Способ получения аминопропанольных производных 3-(2- оксифенил)-1-пропанона или их фармакологически приемлемых солей

Способ получения аминопропанольных производных 3-(2- оксифенил)-1-пропанона или их фармакологически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к алканоламинам, в частности к получению аминопропанольных производных 3-(2- оксифенил)-1-пропанона ф-лы J4n D гг СН7-СНп-СО П нЛу 0-CH2-CH(OH)-CH2-NR1R2 , где R и , алкил, циклоалкил или Cj-Cg-оксиалкильная группа или R и R-2 + N - насыщенное гетероциклическое кольцо - морболин или пиперидин з Н, алкил или С -С -алкоксил; . И, алкил или Cj-C -алкоксил или R л вместе с присоединенной к нему фенильной группой образуют ароматическую структуру ).; п 1-3, или их фармакологически приемлемых солей, обладающих антиаритмической активностью. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут из соответствующего простого эфира и амина ф-лы HNRHRЈ, где R4 и R2 указаны выше , с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли. 1 табл. 5 (Л оэ со 4 СО СЛ

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

„„SU„„1634135

А3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4355989/04 (22) 22.06.88 (31) 87109016.3 (32) 23.06.87 (33) EP

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

flO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTHPbfTHRM

ПРИ ГКНТ СССР (46) 07. 03. 91. Бюл. 1»(9 (71) Хелофарм В.Петрик ГмбХ унд

Ко . КГ (WB) (72) Герд Петрик и Клеменс Шуберт (ПЕ) (53) 547.233. 07 (088.8) (56) EP h" 075207, кл. С 07 С 93/Об, l 983.

Выложенная заявка ФРГ

Ф 3226863, кл. С 07 С 97/10 ° 1983 ° (54 ) СПОСОБ ПОЛУ ЧЕНИЯ АМИНОПРОПАНОЛ ЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 3-(2-ОКСИФЕНИЛ)-1—

ПРОПАНОНА ИЛИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к алканоламинам, в частности к получению аминопропанольиых производных )-(2оксифенил)-1-пропанона ф-лы

Изобретение относится к способу получения новых аминопропанольных производных 3- (2-оксифенил)-1-пропаноновых соединений и их физиологнческн приемлемых солей,,обладающим антиаритмическим действием.

Целью изобретения является получение новых прсизводных в ряду .алканоламинов, обладающих более высоким антиаритмическим действием. (51)5 С 07 С 217/72, С 07 П 295/088

1 Ю

СН вЂ” СИ вЂ” СО

О-СН2 СН(ОН)-Сй;яя,я где R» и Р -Н, алкин, циклоалкил или С -С -оксиалкильная групла или

3 6

R u R + N — насыщенное гетероцик» 2 лическое кольцо — морфолин или пиперидин;К з — Н, алкил или С» — С -алкоксил; R — H алкил или С»-С -алкоксил или R < вместе с присоединенной к нему фенильной группой образуют ароматическую структуру С»ц-С», п

1-3, или их фармакологически приемлемых солей, обладающих антиаритмической активностью. Цель — разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут из соответствующего простого эфира и амина ф-лы HNR»Q, (. (R» R указаны выше, с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли. 1 табл.

Пример 1. Получение 1 †(3,4( диме токсифенил) -3- 3 — (1, 3-эпок си-3пропокси) -фенил)-1 — проланопа.

100 г (0,35 моль) 3,4-диметокси1 (-3 -оксифениллропиофенона в течение

23 ч кипятят с 300 мл эпихлоргидрина и 24,2 г (0,175 моль) карбоната кальция при непрерывном перемешивании. Полученную соль отфильтровывают, а оставшийся раствор упарива1634135 ют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Выход 109,8 г (91,9Å) указанного соединения, Т.пл. 81-84ОC

Пример 2. Получение 1-(2Ф нафтил) -3- 3 — (1, 2-эпокси-3-пропокси) -4 -метоксифенил)-1-пропанона.

/ !.3,1 г (0,84 моль) 1-(2-нафтил)-3 (Э -окси-4-метоксифенил)-1-пропано- 10 на в течение 5 ч нагревают с 26,3 мп эпихлоргидрина, 90 мл изопропанона и 1,6 г (0,04 моль) гидроокиси натрия. Полученную соль отфильтровывают, оставшийся после этого раствор упа- 15 ривают при пониженном давлении. Полученный при этом маслянистый остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки ° Выход 16,4 г (1007.). 20

Пример 3. Получение 1-(3-фе( нантренил)-Э вЂ” (3-(l 2-эпокси-Э-про>юкси) -фенил ) — l -пропанона.

61, 6 r (О, 1 8 моль) I — (3-ф енантренил) -3- (3 -оксифенил) -1-пропанона в течение 12 ч нагревают со 105,6 мл эпихлоргидрина, 66 мл метанола и

7,2 г (0,13 моль) гидроокиси натрия. Полученную соль отфильтровывают, а оставшийся раствор упаривают при 30 пониженном давлении. Остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход 65,2 r (85,3X).

Пример 4. Получение гидрохлоI рида 1 — (3,4-диметоксифенил -3- 3 -(2-35 окси-3-трет-пентиламинопропокси)-фенил -l-пропанона.

27,4 мл (0,08 моль) 1-(3,4-димеГ р токсифенил)-3- 3 — (1,2-эпокси-Э-пропокси)-фенил -1-пропанона и 20,9 г 40 (0,24 моль) трет-пентиламина растворяют в 300 мл метанола и нагревают в течение 4 ч. Растворитель и избыток амина удаляют при пониженном давлении. Маслянистый остаток смешивают 45 с метанолом и добавляют к нему концентрированную соляную кислоту. После нагревания и охлаждения образуются кристаллы, которые перекристаллизовывают из ацетона. Выход 22,8 r (61,27) указанного соединения. Т.пл.

ll7-I19 С.

Пример ы 5 — 47. Аналогичным образом получены следующие соединения: гидрохлорид 1-(3 4-диметокси1 55. фенил)-3- 3 -(2-окси-3-н-пропиламинопропокси)-фенил1- l-пропанона, т.пл.

146-147 С; гидрохлорид I--(3,4-диметоксифенил)-3- 3 †(2-окси-3-морфолинопропокси)-фенил1-l-пропанона, т.пл.

I48-149ОС; гидрохлорид !†(3,4-диметоксифенил)-3- 3 †(2-окси-3-изопропиламинопропокси) -фенил)-I-пропанона, т.пл. 175-177 С; гидрохлорид

I (3,4-диметоксифенил)-3-!3 -(2-окси3-трет-бутиламинопропокси)-фенил1-!в пропанона, т.пл. 179-131 С; гидро- . о хлорид 1- (3,4-диметоксифенил)-3- 3 (2-окси-3-пиперидинопропокси)-фенил )l-пропанона, т.пл. 141 †1 С; гидроI хлорид 1 — (4-метоксифенил) -3-1 3 — (2окси-2-н-пропиламинопропокси)-фенил 1-пропанона, т.пл. 123,5 — 129,5ОС; гидрохлорид 1-(3,4,5-триметоксифенил)3-13 †(2-окси-3-трет-пентиламинопрог покси)-фенин-l-пропанона, т.пл, 160-161 С; гидрохлорид 1-(3 4 5-три-! метоксифенил)-3- 3 — (2-окси-3 — изопропиламинопропокси) -QeHmij-!-пропанона, «о т. пл. 1 19, 5 — 1 20, 5 С; гидрохлорид 1— (3,4, 5-триметоксифенил) -3- 3 — (2-окси-3-трет-Путилеминопропокси)-фенин)l-пропанона, т.пл. 158-159 Ñ; гидрохлорид 1 -(2,4,б-триметилфенил)-3-! Э (2-окси-3-трет-пентиламинопропокси)фенил)-l-пропанона, т.пл. 103-105 С; гидрохлорид 1 †(2,4,б-триметилфенил)Г I

3-"3 — (2-окси-3-пиперидинопропокси)фенил - l -пропанона, т.пл. 153

159,5ОС; гидрохлорид 1 — (2,4,6-тримег тилфенил)-3-ГЭ вЂ” (2-окси-3-морфолинопропокси)-фенил1-l-пропанона т.пл. о р

170 171 С; гидрохлорид l (2,4,6-триг у метилфенил)-3-! Э -(2-окси-3-трет-6утиламинопропокси)-фенил — 1-проп анона о т.пл. 129-131 С;полуоксалат .! — (2,4,6г триметилфенил)-3-1 3 — (2-окси-3-изо пропиламинопропокси)-фени1.) — 1-пропанона, т.пл. 146-143 С; гидрохлорид

1 †(2,ф,б-триметилфенил)-З-P †(2окси-3-н-пропилеминопропокси)-фе; ил)l -пропанона, т. пл. 34-35 С; гидрохлорид 1-(2,4,6-триметилфенил)-3-! 3— (2-окси-3-трет-бутиламинопропокси)фенил1-1-пропанона, т.пл. 123,5

125,5ОС; полуоксалат I ôåíèë-3- 3 (2-окси-4-трет-пентиламинопропокси)4-метоксифенил)-I ïðîïанона, т.пл, (У

162-164 С; гидрохлорид 1-фенил-3-! 3 (2-окси-3-изопропиламинопропокси)—

4-метоксифенил -l-лропанона, т ° пл.

157-153 С; гидрохлорид 1-фенил-3(-3 — (2-окси-3-бутила мино п роп ок с и) -4/» метоксифенил1-1-пропано !ау т.пл .

158-159ОС; гидрохлорид — фенил-3-(3 (2-окси-3-пиперидинопропокси)-4-метоксифенил1-1-пропанона, тепл. 115

1634135

117 "С; гидрохлорид 1 — (3,4-диметоксифенил)-3-Р -(2-окси-3-н-пропиламиноГ а пропоксн)-4 — метокснфеíнл) — — пропанона, т.пл. 115-116,5 С; гидрохлорид г I

I (3,4-диметоксифенил)-3- L3 †(2-окси3-изопропиламинопропокси)-4-метоксиО фенил1- l -проп анона, т. пл. I 28-1 31 С; гидрохлорид I †(3,4-диметоксифенил)г

3- 3 -(2-окси-3-морфолинопропокси)-4метоксифенил) — 1-пропанона, т, пл.

158-161 С; гидрохлорид 1 — (3,4-диме-! токсифенил) -3- 3 — (2-окси-3- трет — бутиламинопропокси)-4-меток сифенил) -1— пропанона, т.пл. 68-170 С; гидро-! хлорид 1 — (3,4-диметоксифенил) — 3-! 3 (2-окси-3-циклогексиламинопропокси)4-метоксифенил)-l-пропанона, т.пл.

l17,5-120,5 С; .гидрохлорид !†(3,4-диметоксифенил)-3- (3 †(2-окси-3-третпентнпаммнопропоксн)-4-метокснфенил l-пропанона, т.пл. 147-! 48 С; гидрохлорид 1-(3,4,5-триметоксифенил)-3-!

Э вЂ (2-окси-3-трет-пентиламинопропокси)-4-метоксифенил -l-пропанона, т.пл, 126-129 С; гидрохлорид 1 †(3,4, 5-триметоксифенил)-3 — 3 †(2-окси-Эпропнламннопропоксн)-4-метокснфеннп)—

l-пропанона, т.пл. 103,5-106 С; гидрохлорид 1-(3,4,5-триметоксифенил)3- 3 -(2-окси-3-изопропиламинопро1- I покси) -4-меток сифенил)- l -пропанона, т.пл. 115-116 С; гидрохлорид 1 — (3,4, р I

5-триметоксифенил)-3- Э вЂ” (2-окси- 3трет-б утил амино п ро п ок си) -4- ме то кси†фенил) — 1 пропанона, т.пл. 150,5—

152 С; гидрохлорид 1-(3,4, 5-триметокг сифенил)-3-!3 -(2-окси-3-циклогексиламинопропокси)-4-метоксиФенил)-I-пропанона, т.пл. 136,5-138!5 С; ацетат

1 †(2-метоксифенил)-3-(3 -(2-окси-Этрет-пентиламинопропокси)-4-метоксифенил1-1-пропанона, т.пл. 119

120 С; гидрохлорид 1-(2-метоксифенил)

3- 3 †(2-окси-Э-н-пропиламинопропокси)-ч-метоксифенил) -1-пропанонаф т.пл. 141,5-143 С; гидрохлорид 1-(2метоксифенил)-3-(3 †(2-окси-3-третбутиламинопропокси)-4-метоксифенил l-пропанона, т.пл. 166,5-167 С; гидо рохлорид 1 — (4-метоксифенил)-3-(3 -(2окси-3-трет-пентиламинопропокси)-4метилфенил1-1-пропанона, т.пл.

107,5-109,5 С; гидрохлорид 1-(4-метил фенил) 3-(3 †(2-окси-3-пропиламиноI пропокси)-4-метоксифенил -1-пропаиона, т.пл. 108-110 С; гидрохлорид 1— (4-метилфенил)-3-!Э -(2-окси-3-морфолннопропоксн)-4-метокснфеннл|-)пропанона, т. ил. 117-1 19, 5 С; гидро-, хлорид 1 — (4-метилфенил)-3-! 3 — (2-окси-3-трет-бутиламинопропокси)-4 — метоксифенил)-l-пропанона, т ° пл. 117

5 о

119,0 С; гидрохлорид I — (4-метилфенил)—

)3- 3 — (2-окси-3-пиперидинопропокси)— ч-метоксиФенил1-1-пропанона, т.пл.

1 Эд, 5-140О С; гидрохлорид 1 — (4-метилфенил)-3-! 3! †(2-окси-3-циклогексиламинопроиокси)-4-метоксиФенил — 1-пропанона, т.пл. 134 †136; гидрохлорид ! †(2,4,6-триметилфенил)-3-! 3 -(2-окси-3-трет-пентиламинопропокси)-4-мето)4сифенил)-1-пропанона, т;пл. 117

I18 С; гидрохлорид 1 †(2,4,6 †триметилфенил)-3- 3 †(2-окси-3-пиперидино— пропокси)-ч-метоксифенил1 — 1-пропанона, т.пл. 119-120 С; оксалат !†(2, л 1

20 4, 6-триметилфенил) -3- 3 — (2 — окси-3н-нропиламинопропокси) -4 — метоксифенил -l -пропанона, т.пл. 121 — 122 С.

Эффективность антиаритмического действия соединений, полученных в

25 соответствии с предлагаемым способом, определяют как по результатам элект— рофизиологических опытов на волокнах

Паркинье, взятых из сердца собаки, так и с помощью индуцированной вен30 тикулярной тахикардии у собак. Влияние на контрактивную силу сердца определяют на папиллярном мускуле морской свинки. Гемодинамические исследования проводят на здоровых со6а35 ках и íà находящихся в состоянии острого инфаркта. Важным критерием является показатель безопасности

S,F, который рассчитывается по отношению эффективности антиаритмичес40 кого действия (задержка действия

С20 Y „ ) к показателю отрицательной интропии (C20CF), и специфически большая эффективность при более высоких частотах (показатель скорос45.ти VIIAQKc). Путем сравнения установлено, что основные антиаритмические препараты (пропафенон и флекаинид) имеют показатель S F ° = 1,5 и 1,7 соответственно, в то время как соеди50 кения по изобретению (примеры 4-47) имеют этот показатель на уровне

2,1 — 14,0. В качестве дополнительного критерия установлен показатель преждевременности, характеризующий высокую эффективность описываемых соединений в преждевременном коллабировании экстрасистол.

Высокое антиаритмическое действие не сопровождается заметным уве1634135 содержащие 3-6 атомов углерода, или

R < и R < вместе с атомом азота образуют насыщенное гетеропиклическое к аль цо — морф олин или пип еридин;

R — водород алкил или С -С -ал3

У э коксил

R4 — водород, алкил или С < -Су— алкоксил или К4 вместе с присоединенной к нему фениль ной группой образуют ароматическую структуру Сqp С 4 п — целое число от 1 до 3, или их фармакологически приемлемых

15 солей, о тлич ающий с я тем, что простой эфир формулы личением токсичности Ilo сравнению с пропафеноном (соединение А), о чем свидетельствует сравнение значений

LD установленных на крысах н мыБо шах, представленных в таблице.

Значение LD< для

Испытуемое соединение

Мыши (i.v.) Крысы (i.ч.) А по примеру

28

3l

18

16

ll

13

18

RAN СН СН СО

Π— (:H,— С вЂ” CH Ю

СН2 СН2 СО он

О-СН2-СН-СН2 ЫВ1В2

30 где R < и R+ означают водород, алкил, циклоалкил или оксиалкильную группу, !

Составитель Л Иоффе

Тех ред Л. Олийнык

Редактор Н . Бобкова

Корректор Т. Палий

Заказ 624 Тираж 251 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям ирн l ÊHT С(:СР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðîä, v.i. I, дивна, 1Пl формул а изобретения 20

Способ получения аминопропанольHblx производных 3-(2-оксифенил)-1л пропанона формулы

25 где R> ° К4, и п имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с амином формулы HI