5,43. УФ -спектр: мдк 325»t»tK; Ig e,кцкс 3 88 (B 0>1 H. НС1)
Лк„к, 242, 315 мли; lg в к„, 3,86; 3,79 (в 0,1 н.
N2OH).
2,6-Д и м е т и л-3-а м и н о и з о н и к о т и н ов а я к и с л о т а. 1,2 г 2,6-диметилпиридин3,4-дикарбоксимида прибавляют за 10 мин в раствор КОСI (приготовленный из 0,61 г хлора и 2,3 г КОН в 25 мл воды) при — 5 С, с перемешиванием. Смесь выдерживают 1 час при 5 — 20 С, затем 30 мин при 50 — 60 С. По охлаждении раствор подкисляют соляной кислотой до рН 4. После концентрирования раствора получают 1,2 г (84,5%) аминокислоты; т. пл. 269 — 270,5 С (из изопропилового спирта, ацетона, затем из спирта-ацетона).
Литературные данные: т. пл. 285 — 295 С (GuIland, К. Robinson, 1. Chemi. Soc. 1925, 127, 1493).
2-Метил-3-к ар бэтоксии з о н и к от ин о в а я к и с л о т а.5,0 г 4-метил-5-карбэтоксиоксазола, 5,0 г акриловой кислоты и небольшое количество гидрохинона кипятят в 5 мл бензола 7 час, осадок промывают ацетонитрилом. Получают 1,8 г (27%) белого порошка с т. пл. 195 — 198 С. Образец для анализа плавится при 201 — 201,5 С (из спирта-бензола, ацетона-бензола, затем из бензола).
Найдено, %: С 57,!.3; 57,08; Н 5,01; 5,25.
C10H11NO4.
Вычислено, %: С 57,41, Н 5,30. УФ-спектр:
)макс 275 ммк); lg емакс 3,76 (в 0,1 н. HCI);
) макс 270 мл к; Ig ямакс 3>57 (в 0,1 í. NaOH).
Р еакция 2-м етил-3-кар бэ т окси и з оникотиновой кислоты с гидразин е м. Раствор 0,35 г 2-метил-3-карбэтоксиизоникотиновой кислоты и 0,2 г гидразипгидрата в 2 мл гликоля кипятят 80 мин, смесь разбавляют водой до 10 лLJL и подкисляют уксусной кислотой. Выпадает 0,06 г (17,7% ) 2-метилпиридин-(3,4-d) -пиридазиндиона с т. пл. 292—
294 С. После переосаждения из водного аммиака и возгонки в вакууме т. пл. 304 С.
Найдено, %: С 53 73; Н 4,06.
СвН7К»02.
Вычислено, %. С 54,23: Н 4,00.
2-Ф ен ил-3-м етил из он и к о ти п о в а я к и с л о т а. 4,2 г 4-фенил-5-метилоксазола и
2,5 г акриловой кислоты кипятят 4 час в 10 мл бензола с гидрохиноном. После 2 час нагревания начинает выпадать белый осадок. Продукт отделяют, промывают трет-бутанолом, затем ацетоном. Получают 2,0 г (39,5%) белого порошка с т. пл. 268 С. Очищенный белый кристаллический образец имеет т. пл.
272 — 272,5 С (из спирта-бензола, затем из бензола).
Найдено, %: С 72,99, 73,11; Н 5,29, 5,20.
СН МО.
Вычислено, %: С 73,21; Н 5,26.
2-М е т и л-3-о к с и и з о н и к о т и н о в а я к и с л о т а... 6,3 г 4-метил-5-этоксиоксазола и
6,3 акриловой кислоты кипятят 2 час в 10 мл бензола с добавкой гидрохинона. Упаривают в вакууме до половины объема, охлаждают и отделяют 2-метил-3-оксиизоникотиновую кислоту в виде белого порошка с т. пл. 312—
314 С. Выход 7,7 г (80%); т. пл. чистого образца 321 С (из воды).
Найдено, %: С 54,39; 54,42; H 4,48; 4,31.
С, Н7NO3.
Вычислено, %: С 54,89; Н 4,62.
Строение полученных изоникотиновых кислот. определяют химическим путем: встречным синтезом или превращением в соединения известной структуры. Строение аддукта
4,5-диметилоксазола и акриловой кислоты (2,3-диметилизоникотиновая кислота) доказано идентичностью продукта его окисления с пиридин-2,3,4-трикарбоновой кислотой, полученной встречным путем при окислении хиь ина, 2,6-Диметил-5-оксиизопикотиновая кислота — аддукт 2,4-диметил-5-метоксиоксазола— идентифицирована сравнением с продуктом диазотирования 2,б-диметил-5-аминопиридин4-карбоновой кислоты. Строение аддукта 4-метил-5-карбэтоксиоксазола-2-метил-3-карбэтоксиизопикотиновой кислоты подтверждено превращением его в циклический пиридопиридазиндион при действии КН,1МН2, возможным только при о-располо кении групп СООН и
СООСвН.-.
Аддукту 2,4,5-триметилоксазола и акриловой кислоты приписано строение 2,3,б-триметилизоникотиповой кислоты, так как депрессия температуры плавления смешанной пробы аддукта и заведомой 2,3,б-триметилникотиповой кислотой исключала их идентичность.
Структуры 2-фенил-3-метилизоникотиновой кислоты (аддукт 4-фепил-5-метилоксазола) и
2-метил-3-оксиизоникотиновой кислоты (аддукт 4-метил-5-этоксиоксазола) приняты по аналогии и подтверждены рядом косвенных признаков (особенности оксиления метильной группы в 2-фепил-3-метилизоникотиповой кислоте, образование фталазона из 2-метил-3-оксиизопикотиновой кислоты и мочевины).
¹ 163182
Предмет изобретения
Составитель Е. Израильская
1 едактор Л. Г. Герасимова Техред Ю. В. Баранов Корректор P. А. Вигдорчик
Подп. к печ. 30(Ч11 — 64 г. Формат бум. 60<90>/в Объем 0,24 изд. л.
Заказ 1723/9 Тираж 500 Цена 5 коп.
ЦНИИПИ Государственного комитета по делам изобретений п открытий СССР
Москва, Центр, проезд Серова, д. 4
Типография, пр. Сапунова, д. 2
Способ получения замещенных изоникотиновых и 3-оксиизоникотиновых кислот, отл ич а ю шийся тем, что производные оксазола конденсируют с акриловой кислотой в присутствии гидрохинона кипячением в среде бензола.