Способ получения производных 1-детиа-2-тиацефалоспорановой кислоты или их солей с йодистоводородной или фармацевтически приемлемой органической кислотой

Патент 1648252

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

союз соВетсних социАлистичесних

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

p N

С02Л

ГОсудАРстВенный нОмитет пО изОБРетениям и ОтнРытиям

llPH ГКНТ СССР

1 (? 1) 40281 1 2/04 (2?) 08. 08. 86 (31) 851 2218 (32) 09.08.85 (33) FR

<46) 07. 05, 91. Б ол. ¹ 17 (71).Руссель-Юклаф (РК) (72) Жан Жорж Тетш, Ален Хонне (FR) и Йожеф Асоди (Н1) (53) 547.869.?.07.(088.8) (56) Патент Франции ¹ 25594861 кл. С 07 0 513/04, опублик. 1985. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИВВОДН1УХ

;1-ДЕТИА-?-ТИАЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТ11

-ИЛИ ИХ. СОЛЕЙ С ЙОДИСТОВОДОРОДНОЙ ИЛИ

ФАРМАПЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ ОРГАНИЧЕСкой кислотой (57) Иэооретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 1-детиа-?-тиацефалоспорановой кислоты ф-лы где К вЂ” R>-С(О)ИН-, где Rg вЂ” (2-амино-4-тиаэолил)пропенилоксиамино, .(2-амино-4-тиазолил}-низший алкоксиимино, коорый может быть моно- или,.5U„„1648252 А 3 (g))g С 07 D 513/04 // А 61 К 31/54 диэамещен в алкоксигруппе атомом Р или моноэамещен карбоксигруппой, или (5-амино-1,2,4-триадиаэол-3-ил) низший алкоксиимино; R< вЂ” триметиламмоний или гетероциклический радикал, несущий четвертичный аммоний, такой как 1,4-аэаазонийбициклооктан, циклов гексилпиридиний, иэохинолиний, тиеновЂ” пиридиний, тиазолопиридиний, который может быть замешен низшим алкилом, аминогруппой или трифторметилом, замещенный низшим алкилом имидаэопиридиний, замещенный фенилом оксаэолопиридиний или (2-(5-нитро-1Н-имидазол-1-ил(этил -пирролидиний, А вЂ” Н или СО А вЂ” группировка СО,, или их солей с йодистоводородной или фармацевтически приемлемой органической кислотой, обладающих антибактериальной активностьи. Пель вЂ” получение более активных соединений. Получение ведут реакцией соответствующего эфи( ра 7-1 К -карбоксамидо )-8-оксо-3-гид1 роксиметил-4-тиа-1-аз абицикло (4, 2, О)

- окт-?-ен-2-карбоновой кислоты, где

R> имеет указанные для Ry значения, но аминогруппы защищены взаимодействием с тоэилхлоридом в Хлористом метилене, а затем с трифенилфосфином, Полученное соединение обрабатывают

?-(!,1-диметилэтилдиметилсилилокси)-ацетальдегидом, реакционным производным соответствующего значения

К аминосоепинения. Гидролизом удаляют защитные группы. 3 табл,,1648252

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно новых производных 1-детиа-2-тиаце5 фалоспорановой кислоты или их солей с йодистоводородной или фармацевтически приемлемой органической кислотой, обладающих антибактериальной активностью, указанное свойство пред- 1О полагает возможность применения этих соединений в медицине.

Цель изобретения вЂ” получение новых производных 1-детиа-2-тиацефалоспорановой кислоты 1 обладающих повы шенной антибактериальной активностью в отношении грам-положительных бактерий.

Пример 1. 7-/2-/2-Аминотиазол -4-ил/-2-метоксииминоацетамидо/-820 оксо-4-тиа-3-метоксиметил-1-аэабицикло (4,?, 0 ок т-2-ен-2-карб оно в ая к ислота, син,цис-рацемическая, Стадия А: метоксиацетальдегид.

Нагревают с обратным холодильником при кипении 100 см диметилацеталя метоксиацетальдегида, 100 см э воды и 3,2 см концентрированной соляной кислоти, а затем производят несколько фракционных перегонок и получают 8,7 г целевого продукта, Стадия F 1,1-диметилэтиловий эфир 2-хлор-3-метоксиметилоксиранкарбоновой кислоты, Смесь, образованную из 2,106 г метоксиацетальдегида, 3,8 см третбутилового эфира дихлоруксусной кислоты и 25 см тетрагидрофурана охлаждают до -20 С. В течение 15 мин ввоо дят 29 см!! третбутилата калия в тет40 рагидрофуране (0,9 М/л} и оставляют в контакте 1 ч и 20 мин. Прибавляют

25 смЭ эфира и 25 см воды и экстрагируют эфиром, Органический слой промывают водой, насыщенный хлористым натрием,, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Полученный осадок хроматографируют на . двуокиси кремния, элюируют хлористым метиленом и получают 1,44 г целевого продукта.

Стадия В: I I-диметилэтиловый эфир

7-/2-/2-тритиламинотиаэол-4-ил/-2метоксииминоацетамидо/-8-оксо-2-гидр.окси-3- метоксиметил-4-тиа-1-аэабицик ло 4,2,0)октан-2-карбоновой кислоты.

Смешивают I 38 г I,l-диметилэтилового эАира 2-хлор-3-метоксиметилокси; ранкарбоновой кислоты, 2,736 г 4-мер- . каптометил-3-/2-/2-тритиламинотиазол4-ил/-2-метоксииминоацетамидо/-2-оксо»l-азетидина, цис,син-рацемическо-, го диметилформамида. После 10 мин контакта прибавляют 458 мг карбоната лития и перемешивают 2 ч 50 мин, Э

Реакционную смесь виливают в IOO см води и 60 см этилового эАира уксусЭ ной кислоты. Экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, органический слой промывают водой, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением, Остаток обрабатывают эфиром и получают 3,058 г целевого продукта.

Вычислено, 7.: С 61,35; Н 5,56;

N 9 41 S 8,62, С э Н 410 И Р z

Найдено, Х: С 61 I; Н 5,7;

N 8,9; 8 8,4, Мол,м, 743,91, Стадия Г: 1,1-диметилэтиловый эфир 7-/?-/?-тритиламинотиазол-4-ил/2-метоксииминоацетамидо/-8-оксо-3метоксиметил-4-тиа-I-аэабицикло (4,?,О!окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

4,44 г тетрайодида дифосфора вводят в суспензию в 35 см пиридина, перемешивают 5 мин и эа один раз прибавляют 3,058 г 1,!-диметилэтилового эфира 7-/2-/?-тритиламинотиаэол4-ил/-?-метоксииминоацетамидо/-8-оксо-2-гицрокси-3-метоксиметнл-4-тиа-1вЂ” аэабицикло (4,2,0 1октан-?-карбоновой кислоты и перемешивают 2 ч 40 мин, Отгоняют пиридин, остаток забирают в 50 см этилового эфира уксусной кислоты, фильтруют, прибавляют 50 см

1 н. соляной кислоты, сильно . перемешивают и декантируют органический слой, промывают водой, сушат, концентрируют досуха под уменьшенным давлением, Остаток хроматографируют на двуокиси кремния смесью хлористый метилен вЂ” этиловый эфир уксусной кислоты (85: 15), Интересующие фракции концентрируют досуха, перекристаллизовивают из метанола и получают

?03 мг целевого продукта.

Вычислено, Х: С 62,88; Н 5,41;

N 9,65; Я 8,83.

С Э8Н з9 О !1 5 2

Найдено, 7,: С 62,7; Н 5,4;

N 9,6; 8 8,8, Мол.м. 7?5,89, Стадия P: 7-/2-/2-аминотиазол-4ил/-?-метоксииминоацетамидо/-8-оК со-4-тиа-3-метоксиметил-I-азабицик5 164825 ло14 ° 7.,0 окт-?-ен-2-карбоновая кислота син, цис-рацемическая.

246 мг l,l-диметилэтилового эфира 7-/?-/2-тритиламинотиазол-4-ил/-25 метоксииминоацетамидо" 8-оксо-3-ме токсиметил-4-тиа-1-азабицикло 4,2,0 окт-?-ен-2-карбоновой кислоты растворяют в I см трифторуксусной кисло3 ты и оставляют в контакте 50 мин при 10 комнатной температуре. Прибавляют

I? см изопропилового эфира, отфильт3 ровывают образовавшийся осадок и получают 176 мг сирого трифторацетата, который растворяют в этаноле. 15

Прибавляют 2 капли пиридина, дают выкристаллизовываться в течении I ч и получают 88 мг целевого продукта.

Вычислено, I: С 42 ° 15; Н 4,01;

N l6 38; 8 15 00. 20 )5 17 6 и

Найдено, 7,: С 4?,2; Н 4,0;

N 16 ?; 8 15 О, Мол.м. 427,46.

П р и и е р 2. 7/2-/2-Аминотиа- 25 зол-4-ил/-2-метоксниминоацетамидо/-8оксо-3-//I ìåòèë-IН-тетразол-5-ил/тиометил/-4-тиа-t-аеааилиала (4,2,Л)аат2-ен-2-карбоновая кислота, син,цнсрацемическая. 30

Стадия А: 2-//1, 1-диметилэтил/диметилснлилокси/этанол.

При 20 С смешивают в атмосфере ,о. азота: 18 г хлорида третбутилметилсилина, 150 см дихлорметана, 17,5 см

Э диметилформамида, 33,6 см этиленз гликоля. После полного растворения з прибавляют в течение 5 мин 20,1 см триэтиламина, а затем прибавляют

l,8 г 4-диметиламинопиридина. После 40

2 ч 45 мин перемешивания выливают раствор в 120 см воды и нейтрализуют при помощи 1 н. соляной кислоты (около 40 см ), чтобы получить рН 3.

Декантиртют, экстрагируют водный 45 слой при помощи ?О см пентана, а затем промывают органический слой

60 см води, которую заново экстрагируют при помощи 20 см пентана. 0рганический слой сушат и перегоняют под уменьшенным давлением. После ректификации выделяют 13,9 г целевого продукта, Т,кнн. 82-86 С (при

16 мм рт.ст.).

Стадия В: 2-//l,l-диметилэтил/ди- 55 метилсилилокси/ацетальдегид.

При перемешивании в атмосфере азота растворяют 4,71 см хлорида оксалила в 120 см дихлорметана. Охлаж2 6 дают до -75 C и вводят в течение

l2 мин| выдершивая температуру при

-65 C, раствор, содержащий 8 см ди3 метилсульфоксида и 26 см дихлорметана, Затем после контакта в течение 10 мин при этой температуре вводят в течение 12 мин при -65 С раствор, который содеркит 8 ° 81 г полученного на стадии А 7.-//.1 l-диметил-, 1 этил/диметилсилипокси/этанола, 50см дихлорметана и 8,86 см пиридинае

После 15-минутного коятакта при этой температуре прибавляют в течение

8 мин при -65 С 35 см триэтилами" о 3 на. При 13 С нейтрализуют 1 н. соляо ной кислотой, чтобы получить рН 4.

Декантируют, заново экстрагируют

50 см дихлорметана, сушат органи3 ческий слой и перегоняют под уменьшенным давлением. Сырой продукт хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя дихлорметаном. Выделяют

7,95 г целевого продукта.

Стадия В: I,l-диметилэтиловый эфир 2-хлор-3-/третбутилдиметилсилил" оксиметил/оксиранкарбоновой кислоты.

Действуют как и в стадии В примера 1, но вводя при -20 С одновремено но раствори третбутилата калия и

7,95 г полученного в стадии Р альдегида в раствор I I-диметилэтилового эфира дихлоруксусной кислоты после хроматографии на двуокиси кремния (элюент:гексан-дихлорметан 6:4), получают 9,4 г целевого продукта.

Стадия Г: 1,1-диметилэтиловий эфир 7-/?-/2-тритиламинотиазол-4-ил/

2-метоксииминоацетамидо/8-оксо-2-гидрокси-3//I,l-диметилэтил/диметилсилилоксиметил/-4-THB-I àçàáèöèêëî

Г °

4,2,0 октан-2-карбоновой кислоты.

Действуют как в стадии В примера 1, с временем реакции 16 ч. После хроматографии на двуокиси кремния н элюации смесью дихлорметан вЂ” этиловый эфир уксусной кислоты (75-25) из

8,31 г 4-меркаптометил-3-/2-/2-тритнламинотиазол-4-ил/-2-метоксииминоацетамидо/-2-оксо-1-азедин цис, синрацемический и из полученного продукта получают 9,09 r цикдиэованного продукта.

Стадия Д: 1,1-диметилэтиловый эд ир 7-/2-/2-тритиламинотиазол-4-ил/2-метоксииминоацетамидо/-8-оксо-3//1,1-диметилэтил/днметилсилилоксиметил/-4-тиа-1-азабицикло, 2, О) окт- .

2-ен-2"карбоновой кислоты.

1648252

Действуют как и в примере 1, стадя!я Г. Контакт уменьшают до.55 мин.

Реакционную смесь выливают в воду, которая подкислеиа 2 н, соляной кислотой до рН 1,4 и экстрагируют этиловый эфиром уксусной кислоти. Исходя as 9109 г, полученного продукта после хроматографии получают 4 r целевого продукта> 10 УФ-спектр в этаноле перегиб 233 ммк, Е,ик364 перегиб 265 ммк, F,, -=173

Макс. 302 ммк, F, 229 f =!8ч00

Стадия Е: l,l-диметилэтиловый эфир 15

7-/2-/2-тритиламынотиазол-4-ил/-2метоксиимииоацетамидо/-8-оксо-3-гидро к о ние тил-4-та а- I -ах аон никло (44, 2, О) окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

2,,595 г силилироваиного продукта, полученного на стадии Д, вводят в

3 суспенэию в 30 см ацетона и 4,7 см н. соляной кислоты. Постепенно раствор становится прозрачным и после 3 ч перемешивания нрибавляют 25

7,7 см насиженного водного раствора

3. бикарбоната и отгоняют ацетон под уменьшенным давлением. Прибавляют

20 см дихлорметана, перемешивают, 3

-заново экстрагируют, сушат органический слой и перегоняют под уменьшенным давлением. Остаточную смолу растворяют з 5,5 см этилового эфиЭ ра уксусной кислоты к которому приЭ бавляют 43 см эфира ° После 3 ч и

l5iмин перемешнвания отфильтровыва-. ют образованные кристаллы,.прополас. кивают и сушат. Таким образом выделяют 2,232 г целевого продукта.

Стадия Ж: l,l-диметилэтиловый эфир 7-/2-/2-трнтиламинотиазол-4-ил/2-мретоксииминоацетамидо/-8-оксо-. 3хлорметил-4-тиа-1-аааоиликло(4,2,О) окт-?-ен-2-карбоновой кислоты. 45

623 мг полученного на стадии F спирта растворяют в 8 см> дихлорметана с 834 мг тозилхлорида,н в течение 20 мин вводят раствор, состоящий из 4-диметиламинопиридина и

5 см дихлорметана. После перемешивания в течение 1 ч прибавляют 2,2 см

1 н. соляной кислоты, перемешивают, декантируют1 сушат органический слой.

После перегонки под уменьшенным давлением остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя со смесью . дихлорметан " этиловый эфир уксусной кислоты (9:1), Целевой продукт кристаллнзуют в эфире, получают

245 мг °

Уф-спектр в этаиоле: перегиб 224 ммк, Е, =441, - 38200

I перегиб 265 ммк, F, 179 перегиб 271 ммк, F., =1 4 макс. 306 ммк, Е =222, Я=19200

Стадия 3: l,l-диметилэтиловый эфир

7-/2-/2-тритиламннотиазол-4-нл/-2метоксииминоацетамидо/-8-оксо-3-//!в метил-1Н-тетразол-5-. ил/тиометил/-8оксо-4-тиа»l-азабицнкло P,2,0)окт-2вЂ” ен-2-карбоновой кислоты, 301 мг полученного на стадии Ж продукта, 114 мг натриевой соли 1-метил-5-меркапто-1,2 ° 3,4-тетразола раст воряют в 3 см диметилформамида. По истечении ч 40 мин перемешивания, выливают раствор в воду (30 см ) и экстрагируют этиловим эфиром уксусной кислоты, Органический слой сушат и перегоняют под разряженным давлением.

Полученную смолу растворяют в этиз . ловом эфире уксусной кислоти (? см ) н прибавляют эфир до предела раство.римости, После 45 мин отфильтровывают полученные кристаллы, прополаскивают эфиром, сушат и получают в два приема

283 мг целевого производного.

Стадия И: 7"/2-/2-аминотиазол-4ил/-2-метоксииминоацетамндо/-8-оксо-3//l.-метил-1Н-тетразол-5-ил/тиометил/-4-тиа-1-азабицикла 4р2,0!окт2-ен-2-карбоновая кислота.

Действуют как н в примере l, стадия Д, но сырой продукт растворяют в воде, содержашей бикарбонат, и подкисляют до рН 4, а затем после перегонки большей части воды отфильтровывают. Исходя из 371 мг полученного в стадии 3 продукта, выделяют

61 мг целевого продукта.

Уф-спектр

1) в этаноле: макс. 302 мкм, FR =295, f =15!00

2) в FtOH/НС1 О,! н.: перегиб 273 ммк, Е,=304, макс. 285 ммк, Е 31 8, Я=16300 перегиб 292 ммк, Е,=3!2, Я =.16000 перегиб 309 ммк, F" 245, Я=12500

Соответствующие оптически активные продукты и. в частности i 1-диметнлэтиловый эфир 7-/2-/2-тритиламииотиазол-4-ил/-2-метоксииминоацетамидо/8-оксо-3-. гидроксиметил-4-тиа-!-аэабицикло 4, 2, 0 окт-2-ен-2-карбоновой ° . кислоти, син 6S, 78, получают как в примере 1, исходя иэ 4-маркантоме164825?. тил-3-/2-/2-тритиламино тиазол-4-ил/2-метоксиимнноацетамидо/-2-оксо-1аэедина цис, сии ЗЯ, 48» по известному способу.

Полученный продукт обладает сле" дующими физико-химическими свойствами.

Т,пл, = 180 С.

О, УФ-спектр 10

1) в этаноле: перегиб 2?2 ммк, Г, =444 перегиб 737 ммк, F, =352 макс ° 302 ммк, F,, =223; E =15900

?) в этаноле и НГ1. 0,1 н,: перегиб 221 ммк, Е, =464 перегиб 263 ммк, F,, =204 перегиб ?85 ммк, Е, =294 макс. ?93 ммк, F,, =340» f 22000 перегиб 300 ммк, F,, =?99 20 перегиб 310 ммк, F., =230

Пример 3.,Хлорид /7-//2-трифе н илме тил амико ти а э ол-4-ил /-2- /7/ме токсиимино/ацетил/амино/2-//I,l-диметилэтил/оксикарбонил-8-оксо-4-тиа1-аэабицикло 4,2,0)окт-ен-3-ил/метил/ трифенилфосфония 6Я, 78.

2,18? r полученного как и в стадии

8 примера 2, 7-/?-/2-тритиламинотиаэол-4-ил/-?-метоксиичиноацетамидо/- 30

8-оксо-3-хлорметил-4-тиа-1-азабицикло 4,?,П)окт-?-си-?.-карроксилата

1,1-диметилэтила 6Я, 7Я и 1,679 г трифенилфосфина, растворяют в 24 см тетрагидрофурана, прибавляют 14,1 г двуокиси кремния, перегоняют тетрагидрофуран под уменьшенным давлением в течении ? ч, охлаждают перемео

7 шивают 76 ч при ?О С, хроматографируют на двуокиси кремния (элюент:ди- 40 хлорметан вЂ” метанол = 9:1) и получают 1,89 г целевого продукта..

П. р и м е р 4. Трифторметансульфонат 7-/3/7-//?-амино-.4-тиазолил/ метоксиимино/ацетил/амино/-2-карбок- 45 си-8-оксо-4-тиа-I-ааарииикло P,?,л3 окт-?-ен-3-ил/-лролен-?/F/-ил/-тиено

/?,3-б/пиридиния 68» 7Я син, Стадия А: /1,1-диметил/этиловый эфир 7-//7.-/?-трифенилметиламинотиа- 5О зол-4-ил/?/7,/метоксиимино/ацетил/амико-3-/3-//1,I-диметилэтил/диметилсилилокси/пропен-1-ил/-8-оксо-4-тиа1-азабицикло 14,2,0 1окт-2-ен-2-карбо1

НОВОЙ кислОты бЯ, 7Я °

Смешивают 1,89 г хлоргидрата, /1,I-диметил/этилового эфира 7-//?, /2-трифенилметиламинотиазол-4-ил/2/Z/ метоксииминоацетнл/-амино/-3-метил- трифенилфосфоний-8-оксо-4-тиа-1-азабицикло 4,2 0)окт 2-ен-2-карбоновой кислоты, 30 см дихлорметана, 0,68 см

?-/l,l-диметилэтилдиметилсилилокси/ ацетальдегида, 0,53 см триэтиламина, 3 перемешивают при 20"С в течение 14 ч хроматографируют раствор на двуокиси кремния, элюируя смесью дихлорметан этиловый. эфир уксуснОй. кислОты (9:1) и выделяют 1,305 г целевого продукта, содержащего смесь изомеров Е (2/3) и 2 (1/3) °

Я1"Р-спектр (CDCl>)» f (ч,/млн):

0»90-0»9? Я) Rug 1»50 1»53 С0 т11п»

?, 95-3,11 СН Яа 4»05 OCH3: 4,31-4,37

СН Р; 5,4 до 5,5 H>» 5,75 вЂ” 5,87 и

6,11-6,24 7. (1-3); 6,17-6,34 и 6,977,16 F. (2-3); 6,50-6,56 Н тиазола, син; 7,34 0 °

Стадия Б: / I, I -диметил/этиловый . эфир 7-//2-/?-трифенилметиламинотиазол-4-ил/7/?:/метоксиимино/ацетил/амино/3-//3-гидрокси-l/Е/-ил/-8оксо-4-тиа-1-азабицикло I2 2,0 окт2-ен-2-карбоновой кислоты и /I I-.диметил/этиловый эфир 7"//2-/2-трифенилметиламииотиазол-4-ил/2/Z/ìåòîêñèиминоацетил/амино/3-/3-гидроксипропен-1///ил/-8-оксо-4-тиа-1-азабицикло 4» 2, (1 окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

Растворяют !, 305 г продукта, полученного в стадии А примера 4, в

15 см ацетона, прибавляют 2 см вод3 3 ного I н. раствора соляной кислоты, перемешивают 2 ч и 30 мин, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, прибавляют воду, содержащую бикарбонат, экстрагируют дихлорметаном, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, хроматографируют остаток на двуокиси кремния, элюируя смесью дихлорметан вЂ” этиловый эфир уксусной кислоты (1;3) и выделяют 536 мг изоиера F. и 369 мг изомера 7, целевого продукта.

Контроль изомерии (Е).

ИХ-спектр (хлороформ): 3607 см

ОН1 3405 см амид NH; 1684 см C=O;

: 15!5 см амид 11; 1772 см (3-лак там С 0; 1595 см ; 1544 cM- ; !

527 см : ароматическое соединение, Э аа тиазол, сопряженная система: 1700 см

-I третбутиловый сложный эфир; 1370 см

СНу 1154 см С-0-С; 2820 см ONe;

)049 см » С=К-ОК.

1648?5?

УФ-спектр в этаноле: макс. 231 ммк, Pi=497> =32200 перегиб 258 мик, Ff =290 перегиб 264 имк» Е =264 перегиб 270 ммк, F., =240 макс, 320 ммк, Е =245; Я =18100

ЯИР-спектр (CDC1> ) о (ч. /млн) е

1 51 тВи; 3,05 СН ч; 4,02 ОСНОВ, 4,28

СН ОН 5,48 Н, 6,24-6,41 и 6,97- 10

7,13 этиленовйе Н, ЬЕ 15 Гц, 7,29 0 1 6,53 Н тиазол сйи.

Контроль изоиера 7„

ИК-спектр (хлороформ): 3605 см

0Н 3405 см амид ЯН 1685 см < С=О;

)505 си амид 1) 1773 см P-лактаи СО; 1704 си третбутиловый ,сложный эфир; 1368 си 1 Ne 1154 см

С-0-С » 1585 си, 1573 си"; ) 527 см 20

-i -! -1

1493 си, тритил, ароматические соединения, тиазол, сопряженная система 2820 си С=Я-ONe; 1050 см

С И-ОВ, УФ-спектр в этаноле: перегиб 230 иик, Е =411

i перегиб 260 иик, Fi =220 перегиб 265 иик, Е -"198 перегиб 271 мик, F =) 76. макс, 308 иик, F., 194, 1= =14300 30

ЯМР-спектр (СРС1Э), g (ч. /млн): 1,49 тМ3 306 Б-СН ; 4,04 ONe; 4,27 СН ОН» 5 48 Н.7, 5 85-5,98 и 6,216,34 этиленовые Н 67 11 Гц, 6,56 Н тиазола, син; 7,29 ФЭ.

Стадия В: Трифторметансульфонат

7-/3-/7-//2-./2-трифенилиетиламинотиаэол-4-ил/2/7/иетоксиимино/аце" тил/аиино/2-//l,l-дииетилэтил/-окси/карбоиил/-8-оксо-4-тиа-1-аэаби- 40 цикло j4,2,0Jокт-2-ен-3-ил/-пропен2/Е/-ил/тиено/2,3-б/пиридиния, 6S, 78.

222 мг полученного в стадии Б примера 1 изомера F. растворяют в

4 8 си дихлорметана, прибавляют

3 си> раствора, содержащего 536 мг тиенопиридина на 10 см хлористого метилена, охлаждают до -70 С, по каплям прибавляют 2,7 смЭ раствора трифторметансульфоиового ангидрида содержащего 0,42 смЭ на 10 см

Э хлористого метилена, медленно доводят 20 С, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, 55 прибавляют этиловый эфир уксусной кислоты, промывают водой, содержащей

0,7 см водного раствора 1 н, соляной кислоты, декантируют, промывают водой, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью дихлорметан-метанол (92:8) и выделяют

236 мг целевого соединения (иэомерE), Стадия В : трифторметансульфонат 7-/3-/7-///2-трифенилметиламинотиазол-4-ил/2/Z/ìåòîêñèèìèíî/àöåòèë/

BMHHo/2-//l,l-диметилэтил/окси/-карбонил/-Я-оксо-4-тиа-1-азабицикло

) 4,2,0Докт-2-ен-З-нл/пропен-2/7/-ил/ тиено (.,3-б1пиридиния, 6S 7S.

145 мг изомера.7., полученного в стадии Б примера 4, растворяют в 5 см дихлорметана, прибавляют 120 мкл тиено ?,3-б )пиридина, охлаждают до

-70оС, по каплям прибавляют 1,76 см раствора трифторметянсульФонового ангидрида в хлористом метилене, содержащем 0,42 см ангидрида на 10 см хлористого метилена, медленно доводят до 20 С, хроматографируют расто вор иа двуокиси кремния, элюируя смесью дихлорметан-метанол (92:8) и выделяют 157 мг целевого соединения, Стадия Г: трифторметансульфонат

7-/3-/7-//2-амико-4-тиазолил//метоксиимино/ацетил/амино/-2-карбокси-8 оксо-4-тиа-)-азабицикло(4,2,0)окт-2ен-3-ил/пропен-2/F/-ил/тиено)2,3-б пиридиния 6S, 7S син, l

Смешивают ? 21 мг изомера (Е), полученного в стадии В примера 4, ?,5 см ЗЗХ-ного водного раствора муравьиной кислоты, нагревают 55 мин о при 65 С, охлаждают, разбавляют во-. дой, отфильтровывают, промывают эфиром, водный слой концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, прибавляют воду, отсасывают, сушат и получают 93 мг целевого продукта.

ИК-спектр (нааепиновое масоо):

1 -f

1760 см f3-лактам (I; 1660 см р

«<

1550 и 1535 см ароматическое соединение + амид l) + тиаэол + сопряжен-! ная система; 1030 см СГ 80

УФ-спектр. в этаноле: макс, 238 ммк, Г, =625, Я 44200 макс, 307 ммк, F,f25), Я)7700 перегиб 318 ммк, Fi=232 перегиб 338 ммк, Е )66!

1648?52

Исходя из полученного на стадии

45 А изомера (F), действуют как указано и получают 56 мг целевого продукта.

Р,;.,;., ЯИР-спектр, 8 (ч,/млн): 3,92:, (Ne)>, 3,87 (8 ): ONe, 4,11:.СН -Ж

5,6), до 5,78: Н (цис), 6,73: H ., 50 тиаэол син; 5,94 до 6,22 этиленовые

К Е 7,11-7,28, УФ-спектр

l) в F.t0H: макс. 235 иик, F., =381, $ =24000

55 макс. 325 иик, FI=244, Я=)5400

2) в FtAH+HCl 0,1 й.:

4 перегиб 245 ммк, F =299 макс. 263 ммк, F: =318, f -=-20100 макс, 332 ммк, F,, =2!?, Я=)3400

Изоиер 7. гидролизом муравьиной кислотой гидролизуется полностью в изомер F. (иэомеризация).

Л р и м е р 5, Внутренняя соль

7-/3-/7-/?-/2-аминотиаэол-4-ил/-2/метоксиимино/ацетамидо/-?-карбокси8-оксо-4-тиа-I-азабицикло (4,2,0 окт2-ен-3-ил/пропен-2-/Е/-ил/тиено(2,3п|пирипинин, снн, /бн/, /7б/.

?8! мг продукта, полученного на стадии В примера 4, растворяют в

3 17 см 667,-ной муравьиной кислоты, 9 нагревают ? ч при 65 С, Разбавляют

3,? сиО води, отфильтровывают и КоН центрируют досуха фильтрат под уменьшенным давлением. Остаток растворяют в 1,3 см !М водного раствора

I карбоната триэтиламина и I 3 см ацеToHMTpHJIR хроматографируют на . двуокиси кремния (элюант:вода вЂ” ацетонитрил 9:1 а затем 85:15). Получают 77 мг целевого продукта.

FNP-спектр (диметилсульфоксид), о (ч./млн): 3,83 (8)! ОСН, .5,49:

Vi7 P -лактам, цис; 5,88-7,48: этиленовые Н; 6,80 (8): И< тиаэола, син.

ИК-спектр (вазелиновое масло):

NH/0Í Р -лактям С=О: 1760 см ; амид

-I

С=О: 665 см; NH> деф, ароматичес-I кий, СОО, амид 1! тиазол: 1635 см

1600 см, 15 58 см, 1540 см

С = NOR: 1035 см °

Пример 6, Трифторметансульфонат 3-/7-/2-/2-аминотиазол-4-ил/-?метоксиимино/ацетамидо/-2-карбокси8-оксо-4-тиа- -аз абицикло 4, 2,0 окт2-ен-3-ил-2-/7/-пропенилтриметиламмония, син /68/ /78/ и иэомер /Е/-пропенил.

Стадия А: трифторметансульфонат

3-/7-/2-/?-тритиламинотиазол-4-ил/2-метоксииминоацетамидо/?-//!,l-диметилэтокси/карбонил/-8-оксо-4-тиа-!в а а а Н и и иапо (а, 2, П о н т - 2-а н - 3- ип / п ропен-2-/Р/-ил-триметиламмония син

/68/ /78/ и изомер /пропен-2-/7./-ил/.

?8? мг третичного бутилового эфира 7-/?-/2-тритнламинотиазол-4-ил/2метоксиимино/ ацетамндо 3-/3-гидрокси-1/F+Z/ïðîïåíèë/8-оксо-4-тиа-)вЂ” азабицикло 4,2,0(os:т-2-ен-карбоновой кислоты растворяют в 3 см хлористого иетилена. Охлаждают до -70 С и прио бавляют 1,6 см !,53 ммоль раствора

9 трииетиламина, По каплям прибавляют

0,094 см трифторметансульфонового

О ангидрида и перемешивают при -70 С в течение 30 мин. Прибавляют 7 см а хлористого метилена и 5 смО O,l н, соляной кислоты. Дают смеси нагреться, отделяют органический слой, сушат его и хроматографируют на двуокиси кремния. После элюирования смесью хлористый метилен вЂ” метанол (95:5), получают следующие продукты: )08 мг изомера 7. (30%) целевого, 117 мг

1р изомера F. (337) и 53 мг смеси F. и 7., Стадия Б: трифторметансульфонат

3-/7-/?-/2-аминотиаэол-4-ил/-2-иетоксииминоацетамидо/2-карбокси-8-оксо4-тиа-1-аэабнцикло (4,2,0 окт-2-ен/3ил-2-/2/-пропенилтриметиламмония, син /68/ /78/ и изомер 2/Е/-пропенил.

108 мг полученного продукта, иэоиер 7., растворяют в 2 см муравьиной кислоты с 667. воды и перемешивают

2p ? ч при 65 С. Охлаждают и разбавляют о с 2 см воды, Реакционную смесь промывают эфирои, а затем хлористым метииенсцч. Упаривают водный слой. Обрабатывают остаток три раза 5 см ацетонитрила и 1 см метанола. К остатку прибавляют 5 см хлористого метилеиа, 3 перемешивают 1 ч, отсасывают и получают 55 мг целевого продукта.

HAP-спектр (диметилсульАоксид) °

30 Im (ч. /млн): 3,06 (8); N (СН >)з, 3,86 (Б): О(H; вЂ”4,,10 (м) ..СН -N+; 3,02 до 3,27 В-СП, 6,72: -®=сй-сН,м.

6 81: Б тиаэол син; 9 3 NHCO

У@-rII, ктр

l ) в EcOH: макс. 231 ммк, F(=336, Я =2!200 макс. 302 ммк, F< =202, Я=)2700

2) в ) .tОН+НС1 0,1 н,: макс, 23? ммк, F, >=257 Я =16200

40 макс. 261 ммк, F, =250, Я ап15800 макс.:234 мкм, F., = =237, f ) 4900 перегиб 310 мкм, F I =)79

1 6487.5?

Пример 7, Трифторметансульфонат I-/3-/7-//2-/2-аминотиазол-4ил/-2-/метоксиимино/ацетамидо/2-карбокси-8-окс/3-4-тиа-I-азабицикло 4,?,О) окт-?-ен-3-ил/2-/Z/-пропенил/-1,4-ди-азабициклооктана, Гтадия А: трифторметансульфонат

1,1-диметилэтилового эфира /6$/ /78/

7-/?-/?-тритиламинотиазол-4-ил/.-?/метоксиимино/ацетамидо /3-/3-/I,4 диазабициклооктан-1 -/Z/-пропенил/о-оксо-4-тиа-1-азабицикло 4,2,0 окт2-ен-карбоновой кислоты.

Гмешивают 300 мг 1,1 -диметилэтилового эфира /6S/ /7S/ 7-//2-/?.-тритиламинотиаэол-4-1л/-?-/метоксиимино/ацетамидо/3-/3-гидрокси-I-/Z/-пропенил/8-оксо-4-тиа-1-азабицикло (4,?,О! окт-2-ен-карбоновои кислоты, 6 с

3 хлористого метилена и 179. мг 1,4диазабицик4лооктана. Охлаждают до ,о, 3

-70 С и по каплям прибавляют 0,114 см трифторметансульфонового ангидрида, перемешивая 25 мин при этой темпе.вЂ” ратуре, Оставляют еще 15 мин при

â€ 15, перемешивают, а затем наливают 20 см воды и 6 см 0,1 н. соляной ислоты. Зкстрагируют хлористым ме,тиленом, сушат и концентрируют досуха и получают 350 мг сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируют смесью хлористый метилен вЂ” метанол (9:!).

Собирают 240 мг целевого продукта, Стадия Б: трнфторметасульфонат

1/3-/7-//2-/2-аминотиазол-4-ил/-2/метоксиимино/ацетамидо/2-карбокси8-оксо-4-тиа-!-аэабицикло(4,?,(1)окт2-ен-3-ил/2-/Z/-пропенил/-1,4-диазабициклооктана, 190 мг полученного продукта и

1 см трифторуксусной кислоты, содержащей 10% водь7, перемешивают

60 мин. Осаждают при помощи 6 см эфира, отфильтровывают, сушат и получают 146 мг целевого продукта.

Т.пл. = 190 С.

rrrrÐ-слектр диметилсульФоксил/, ч./мли :. 6;88: Н а тиаеола; 9,39В4: К ам ло1 5 58 до 5173: 84

6,73-6,87, 5,86 до 6,11: этиленовые НЬ7..

УФ-спектр

1) в Ft0H: макс. 231 ммк, Е, =?36, Я =18800 . макс. 303 ммк, F, =150, E =12000

2) в Ft0H+HC1 0,1 н.: макс. 233 ммк, F =176, Я =14000 макс. ?61 ммк, F8 =177, Я= 4000 перегиб ?83 ммк, Е, =164, перегиб 291 ммк, Е8 =1 57, перегиб 311 ммк, Е -119

Пример 8, Внутренняя соль

4-/3-/7-/2-/?-аминотиазол-4-ил/2/метокгиамино/ацетамидо/2-карбокси8-оксо-4-тиа-I-азабицикло14,2,0)окт?-ен-3-ил/7.-/F/- ?-метилти. азоло 5,4-б пиридиния, син /68/, /78/.

Стадия А: трифторсульфонат 4-//7/2-/?-тритиламинотиазол-4-ил/2-/7./-.

15 метоксиимино/аиетамидо/2-/1,!-диметилэтилоксикарбонил/-8-оксо-4-тиа-I-азабицикло(4,?,0 окт-?-ен-3-ил/?-/F./лролеиил/?-ме илтиаеоло! 5,4-и)лиридuния, син /68/, /78/.

20 Охлаждают до -70 С 350 мг, полученного в стадии Б примера 4, изомера 7. в 10 см хлористого метилена и

356 мг метилтиазолопиридина. Вводят

? 34 см . раствора образованного из

0,5 см трифторсульфонового ангидрида в 10 CM хлористого метилена. Перемешивают 5 мин при -70 С в атмосфео ре азбта, а затем дают температуре подняться до 20 С, разбавляют

30 хлористым метиленом, промывают водой, су/шат и доводят досуха под меньшенным давлением. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния элюент: хлористый метилен вЂ” аце35 7 тон 9:I, а затем хлористый метилен вЂ” метанол 92:8). Получают 347 мг целевого продукта.

Стадия Б: внутренняя соль 4-/3-/7/?-/?-аминотиазол-4-ил/-2-/метокси40 имино/ацетамидо/-2-карбокси-8-оксо-4-тиа-1-азабицикло 4,2,01окт-2ен-3-ил/-?-/F,/-пропенил/-2-метилтиазолоP,4-б )пиридиния, син /6S/, /7S/.

Действ3ют как и в примере 5, но исходя из 330 мг полученного продукта. 3люируют дистиллированной водой, содержащей 57 ацетонитрила, а затем

1 07„ и наконец ?OR. Отгоняют ацетоЭ нитрил, забирают остаток в 1 см ацетона, выделяют н прополаскивают с минимумом ацетона центрифугированием и получают 98 мг целевого продукта.

5441Р-спектр (диметилсульфоксид), 43 {ч./млн): 3,84: пСН, 6,80: П »азола; 5,58: 1!6 (3 -лактам пис; 5,93 и 7,41: этипеновые H 1 Е, 21

1648?52

ЯИР-спектр, JFiSO g (ч. /млн):

3, 85 (s): Ос))э

4,05: Н

67 °

)структура цис

° °

111

5,58: =СН-СН ; 10,36

Ътиаэол.

Пример ?1, 7-/!/2-Амино-4тиаэолип//метоксиимино/ацетил/ами" но/3-/3-/1,4-дигидро-3-/Жормиламино/-)0

4-оксо-1-пириднл/-1-/Е/пропенил/-8оксо-4-тиа-l-aaaevuwvot 4,2,0)окт2-ен-2-карбоновая кислотл /68/, !78/, /z/.

Действуют как и в примере 20 с

85 мг оксаэолопиридина и получают

311 мг трифторацетата целевого продукта. Хроматографируют на двуокиси кремния, хроматографией под давлением в кидком виде 200 м этого послед-20 него продукта в смеси ацетонитрил-вода (1:1), элюируют последовательно со смесями вода, содержащая 5, 10 и затем )5 ацетонитрила. После лиофилиэацин получают 48 мг целевого rро- 25 дукта.

ЯИР-спектр: диметилсульфоксид, 250 ИГц, 6, (ч./млн.):

6,81: Н q тиазола

3 85: Н ОСНОВ

5,63: Н7 цефема

6,90: этиленовые Н

6,08

6,25-7,?8: Н и Н пиридина

8,71-8 30: Г пиридина и

П формила

Пример 22, ))одид 5-/3-/7///2-амино-4-тиаэолип//дифторметоксиимино/-ацетил/амино/2-карбокси-8-ок

40 со-4-тиа-1-аэабицикло (4, 2,0 (окт-2-ен3-ил/-2!F/-пропенил/тиено (3, 2-с)пиридиния, трифторацетат /68/, /7ч/, /7./. йствуют KBK B llpHMepp 2 дя из 700 г l, l-диметилэтилового эфира 7-/2-тритиламинотиазол-4-ил//дифторметоксинмиио/-ацетамидо/-8-ок"со-4-тиа-3-йодпропенил-1-азабицикло(4,?,О окт-?-ен-2-карбоновой кислоты и 38 мг тиено(3,2-с(пиридина и получают 44 мг целевого продукта.

УФ-спек тр

1) в Ft0H:

) макс. 238 ммк, F) =620, F=5)700 перегиб 260 ммк, Ft =232 макс. 319 ммк, F. 235, Я =19600

2) в KtOH и НС1 0 1 н,: макс. 239 ммк, F,1=566, Я =47200

r перегиб 260 ммк, F., =286 перегиб 275 ммк, Е, =249 перегиб ?84 ммк, F,, =226 макс. 377 ммк, Г(=1 90, E 5ЩО

Я .Р-спектр, QР80, о (ч./мпн))

4,)n И ,4 струк гура внс

Э 7

6,40 сн=сн е

7.15

7э08 Н> тиаэола, син

Пример 23, подид 5-/3-/7///2-аминотиазоп"4-ил//дифторметок- сиимино/-ацетил/амино/-2-карбокси-8оксо-4-тиа-l-asaápqmmog4,2,0)окт2-ен-3-ил/?-/F/nðîïåíèë/-4-метилтиено 3, 2-с) пнридиния/трифтораце а / /68/, /78/, /Z/ ° (Действуют как в примере 22, исходя иэ 50 мг метилтиено Р,2-с)пи-. риднна и получают 59 мг целевого продукта.

УФ-спектр

)) в ЕВОН: перегиб 2)2 ммк, F, =438, Я 37200 макс. ?38 ммк, F<=666e Е 56600 перегиб 260 ммк, Е,=233, макс. 317 ммк, Е, =236, Я=20000

?) в ЕВОН и НС1 О,) н.: макс. ?34 ммк, FR=619, Я =52600 перегиб 259 ммк, F1=290 перегиб ?66 ммк, F., =277 перегиб 280 ммк, F, =236 перегиб ?95 ммк, FR=193 макс. 323 ммк, F, ==143, Я=)6400 перегиб 33? ммк, F =181

ЯИР-спектр, ВИНО, о (ч./млн);

4 ° 07 Нб структура1 э . 7

6,32 =СН -СН

6,82 (8) СН = СН-СН2

7,)6(т) СНР2 . 7,08 Н тиазола

Пример 24. Йодид 5-/3-/7///2-амииотнаэол-4-.ил/фторметоксиимино/ацетил-амино/-2-карбокси-8оксо-4-.тиа-l-азабицикло 4, 2, 0 окт2-ен-3-ил/2-!F/ïðîïåíèë/òèàçîëî 4,5-с )пиридиния/трифторацетат/ /68/, /78/, й/.

Действуют как в примере 20, исходя иэ 200 мг 1,)-диметнлэтилового эфира 7-/2-тритиламинотиаэол-4-ил/ фторметоксииминоацетамидо!-8-оксо4-тиа-3-йодопропенил-1- азабнцикло (4»0)окт-2-ен-2-карбоновой кислом и 35 мг тиаэоло j4,5-с пиридина.

1648?52

5.5

Получают 82 мг целевого продукта,!

УФ-спектр в FtOP. и НС1 0,1 н.: макс, 2?4 ммк, Fr =647, Я 52900 макс. 264 ммк, Fg =336,8 =27500 макс. 331 ммк, F. =190, Я 15500

ЯИРспектр ПИ80, ЬО ИГц, Я, (ч./млн) r 6,98: Н» тнаэола; 7,14: @

CH=CH-СН 5,45 до 5 90 СН Р и СН К .

Пример 25. Йодид Ф"/3-/7- 0

///2 амннотиаэол-4-mr//фторметоксиимино/ацетил/амиио/-2-карбокси-8-оксо-4-тиа-l-азабнцикло 4,2,01окт 2-ен,3-ил-2-/F/rrðîrråíèë/»4-метилтнена f3 2-с)пиридиния/трифторацетат/ ./68/, 15

/78/, /Z/.

Действуют как..в примере 24, исходя из 38 мг метилтиено 3,2-с пиридн-. на и получают 42 мг целевого продукта. 20

УФ-спектр

1) в TtO81 макс. 212 мик, Е 440, (:* 36500 макс. 238 ммк, Е,=642, Я 53300 перегиб 260 ммк, Е, =?31 25 макс.. 317 ммк, К 217, Я=!8000

2) в FtOH s 0,1 н, НС1 макс. 239 ммк, Е 604, Я50200 перегиб 257 ммк, Е, =322 перегиб 280 ммк, F., 249 30 макс. 324 ммк, F, 181, Я =1 5000

ЯИР -спектр, 0И80, ф (ч./млн):

4,04 Н6 структура цис; 6,32: Нт, 6,81: СК СН транс; 6.,98: Н тиаэол.

П р и м,е р 26. Йодид 5"/3-/735

///2-аминотиаэол-4-ил//фторметоксиимиио/ацетиламино/-2-карбокси-8-ок со-4-тиа»l-азабицнкло (4,2Яокт-2ен-3-ил/-2-/Е/пропенил/тиено 13,2-cJ пиридиния /68/, /78/, /7/.

Действуют как в примере 24, исходя иэ 52 мг тиено j3,2-.с пиридина и получают 77 мг защищенного продукта йодида.. Перемешивают 2 ч 30 мин при 70 С 77 мг полученного продукта 45 и 0,924 см муравьиной кислоты, спц 3 держащей 66Х воды. Охлаждают, отсасывают осадок, упаривают досуха Фильтрат. Остаток обрабатывают 0,5 см

3 этанола и 1 см воды и оводят досуха. Обрабатывают 5 см этилового эфира уксусной кислоты, растирают твердый продукт, отсасывают, сущат и получают 47 мг целевого продукта.

УФ-спектр

1) в FtOH: макс. 238 ммк, Е, =669, E ==47000 ,l перегиб 260 ммк, F., =251, макс. 320 ммк, F., =?20, E,=l 5500

2) в FtÎH и НС1 О,! н.: макс. 240 ммк, F., =634, Е =44600 перегиб 260 ммк, F,, =304, макс. 3?5 ммк, Р =192, g =!3500

Я1Р-спектр, ПМЯО, 3 (ч. /млн):

4,06: К, 5,68: Н> и CHzF 6,98:

Н тиазол; 6,38 и 7,1? CH=CH-СН

Пример 27. Внутренняя соль

5-/3-/7-///?-амннотиазол-4-ил//метоксиимино/-ацетил/амино/".-карбокси8-оксо-4-тиа-l-азабицикло(4,?,0)окт2-ен-3-ил/?-/F/ïðîrråíèë/òèàçîëî

j4,5-Я пиридиния /68/, /78/, /7/.

Действуют как в примере ?О, исходя из тнаэола (4,5-с пиридина и получают 151 мг три торацетата целевого продукта, который растворяют в . смеси ацетонитрил вЂ” вода (1:I), хрсвЂ” матографируют жидкостной.хроматографией под повышенным давлением на двуокиси кремния и последовательно злюируют смесями вода, содержащая

5, 10 и ?ОХ ацетонитрила. Получают

46,5 .мг целевого продукта, УФ-спектр

1) в ЕВОН: макс, 225 ммк, F, =870, Я =48500 ! перегиб ?60 ммк, F, =381 макс. 320 ммк, F,, =305, =17000

2) в FtOH и НС1 0,1 н.: макс. 2?5 ммк, F,t=.782, Я=43600 . макс. ?68 ммк, F., =468, f =?6100 макс. 330 ммк Fr =249, Я=13900

IrNP-спектр, DNS0, It (ч. /млн):

3,.99: М-ОСН3, 4,? 5: Н, 5, 63: Нт, 7,04: Н тиазол, Пример ?8. Внутренняя соль

5-/3-/7-///2-амннотиазол-4-ил//метоксиимино/ацетил/амнно/-2-карбокси. вЂ” .

8-оксо-4-тиа-l-азабнцнкло 4,2,01окт2-ен-3-ил/?.-/F/ïðîïåíèë/-2-метил-)Нимидазоло 4,5-с1пнриднния /68/, /78/, син, Действуют как в примере 27, исходя из 2-метил-lН-имидазоло(4,5-с пиридина и получают 50 мг целевого продукта.

УФ-спектр в EtOH u HCl 0,1 н.: макс. 213 ммк, Е, =856, Я =47400 ! перегиб 242 ммк, E,=350,Я 19400 макс. 267 ммк, F., 454 $ =25200 макс. 330 ммк, Е =250,8 13900ЯМР-спектр, DMSO в (ч./млн.):

3,81: ОСЙ

3,94» H структура цис

° 1

6 э 80: Н тиаэол

18 !

648?57 у<>-спектр

1) в FtO)l: макс, ?25 ммк, Е, =598, Я =34?ОО перегиб ?6О ммк„ F, >=332 перегиб ?95 ммк, Е =306 макс ° 304 ммк, Fr =333, Я =19000 перегиб 320 ммк„ F.,=256

?) в Е ОН+ НГ1 0,1 и ° .

) макс. ?20 ммк, Fr =526, )- =30)ОО макс, 265 ммк, Е, =413, g =-?3600 перегиб ?80 ммк, F., =381 перегиб 289 ммк, Е, =357 перегиб ?99 ммк, F,r =316 макс. 331 ммк, Е, =200, Я =)1400

I1 р и и е р 9. Внутренняя соль

1-/3-/7-/?-/3-аминотиазол-4-ил/-?- метоксииминоацртамидо/-?-карбокси-8оксо-4-тиа-1-аэабицикло )4>2,О )окт-2ен-3-ил/-7.-/)./-rrpnrrprrxr: /-5, 6, 7, 8- 20 етрагидрохинолиния, син /68/, /78/.

Грация А: трифторметансульбонат

1-/3-/7-/?-/2-тритиламинотиазол-4ил/-2-меYoксииминоацетамидo/2-/1, I диметилэтилоксикарбонил вЂ” 8-оксо-4- 25 тиа-1-азабицикло(4>?,О )окт-2-ен-3ил/-2-/F,/-пропенил-5,6,7,8-тетрагидрохинолиния, син /68/, /78/, Действуит> как и в стадии А примера 8, употребляя 16? мкл 2,3-цикло- 30 гексенопиридина и получак>т 73 мг целевого продукта.

Стадия V внутренняя соль 1-/3-/7/2-/?-амннотиазол-4-ил/-2-метоксииминоацетамидо/-2-карбокси-8-оксо-4тиа,-l-азабицикло{4,2>О)окт-?-ен35

3-ил/-2-/F /-п ропе нил-5, б, 7,8-тетраI HjIpOXHHOJIHHHrr> CHH /68/ /7S/, 136 мг полученного продукта растворяют в 1,5 сМ муравьиной кислоты, 40 (66%-ной) и действуют как и в примере 6 для получения ?5 мг целевого продукта.

ЯМР-спектр (диметилсульфоксид), $ (ч./млн): 3,84: ОСН, 5,46: НР-лактам (пис); 6,8: Н тиазола, син; 7, 99: этиленовые Н Ь Е.

Yrrr-спектр в FtOH: макс, 232 ммк, Fr â€ -411> Я =22800

1 перегиб ?64 ммк F. =290

50 перегиб 774 ммк, Е, =269 перегиб 282 ммк> F., =239 макс. 317 ммк, F, 277, j=)5400

Пример 7. Внутренняя соль

7-/3-/7-/2-/2-аминотиазол-4-ил/-2:дифторметоксииминоацетамидо/2-карбок55 с и-8-оксо-4-тиа-1 вЂ” аз аб ицикло P4,?; Og ок т-2-ен-3-ил/-2- /F./-п ропе нил/ тиено )3 > 3-б)пиридиния > син /68/> /78/.

Действу>>т как и в примере б, но исходя иэ ?,527 r полученного обычними приемами l,i-диметилэтилового эфира 7-/7. /?-тритиламинотиазол-4ил/2-/7./дифторметоксииминоацетамидо

/?-/3-гидрокси/F+Z/-пропен-)-ил/-81 оксn-4-тиа-! -аэ абицикло 4 >?, О ) 2-карбоновой кислоты и 1,89 см э тиено

7.,3-б)пиридина и после гидролиза в муравьиной кислоте получак>т 813 мг целевого продукта, (0(J®=l 32,5 «42 (к=)% н смеси Н О-СН СЙ = 1:1). г

ЯМР-спектр (диметилсульфоксид), 0 ч./млн : 2,89 до 3,06: S-СН

5,51: )I?P -лактам (цис); 7,06: Н тиаэола, сии; 7,48: этиленовые Н re Е.

Yrrr-спектр в (этаноле+НС1 0,1 н.:) макс. ?40 ммк> F., =614, Я =36400 перегиб 260 ммк, F, =Ç)6 перегиб 280 ммк, F.r =296 перегиб ЭОО ммк, F, =258 макс. 3?9 ммк, F. =238, Я=)4100

Пример ll, Внутренняя соль

4-/3-/7-/?-/?-аминотиазол-4-mr/2-дифторметоксииминоацетамидо/2-карбокси-8-0Kсо-4-тиа-1-азабицикло) 4>2,О) окт-?-.ен-З-ил/?-/F./-пропенил/тиено

$3>7.-б пиридиния /6S/, /7S/.

Пействук>т как и в примере Э, но исходя из ЭОО мг I 1-диметилэтилового эфира 7-/?-/2-тритиламинотиазол4-ил/7.-/7/-.диАторметоксииминоацетамидо/3-/Э-гидрокси/F./ïðîïåí-1-ил/-8оксо-4-тиа-1-азабицикло 4>2,0)окт-2ен-3-ил-?-карбоновой кислоты и

21 0 мг тиено(3,2-б пиридина. После обработки м равьиной кислотой, а затем трифторуксусной кислотой получает )17 мг продукта, которые обрабативавт 0> 5 см ацетонитрила и О, 5 см

5 3 карбоната триэтиламина, хроматограЖирук>т на двуокиси кремния, элмируит смесьи ацетонитрила, содержащего 5% воды, затем 10% воды и наконец 15% воды, Получаит 43 мг целевого продукта.