Способ получения жидкой формы антгельминтика из группы бензимидазолов с использованием органического растворителя

Способ получения жидкой формы антгельминтика из группы бензимидазолов с использованием органического растворителя

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 А 61 К 31/41

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4464460/15 (22) 25.07.88 (46) 07.06.91. Бюл. М 21 (75) В.b. ÏèñêoB. В.И.Джабарова, А,С,Пушкарев, А.В,Поникаров, В.П,Касперович и

A.À.Черепанов (53) 619,615.733.036.3(088.8) (56) Червяков Д.К, и др, Лекарственные средства в ветеринарии. Справочник, изд.2, M,: Колос, 1977, с. 345-360.

Демидов Н.B. Справочник "Гельминтозы животных", M.: Агропромиздат, 1987, с.

108, 135. (541 СПОСОБ ПОЛУЧEНИЯ ЖИДКОЙ ФОРМЫ АНТГЕЛЬМИНТИКА ИЗ ГРУППЫ БЕНЗИМИДАЗОЛОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ

ОРГАНИЧЕСКОГО РАСТВ О РИТЕЛЯ (57) Изобретение относится к области ветеринарии, а именно к способам получения жидких лекарственных форм антгельминтиков из группы бензимидазолов. Цель изобретения — повышение стабильности раствора. Используют бензимидазолы общей формулы !

Изобретение относится к области ветеринарии, а именно к способам получения лекарственных форм антгельминтиков из группы бензимидазолов общей формулы и их аналогов общей формулы II р, -Х- i i ii,, R(-Õ- (и с(|(|нсоу ! ) з R3 (I ) (И) где й1, R2 — алкил, арил; Яз — Н, Я|СО, Я|ОСО, В|ОСН2СО; Х СО, SO, S, О.

„„5U „„1653780 А1

R(— Õ-|! (| с-мнсоов,;

R (!( в количестве 0,5 — 5,0 г или их аналоги общей формулы It

R,-Х вЂ” t н с(ынсооя,), !

R3 (и в количестве 2,0 — 16,0 г где Rt, Вг — алкил, арил: Вз- Н, В|СО, й|ОСО, R-,OCH""C0; X — СО,SO, S, О,амида карбоновой кислоты, которые растворяют при 201100С s 10 — 80 мл апротонного полярного растворителя с последующим разбавленаем полученного раствора 10 — 90 мл полиэтиленгликоля или 0,5 — 4,0 мл одноатомного спирта и/или подкисляют водным или спиртовь м раствором неорганической кислоты с рКа<1, доводя конечный обьем формы до 100 мл, 2 табл.

Цель изобретения — повышение стабильности раствора.

Приготовление жидких лекарственных форм замещенных бензимидазолов (I) и их аналогов (|!).

Навеску замещенного бензимидазола (I) или его аналога (tl) растворяют при нагревании в соответствующем количестве апротонного полярного растворителя или смеси этих растворителей, охлаждают и разбавляют полизтиленгликолем. При необходимости полученный раствор подкисляют

1653780 водным или спиртовым раствором кислоты с рКа - 1.

Составы жидкой формы приведены в табл, 1 и 2, Пример 1. 0,5 г фенбендазола (la, R

PhS, R2 Ме, R3 — Н) растворяют i р„20 C в 80 мл К-метилпирролидона и разбавляют, до 100 мл полтиэтиленгликолем.

Пример 2. 5 г фенбендазола ((а) растворяют при нагревании до 90 С в 71 мл диметилсульфоксида, охлаждают до 20 С, смешивают с 4 мл бензилового спирта и разбавляют 20 мл полиэтиленгликоля.

Пример 3, 2 г фебантела (Ila, R1X—

Р68, Rz — Ме, Ra — СОСНгОМе) растворяют в 10 мл диметилацетамида, смешивают с 0,5 мл хлорбутанола и разбавляют до 100 мл полиэтиленгликолем, П р и м э р 4, 16 г фебантела (lla) растворяют при 40 — 50 С в 64 мл диметилацетамида и разбавляют 20 мл полиэтиленгликоля, Пример 5, 3 r мебендазола (!б, й1Х—

RhCO, В2 Ме, Кз Н) растворяют при нагревании до 110 С в смеси 55 мл диметилсульфоксида и 20 мл диметилацетамида, охлаждают и раэмещивают со смесью 2 мл бензилового спирта и 20 мл полиэтиленгли коля.

Пример 6. 3 г альбендазола (Ia, R>X—

PhS, Р— Me, Кз — Н) растворяют при нагревании до 80 — 90 С в 67 мл диметилсульфоксида, охлаждают и разбавляют 20 мл полиэтиленгликоля. При длительном стоянии наблюдается выпадение осадка.

Пример 7. 3 г альбендазола (le) растворяют при нагревании до 80 — 90 С в 67 мл диметилсульфоксида, охлаждают, раз бавляют 20 мл полиэтиленгликоля и подкисляют при перемешивании 10 мл 1 н.раствора азотной кислоты. Полученный раствор устойчив при хранении, Пример 8. 5 г фенбендазола (la) растворяют при нагревании до 100 С в 73 мл диметилсульфоксида, охлаждают. разбавляют 10 мл полиэтиленгликоля и подкисляют при перемешивании по каплям 12 мл

2 н,соляной кислоты, Пример 9, 5 r фенбендазола (la) растворяют в 80 мл диметилсульфоксида и разбавляют 15 мл 1,5 н.соляной кислотой.

Пример 10, 1,5 г флюбендазола (!в, R1X — PhCO, й2 — Ме, Ra — Н) растворяют при нагревании до 100 — 110 С в 74 мл диметилсульфоксида, охлаждают, разбавляют смесью 1,5 мл бензилового спирта и 20 мл полиэтиленгликоля и обрабатывают по каплям 3 мл 2 н.азотной кислоты. Получают стойкий прозрачный раствор.

Пример 11, Антгельминтная активность раствора фенбендазола при гельминтозах овец, Определение антгельминтной активно5 сти раствора фенбендазола проводят на овцах романовской породы в возрасте 2,5 — 3 лет, спонтанно инвазированных фасциолами, диктикаулами и желудочно-кишечными стронгилятами, Животных отбирают по кли10 ническим признакам и данным гельминтоляровоскопий (метод Фюллерборна и

Бермана) и делят по принципу аналогов на две группы; опытную и контрольную, по 5 овец в каждой группе.

15 Опытным животным вводят 3 -ный раствор фенбендазола из расчета 1 мл íà 10 кг массы тела внутримышечно однократно с внутренней стороны бедра, Через 2 1 день после введения препара20 та производят убой опытных животных с полным гельминтологическим вскрытием печени, легких и желудочно-кишечного тракта. Лнтенсэффективность 3 -ного рас25 твора фенбендазола составляет при фасциолезе 80, диктиокаулезе 92,8, эзофагостомозе 20,8 /, трихоцефалезе

100 .

Количество гельминтов на одно живо30 тное контрольной группы, найденное при вскрытии: фасциол 52, диктикаул 42, азофагостом 96, трихоцефал 12.

Пример 12. Антгельминтная активность раствора смеси фенбендазола и ана35 лога дисалана (пикасол А) при гельминтозах овец, Опыт проводят по примеру 11, Опытным животным вводят раствор смеси фенбендазола (3 ) и пикасола А (2,5 ) из расчета 1

40 мл на 10 кг массы тела однократно внутримышечно с внутренней стороны бедра.

Через 21 день после введения препарата производят убой опытных животных, Интенсэффсктивность раствора смеси

45 фенбендазола (3 ) и пикасола А (2,5 ) составляет при фасциолезе 99,2, диктиокаулезе 98,5, эзофагостомозе 48,9, трихоцефалезе 100 .

Как видно из приведенных материалов, 50 использование жидких лекарственных форм замещенных бензимидазолов (I) и их аналогов (II) путем внутримышечного введения имеет определенные преимущества по сравнению с известными способами, ocHQ

55 ванными на пероральном введении в виде суспензии или даче с кормом.

Формула изобретения

Способ получения жидкой формы антгельминтика из группы бензимидазолов с использованием органического растворите1653780

Таблица 1

В Состав лекарп/п ственной Формы!!омер рзст»ора

l ° 2 3

8 9 !О 1!

Ь 7

4 5! Беизииидазол> копичествс, г

Ф Ф Фб

О, 04 0,04 О, 048

Иб о,озз

An о,оз

Ал

О,О3

Ал о,оз

Ал

o,оз

Иб

О,ОЗ

Ио

О,О33

Фб

О,О4

2 АПР, холичество, мл

ДС, 0,5 ДС

>1А, О, 2 2 О, 64

ДС ДА ДС

0,30 0,65 0,65 дс

0,66 дс

0,82

ДА

0,87

J IC

0,69 дс

0,72 дс

0,8г

О,23

015 020 019

0,30 О, 30 0,20

0,19

0,21

3 ПЗГ, мл

4 Кислота о,г4

2н. IICI

0,035

1,5н. о,!з

2н. IКП

О, 067! н. Н(03

0,14

1 н. I IN 03

О,(О количество,(чл

5 Аитисептик. количесТво, мл

xh — Бс

0 01 . 0,017

ХЬ

О,О!7

Бс о,ог

Бс о,o!

2,5 2,5 3,0

8,0 8>0 4,8

3,3

ЗО 3З

6 АПВ> г

3,0

П р и м е ч а н и е, Здесь и в табл. 2: Ал — альбеилазол, Д вЂ” аналог лнсалана, Иб — иебеидаззл, Ф вЂ” Фебантел, Фб — Фенбенлазол> Фл — Флубеилазол. лпР— алротои ими поля рныз растворите ль (дс-ли. >е тип сул ьфа к сил: дл — лиме тилаце тамил ), ПЗà — попиэт»ленгликоль. 8C — беизиловый спирт, ХБ — хлорбутанол.

Та блица 2

1*"-Р". Состав лекарственных формы—

Номер раствора

14 15 16

1 Бензимидазол, количество, r

Фб

0,04

Фб (рб О. 30

Д 0,25

ДС

О. (37

Фб

0,037

Фб

О, 040

Фб

0 045

0,01

ДС

0,74

2 АПР, колич ество, мл

ДС

0,653

ДС

0,68

ДС 0,52

ДА 0,20

ДС

0,79

0,22

0,26

0,18

1н. 1,HN03

0,13

0,20

НС1 ?н. НС1

О, 065

3 ПЭГ, мл

0,24

2н. НС!

0,03

4 Кислота, количеств о, мл

1,5н.

0,15

ХБ

0,015

3, О (Фб)

2,5 (Д) - 5 Антисептик, количество, мл

ХБ

О, 015

БС

О, 015

3,7,4,0

6 АДВз 7

4,5 ля, отличающийся тем, что. с целью повышения стабильности раствора, в качестве антгельминтика используют бенэимидазолы общей формулы 1

-С-NHCOOR ;

1 з

11) в количестве 0,5-5,0 г, или их аналоги 10 общей формулы II в количестве 2,0 — 16,0 г

R;x-© 7( р» СП(НСООЯ ) !

Рз (гп гдЕ R1, Иг — алкил, арил; ИЗ вЂ” Н, R1C0, В10СО, В10СНгСО; Х вЂ” СО, SO, $, 0 амида карбоновой киСлоты, которые растворяют при 20 — 110 С в 10 — 80 мл апротонного полярного растворителя с последующим разбавлением полученного раствора 10-90 мл полиэтиленгликоля или 0,5-4,0 мл одноатомного спирта и/или подкисляют водным или спиртовым раствором неорганической кислоты срКа-. 1, доводя конечный обьем формы до 100 мл.