Способ получения имидазолпроизводных или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами

Патент 1657057

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению имидазолпроизводных ф-лы Н3С NYN-N-CH-C Rs «ч Кэ v -см3 он -СН-, Н3с ч. где R и RC каждый - низший ал кил, R-y-H и или RJ + 4 дополнительная связь между С и N, Rg-- H, низшие : алкил или алкилтио, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами , которые могут найти применение для лечения и предупреждения воспалении и отеков. Цель - разработка способа получения соединений, обладающих активностью, не характерной для данного ряда соединений. Получение ведут конденсацией соединения ф-лы (NH(2), где Rs - указано выше, с соответствующим альдегидом . Полученное соединение выделяют или восстанавливают. В случае, когда низшая алкилтиогруппа, процесс ведут с отщеплением низшей .;. алкнлтиогруппы или дегидрированием с получением целевых продуктов в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. 2 табл. Ё

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

,.ц 1Г-: „,, ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

flO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4355836/04 (22) 18.03.88 (31) 1073/87 (32) 20.03.87 (33) СН (46) 15.06.91. Бюл. В 22 (71) Ф.Хоффманн-Ля Рош унд КО. АГ (СН) (72) Вильхельм Клетцер (AU) Марк

Монтавон (СН), Ренате Мюсснер (LT) и Николас Сингевальд (AU) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Ч. 1 ° H.: Мир, 1973, с. 524. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИМИДАЗОЛПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению имидазолпроизводных ф-лы с

Г=1 с11з и= и-и вЂ” сн on

R н с "4

Нзс R2

Изобретение относится к способу получения новых имидазолпроизводных или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут найти применение для лечения и предупреждения воспалений и отеков.

Цель изобретения вЂ” синтез новых соединений в ряду имидазолов, которые обладают активностью,не харак-. терной для данного ряда соединений.

Пример 1. а. 5 r гидроксиламин-О-сульфокислоты растворяют в Ы Ä 1657057 А 3 (51)5 С 07 D 233/88 // А 61 К 31/45

2 где R и Еа каждыи вЂ” низшии алкил, Rg-H и К,й-Н или Ry + R вЂ” дополнительная связь между С и N, Rg Н, низшие: алкил или алкилтио, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, которые могут найти применение для лечения и предупреждения воспалений и отеков. Цель вЂ” разработка способа получения соединений, обладакицих активностью, не характерной для данного ряда соединений. Получение ведут конденсацией соединения лы Ке-C=N-CH=CH-N(NH@, где кдвЂ” указано вьппе, с соответствукицим альдегидом. Полученное соединение выделяют или восстанавливают. В случае, когда Ко вЂ” низшая алкилтиогруппа, процесс ведут с отщеплением низшей .=; алкилтио группы или дегидрированием с получением целевых продуктов в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. 2 табл.

30 мл воды и нейтрализуют 3,7 r бикарбоната натрия с охлаждением льдом. Затем этот раствор по каплям добавляют к раствору 3,63 г 2-метилимидазола в 15 мл воды. Полученную смесь перемешивают около 20 ч при комйатной температуре и подкисляют

13 мл 2н. соляной кислоты до тех пор, пока раствор не достигнет значения рН 1. Затем добавляют две порции активного угля (кончиком шпателя), перемешивают в течение 15 мин, .

° 165 7057 фильтруют и к полученному прозрачному фильтрату добавляют 5 мл бензальдегида и 10 мл диэтиловаго эфира.

Затем перемешивают в течение 6 ч, охлаждают в течение l5 мин на ледяной бане и фильтруют выпавшее твердое тела. Фильтрат подвергают дальнейшей обработке, как описано ниже.

После переосаждения твердоro тела из смеси метанола и диэтиловаго эфира получают 1,3-бис(бензилиденамино)-2-метилимидазалийхлорид с т. пл.

244-249@С.

Полученный фильтрат три раза экстрагируют встряхиванием с помощью диэтиловаго эфира (по 15 мл). Водную фазу с охпажцением нейтрализуют (pH 7) 9 мл 4 н. раствора едкого натра. Затем отфильтровывают полученный осадок, переосаждают его из смеси метанола и диэтилового эфира, в результате чего получают 1-бензилиденамнно-2-метилимидаз ал с т. пл. 122124 С. 25 б. 3,24 г 1,3-бис(бензилиденамино)-2-метилимидазолий-хлорида растворяют в 50 мл метанола. Полученный раствор охлаждают до. внутренней температуры 0 С, после чего с перемешиб ваннем добавляют раствор 2,5 г цианида калия в 8 мл воды. При этом температура не дажкна значительно повышаться. Через 15 мин упаривают метанол при минимальной температуре в ваку35 уме. Полученный остаток разбавляют

30 мл воды, после чего проводят экстракцию хлороформом. Высушенный хлороформпый экстракт выпаривают, в ре зультате чего получают 1-бензилиденамино40

-2-метилимндаэал с т. пл. 125 С. в. 7, 4 г 1-бензилиденамина-2-метилимидазола взвешивают в 50 мл воды.

Взвесь падкисляют (до значения рН 1-2)

25 мл 2 и. соляной кислоты, после че- 45 го ее подвергают перегонке с водяным паром до прекращения IIeрегонки бензальдегида. Оставшийся прозрачный раствор выпаривают досуха, а маслянистый остаток перекристаллизовывают при О С с помощью диэтилового д 50 эфира. Полученные кристаллы переосаждают из смеси этанола и диэтиловога эфира, в результате чего получают

1-амина-2-метилимидазол-гидрохларид с т..пл. 1; 9-141 С.

r. 5,35 г 1-амина-2-метилимидазол-гидрохлорида растворяют в 300 мл этанола,, затем добавляют 9,3 г

4-акси-3.5-ди-трет-бутилбензальдегида и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Массу затем выпаривают в вакууме. К остатку добавляют

150 мл ледяной воды и 200 мл метиленхлорида, перемешивают и нейтрализуют (рН 7) насыщенным раствором бикарбоната натрия. Затем отделяется метиленклоридная фаза, а водная фаза экстрагируется 100 мл метиленхлорида.

Собранные метиленхлоридные фазы высушивают и выпаривают. Остаток размешивается в диэтиловом эфире, фильтруется и фильтрат высушивается в вакууме при 80 С. В результате получают 1" вЂ (4-окси-3,5-ди-трет-бутилбензилиденамина)-2-метилимидазал с т. пл. 206207 ОС.

Пример 2. 3,13 r 1-(4-оксивЂ”.3, 5-ди-трет-бутилбензилиденамино)-2"метилимидазола растворяют в 100 мл метанола, после чего добавляют 0,5 г палладиевого катализатора (5X на угле) и 10 мл 1 н. соляной кислоты и гидрируют под нормальном давлением и при комнатной температуре. После поглощения 240 мл водорода отфильтровывают катализатор и выпаривают фильтрат. Маслянистый остаток растворяют .в 50 мл воды и добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия до достижения нейтральной реакции (рН 7). Выпавший остаток отфильтровывают и добавляют в 100 мл метиленхлорида. Метиленхлоридный раствор промывают 50 мл воды, высушивают и выпаривают. Остаток размешивают в диэтиловом эфире, отфильтровывают и получают неочищенный

1-(4-окси-3,5-ди-трет-бутилбензиламино)-.2-метилимидазол с т. пл. 181i 82 С. Перекристаллизацией из ацетонитрила получают чистый продукт с т.пл. 182-183 С.

Пример 3. а. 22,6 r гидроксиламин-0-сульфокислоты растворяют в 60 мл ледяной воды .и нейтрализуют (до рН 6) приблизительно l8 r бикарбоната натрия. Затем с перемешиванием в течение 45 мин по каплям добав,ляют раствор 27,2 r имидазола в 60 мл воды. Затем полученную смесь перемешивают в течение около 20 ч при ком, натной температуре и подкисляют 2 н. соляной кислотой (4.160 мл) с охлаждением льдом до рН 1-2. Потом перемеI шивают темный раствор в течение

15 мин с активным углем, фильтруют

57057

5 16 и к полученному прозрачному фильтрату добавляют 28 мл бензальдегида и

30 мл диэтилового эфира. Затем перемешивают массу в течение 18 ч охI

1 лаждают.образовавшуюся взвесь в течение 15 мин и фильтруют выпавший

1,3-бис(бензилиденамино)имидазолийхлорид.

Фильтрат три раза экстрагируют встря хиванием с помощью диэтилового эфира (по 40 мл). Потом нейтрализуют (до рН 7) водную кислую фазу, охлаждая ее льдом, 40 мл 4 н. раствора едкого натра. Выпавший осадок один раз экстрагируют встряхиванием 100мл хлороформа и еще два раза хлороформом (по 20 ил). Собранные хлороформные фазы высушивают сульфатом натрия и выпаривают. Полученный остаток с нагреванием растворяют в этаноле, после чего добавляют такое количество горячей воды, при котором не наблюдается помутнения. Затем быстро фильтруют и охлаждают, После охлаждения льдом в течение 1 ч отфильтровывают выпавший 1-бензилиденаминоимидазол. б. Аналогично описанному в примере .1б методу из 1,3-бис-(бензилиденамино)имидазолийхлорида получают

1-бензилиденаминоимидазол- с т. пл.

1150С в. 8, 68 г 1-бензилиденаминоимидазола. взвешивают в 50 мл воды. Получен ную взвесь подкисляют (рН 1-2) 28 мл

2 н. раствора соляной кислоты и подвергают ее перегонке с водяным паром до прекращения перегонки бензальде- . гида. Остающийся прозрачный раствор в вакууме при. 50-60 С выпаривают досуха, Остаток от выпаривания выкристаллизовывают при 0 С в диэтиловом эфире. Переосаждением кристаллизата из смеси этанола и диэтилового эфира получают 1-аминоимидазол-гидрохлорид с т. пл. 102 С.

r. 0,48 г 1-аминоимидазол-гидрохлорида взвешивают в 30 мл этанола, после чего добавляют 0,93 r 4-окси-3,5-ди-трет-бутил-бензальдегида.

Взвесь перемешивают 3 ч при комнатной .температуре. При этом образуется .прозрачный раствор, который выпаривают в вакууме. Остаток растворяют

° в i5 мл воды, нейтрализуют (рН 7) добавкой ледяного насыщенного раст. вора бикарбоната натрия и три раза быстро встряхивают метиленхлоридом

5 !

55 (по 30 мл). Собранные органические фазы высушивают сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают в вакууме.

Сублимацией остатка (160 С/12 тоРР)

b получают 1-(4-окси-3,5-ди-трет-бу тилбензилиденамино)имидазол с т. пл. 171-174 С.

П р и и е р 4. 0,9 r 1 вЂ” (4-окси-3, 5-ди-трет-бутилбензилиденамино) имидазола взвешивают в 10 мл ледяной уксусной кислоты. В взвесь добавляют

1,61. г цианоборгидрида натрия, в результате чего образуется раствор, который перемешивают в течение ночи, после чего его выпаривают в вакууме.

К остатку добавляют 10 мл воды, нейтрализуют (рН 7) добавлением ледяного насыщенного раствора бикарбоната натрия и встряхивают три раза метиленхлоридом (по 30 мл). Собранные органические фазы высушивают сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток выкристаллизовывают в диэтиловом эфире. Продукт отфильтровывают и переосаждают из смеси этанола и воды, в результате получают 1-(4-окси-3 5-ди-трет-бутилбензЭ иламино)имидазол с т, пл. 171-174 С.

Пример 5. 28,7 г 1-(4-окси-3,5-ди-трет-бутилбензилиденамино) имидазола растворяют в 50 мл метанола, после чего добавляют 96 мл 1 н. соляной кислоты и 3 г.Pd/Ñ и гидрируют под нормальным давлением и при комнатной температуре. После поглощения 2,2 л водорода отфильтровывают катализатор и выпаривают полученный фильтрат. К остатку добавляют 800 мл метиленхлорида и 300 мл воды со встряхиванием нейтрализуют (до рН 7) насыщенным раствором би" карбоната натрия, отделяют метиленхлоридную фазу и два раза экстрагируют водную фазу метиленхлоридом (по 100 мл). Затем собирают метиленхлоридные фазы, высушивают и выпари вают их, после чего полученный остаток перекристаллизовывают из смеси этанола и воды (3:1). В результате получают 1-(4-окси-3,5-ди-трет-бутилбензиламино)-имидазол с. т. пл.

178-180 С.

Пример 6. а. Раствор 120 мл сероуглерода и 60,6 r дициклогексилкарбодиимида в 300 мл ТГФ охлаждают до -80 С с помощью смеси льда и соли.

Затем с перемешиванием по каплям до бавляют 39,9 г аминоацетальдегид) 657057

15 диэтилацеталя с такой скоростью, чтобы температу реакционной массы не поднималась выше -S C (примерно 1 ч).

Потом смесь перемешиванием медленно нагревают до комнатной температуры >

f (примерно 2 ч) и дают ей стоять в течение ночи. Образовавшийся в результате осадок (дициклогексилтиомочевину) отфильтровывают и интенсивно промывают п-гексаном. Фильтрат концентрируют в вакууме, а выпавшую дициклогексилмочевину снова отфильтровывают и интенсивно промывают и-гексаном. Эту процедуру повторяют до тех пор, пока при концентрировании не прекратится выпадение дициклогексилтиомочевины. Наконец из фильтрата полностью удаляют растворитель. Остаток перегоняют при 11 Торр (температура бани 130-134@С), в результате чего получают 2,2-диэтоксиэтилизотиоцианат в виде бесцветного масла с т. пл. 100 С/11 Торр. б. 2,5 г гидразингидрата (98100%-ного) растворяют в 10 мл 96/-ного этанола. В этот раствор с перемешиванием по каплям добавляют 8,75 г

2,2-диэтоксиэтилизотиоцианата с такойскоростыо, чтобы температура раствора 30 не превышала 40 С. Когда добавление закончено, охлаждают содержимое колбы, которое при этом полностью затвердевает. Зтанол упаривают в вакууме при температуре бани 30-40 С. Оставшийся в виде бесцветного кристалли35 ческого остатка 4-(2,2 -диэтоксиэтил)тиосемикарбазид (т.пл. 92-97 С) ь без очистки пригоден для дальнейшей переработки. Проба, перекристаллио 40 зованная из воды, имеет т.пл. 95-97 С. в. К 2,07 r 4-(2,2 -диэтоксиэтил) тиосемикарбазида добавляют 10 мл 2 н. серной кислоты и смесь нагревают в течение 15 мин при температуре дефлегмации на бане с кипящей водой.

Затем в желтоватьй раствор при 40 С добавляют 1,06 r бензальдегида и все хорошо размешивают. После охлаждения до комнатной температуры отфильтровывают образовавшийся желтый осадок, который промывают водой и высушивают, В целях очистки сырой продукт взвешивают в горячей воде (15 мл) и в горячем состоянии к взвеси добавляют столько этанола, сколько нужно для

Ф и получения полностью растворенного вещества. Зтот раствор отфильтровывают в горячем состоянии, после чего его охлаждают. При этом выпадает 1-бензилиденамино-2-меркаптоимидазол в виде белых игол. Пробу этого продукта высушивают в течение 12 ч при 40 С под давлением 10 »РР и она обнаруживает т. пл. 158-161 С.

r. 10, 16 r 1-бензилиденамино-2-меркаптоимидазола взвешивают в 30мл абсолютного этанола, после чего к полученной взвеси добавляют раствор

i,i5 г натрия в 70 мл абсолютного этанола. Затем добавляют 7,1 r метилйодида и перемешивают реакционную массу в течение 3 ч при комнатной температуре. Потом образовавшийся желтый раствор концентрируют до четверти объема и доливают 100 мл воды.

Полученный кристаллический сырой про-. дукт отфильтровывают, три раза промывают водой и перекристаллизовывают из смеси метанола и воды. В результате получают 1-бензилиденамино-2-меркаптоимидазол с т.пл. 95-97 С. д. 2,17 г 1-бензилиденамино-2-мер-. каптоимидазола взвешивают в 50 мл воды и после добавления 6 мл

2 н. соляной кислоты полученную смесь подвергают перегонке с водяным паром. По окончании отщепления бензальдегида образовав" шийся раствор концентрируют до объема в несколько миллилитров, после чего до достижения щелочной реакции добавляют 5 н. раствор едкого натра и пять раз экстрагируют метиленхлоридом (по 15 мл). Затем собранные метиленхлоридные фазы высушивают сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Затем перекристаллизовывают кристаллический остаток из смеси и-гексана и этилацетата. В результате получают 1-амино-2-метилмеркаптоимидазол в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 71-73 С (сублимация начинается с температуры 50oÑ) . е. 0,65 г 1-амино-2-метилмеркаптоимидазола растворяют в 50 мл метанола, после чего добавляют 3 мл

2 н. соляной кислоты. По добавлении

1,05 r 4-окси-3,5-ди-трет-бутилбензальдегида перемешивают реакционную массу в течение ночи при комнатной температуре. Затеи выпаривают растворитель в вакууме, взвешивают остаток в 30 мл воды и добавляют насыщенный раствор карбоната натрия до достижения щелочной реакции. Затем три раза экстрагируют метиленхлоридом

10 виде бесцветных кристаллов с т. пл.

171-174 С.

Вариант б. 600 мг 1-(4-окси-3,5-ди-трет-бутилбензиламино)-2-метил5 меркаптоимидазола, растворенного в

20 мл этанола, вместе с намоченным этанопом никелем Ранея N2 в количестве, превышающем количество имидазола по весу в 5 раз, с перемешиванием в течение двух часов нагревают до 60-70 С. Затем отфильтровывают никель и промывают два раза этанолом (по 10 мп). Собранные спиртовые фильтраты выпаривают. В качестве ос-. татка получают 1-(4-окси-3,5-ди-трет-бутилбензиламино)-имидазол в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 171 вЂ” 174 С.

«Ф» вЂ” 2p Пример 9. 300 мг 1-(4-окси-3, 5-ди- тр е т-бутилбе из иламин о ) имидазола вместе с 10 каплями ледяной уксусной кислоты в 25 мл бензола на водяной бане нагревают до температуры о

25 60-70 С. После добавления по каплям раствора 250 мг дицианодихлорбензохинона в 10 мл бензола полученную реакционную массу нагревают еще 15 мин.

Затем ее охлаждают на ледяной бане и фильтруют выпавшее твердое вещество. Затем встряхивают фильтрат с

10%-ным раствором карбоната натрия.

После отделения органической фазы водную фазу один раз экстрагируют бензолом. Собранные органические фа35 зы высушивают безводным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают под пониженным давлением. Затем перекристаллизовывают кристаллический оста40 ток из смеси этилацетата и и-гексана, в результате чего получают 1-(4-окси-3,5-ди-трет- бутилбензилиденамино)имидазол с т. пл. 173 С.

Пример 10. а. 25 r 2-пропилимидазола взвешивают в 70 мл воды.

Затем в взвесь в течение 20 мин с перемешиванием добавляют приготовленный при 0 С раствор 25 r гидроксиламино-0-сульфокислоты и 18,5 г бикарбоната натрия в 150 мл воды.

После 20-часового перемешивания при комнатной температуре подкисляют

65 мл 2 н. соляной кислоты, добавляют раствор 15,5 г бензальдегида в

50 мл диэтилового эфира и перемешивают 6 ч при комнатной температуре.

Образовавшиеся кристаллы отфильтро- . вывают. Фильтрат перерабатывают, как описано ниже.

1657057 (по 20 мл), высушивают собранные органические фазы сульфатом натрия,, фильтруют и выпаривают. Полученный кристаллический остаток перекристаллизовывают из смеси воды и метанола.

В результате получают 1-(4-окси-3,5-ди-трет-бутилбензилиденамино)-2-метилмеркаптоимидазол с т. пл. 181183 С.

Пример 7. 1,04 r 1-(4-окси-3, 5-ди- тре т- б утил бе нз илиде н амина)

-2-метилмеркаптоимидазола растворяют в 20 мл ледяной уксусной кислоты. В раствор в течение 30 мин порциями добавляют 0,43 г 90 -ного цианоборгидрида натрия. Реакционную массу перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Потом упаривают растворитель в вакууме, остаток раст воряют в 20 мл воды. Затем добавляют насьпценный раствор карбоната натрия до достижения щелочной реакции и экстрагируют три раза метиленхлоридом (по 15 мл). Собранные органические фазы высушивают сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Остаток пе" рекристаллизовывают из смеси метанола и воды, в результате чего получают

1-(4-окси-3,5-ди-трет-бутил-бензиламино)-2-метилмеркаптоимидазол с т. пл. 110-113 С.

Пример 8. Вариант а, 200мг

1-(4-окси-3,5-ди-трет-бутилбензиламино) -2 -метилмеркаптоимидазола вместе с 0,41 г хлорида никеля (ТТ) .

6 r H O растворяют в 8 мл: ме танола.

Полученный раствор охлаждают на ледяной бане и порциями в течение 1 ч. добавляют 0,7 r боргидрида натрия.

Когда добавление закончено удаляют ледяную баню и перемешивают черную реакционную массу еще 4 ч при комнатной температуре. Для дальнейшей обработки массы ее снова охлаждают и добавляют 2 н. соляной кислоты до кислой реакции реакционной массы.

Потом перемешивают еще несколько минут и добавляют концентрированный аммиак до достижения щелочной реакции

Массу затем фильтруют через слой из силикагеля и промывают лепешку 5 раз метиленхлоридом. Затем отделяют органическую фазу фильтрата, промывают два раза водой, высушивают сульфатом натрия и выпаривают. Кристаллический остаток переосаждают смесью метанола и воды. Получают 1-(4-окси-3,5-ди-трет-бутилбенэиламино)имидазол в

1657057

Кристаллы растворяют в метиленхлориде, Раствор высушивают сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток выкристаллизовывают добавлением диэтилового эфира. После

5 перекристаллизации из этанола получа- ют 1,3-бис(бензилиденамино)-2-пропилимидазолий-бензальдоксим-0 -сульфонат с т. пл. 143-145 Ñ.

Указанный фильтрат промывают диэтиловым эфиром. Затем добавляют 60 мл

3 н. раствора едкого натра и экстраги" руют метиленхлоридом. После высушивания экстракта сульфатом натрия, фильт-15 рации и упаривания метиленхлорида получают .красноватое масло, из которого в результате хроматографии на силикагеле (крупность зерна 0,063-0,2 мм) с помощью смеси метиленхлорида и метанола (99:1%) получают 1-бензилиденамино-2-пропилимидазол с т. пл. 61-62 С. б. Взвесь 14 г 1-бензилиденамино-2-пропилимидазола в 113 мл воды и

79 мл 2 н. соляной кислоты подвергают перегонке с водяным паром до тех пор, пока не прекратится перегонка бензальдегида, Оставшийся слегка мутный раствор охлаждают и выпаривают в вакууме, К маслянистому остатку добавляют метанол и бензол, затем выпаривают полученную массу, после чего добавляют 30 мл этанола. В полученный. раствор добавляют диэтиловый эфир до тех пор, пока раствор не станет мутнеть. После охлаждения раст35 вора отфильтровывают выпавшие кристалJlblp которые промывают диэтиловым эфиром и п-гексаном и высушивают в вакууме при 60 . Получают 1-амино-2-пропилимидазол-гидрохлорид с т. пл. 108-109 С. в. 6,47 г 1-амино-2-пропилимидазол-гидрохлорида растворяют в 300 мл

=-танола, после чего добавляют 3,5 г

4-окси-3,5-ди-треr-бутилбензальдегида„ перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и затем выпаривают полученный раствор. К остатку добавляют 150 мл воды и 150 мл метиленхлорида, после чего с перемешиванием добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия до достижения нейтральной реакции (рН 7).

Иетиленхлоридную фазу отделяют, аВодную фазу экстрагируют один раз

50 мл метиленхлорида, после чего объединяют метиленхлоридные растворы и высушивают и выпаривают их. Остаток с перемешиванием смешивают с диэтиловым эфиром, после чего отфильтровывают твердое тело и высушивают его при 60 С в вакууме. В результао те получают 1 вЂ” (4-окси-3,5-ди-трет-бутил-бензилиденамино) -2-пропилимидазол с т. пл. 160-161 С.

Пример 11. 9,9 г 1-(4-окси-3, 5-ди-трет-бутилбензилиденамино)-2-пропилимидазола гидрируют в

200 мл метанола и 29 мл 1 н. соляной кислоты в присутствии 1 г палладиевого катализатора (5% на угле) под нормальным давлением при комнатной температуре. Когда поглощено 700 мл водорода, отфильтровывают от катализатора и выпаривают фильтрат. Остаток растворяют в 100 мл воды, после чего добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия до достижения нейтральной реакции (рН 7), Затем отфильтровывают выпавшие кристаллы и растворяют их в 300 мл метиленхлорида. Метиленхлоридный раствор промывают один раз водой, высушивают и выпаривают, Остаток растворяют в

50 мл горячего изопропилового эфира.

Выпавшие во время охлаждения кристаллы отфильтровывают, промывают изопропиловым эфиром и и-гексаном и высушивают при 60 С в вакууме. В ред зультате получают 1 вЂ” (4-окси-3,5-дитрет-бутилбе нз иламино) -2-пропил-имидазол с т. пл. 122-123 С.

Производные имидазола общей формулы (1) и их фармацевтически приемлемые соли с кислотами обладают ценными фармакодинамическими свойствами, В описанном опыте на животных испытывали противовоспалительные свойства представительных соединений формулы (1), Крысам-самцам (120-140 г) впрыскивали в корень хвоста 0,1 мл 0 5%-ной (вес/объем) взвеси умерщвленной нагреванием и высушенной микробактерии

"Nycobacterium butyricum в тяжелом минеральном масле, содержащей 0,2% дигитонина. Животных держат отдельно, кормят и поят водой. Вызванному таким образом артриту дают развиваться в течение 21 сут, после чего определяют вес животных, с одной стороны, и объем обеих задних лап (погружением лап в ртутный плетисмограф до уровня лодыжки латеральной), с другой. Животных затем абъединяют в группы по 6 особей, задние лапы ico13

1657057 торых имеют примерно одинаковый средний объем и в течение 7 суток им вводят испытуемое вещество интубацией. В конце лечебного цикла сно5 ва определяют вес тела и объем задних лап и подсчитывают их изменение во время лечения. После этого умерщвляют животных, отбирают пробы из плазмы и по методу автора Exner 10 (Amer. J. Cl in Path) определяют количество фибриногена, осадив пробы сульфатом аммония.

В нижеследующей табл. 1 приведены результаты, полученные в описанном 15 опыте с тремя представленными соединениями указанной формулы il).

Ниже приведены данные об острой токсичности приведенных трех соединений (ЛД 0 при разовом оральном вв дении у мышей). г

Соединение А В С е 20

Лд е, мг/кг, (перорально) )1000 1000 )1000 25

Кроме того, в опыте на животных испытывали сдерживающее образование отеков действие указанного соединения А и соединений D-1-.(4-окси-3,5-ди-трет-бутилбензиламино)-2-метил- 30 имидазола и Е-1-(4-окси-3,5-ди-трет-бутилбензиламино)-2-пропилимидазола, которые формула (I) тоже охватывает.

У крыс-самцов (230-250 r), которые получают корм и воду, сколько им угодно, впрыскиванием 0,2мп 1Х-ного раствора каррагена (Carrageen) в стерильном беспирогенном растворе поваренной соли в правую плевральную полость вызывают плеврит. За 1 ч 40 до впрыскивания каррагена и через

5 ч после этого животным интубацией вводят испытуемые вещества, взвешенные в водном носителе (содержащем 0,5Х карбоксиметилцеллюлозы, 45

0,97. поваренной соли, 0,37X Aileen 80 и 0,86Х бензилового спирта), и носитель соответственно. Через 24 ч после впрыскивания каррагена умерщвляют животных, обе з главливая их, выпускают всю кровь из туши животных и открывают плевральную полость, разделяя ребра с обеих сторон грудины. Пипеткой удаляют экссудат из плевральной полости и определяют его объем.

Плевральную полость затем промывают один раз раствором поваренной соли, содержащим.фосфат в качестве буфера и фетальную 6 b10 сыворотку (1:1) и объединяют промывной раствор с экссудатом. Применяя счетное устройство

"Coulter Counter", которое отрегулировано так, чтобы эритроциты не считались, подсчитывается общее количество клеток в плевральной полости.

Иазки клеток на стеклянных пластинках можно получить непосредственно из экссудата. Их фиксируют метанолом и окрашивают для проведения

-дифференциального подсчета полиморфоядерных лейкоцитов (ПИЛ) и макрофагов: подсчитывают всего 200 ПИЛ и макрофагов. Результат можно выражать в процентах для каждого типа клеток, имеющегося в плевральном экссудате.

Результаты описанного опыта приведены в табл. 2

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли с кислотами находят применение как лечебные средства, например, в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить орально, например, в виде таблеток, в том числе и с лаковым покрытием, драже, капсул из мягкой или твердой желатины, растворов, эмульсий или взвесей. Одна-: ко введение этих препаратов может быть осуществлено и ректально, например, в виде суппозиториев или парентерально в виде растворов для впрыскивания.

Фо рмула изобретения

Способ получения имидазолпроизводных общей формулы (I)

НЗС 1

Г=Ч СН

3 и и вЂ” х вЂ” сн он сн

Я р р (r 3

Нзс Rz где К,< и К вЂ” каждый низший алкил;

R вЂ” водород и К вЂ” водород или R+ и К вместе означают дополнительную связь между углеродом и азотом;

Rg вЂ” водород, низший алкил или низший алкилтио или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, о т л и ч а ю щ и йвЂ” с я тем, что соединение общей формулы (II) 1657057

15 н,с Ф, Г=1

- Yff Яь

6 ..Фг

1 ,Г

Таблица 1

Противовоспалительное действие

Доза, мкмол/кг

Изменение веса тела, r

Соединение

Изменение объема Фибриноген плазлап, мл мы, мг/дл

Носитель (Tween-80) 1233+56

1 040175

7515"

4052126

544+97

0,46+0,08

-0,18+0,08

0184 0 12

-0,77 0,05»

-0,92+0,08

13,2 +1,8

30,5+1,2

35,3И,8

28,2й1, 4

31,2+2,0

Значение отличается значительно от соответствукицего значения, полученного у животных, которым вводили- ToJIbKQ носитель (р 40,05; Students

t-Tes t ), при этом А вЂ” 1- (4-окси-3, 5-ди-трет-бутилбензиламино) имидазол, В вЂ” 1-(4-окси-3,5-ди-трет-бутилбензилиденамино) -2-метилимидазол, С вЂ” 1-(4-окси-3,5-ди-трет-бутилбензилиденамино)имидазол.

Г=1 Я

В5 Н2 . где Rg имеет указанные значения, конденсируют с альде гидом общей фор- . мулы (III)

H3C Cr "1 сн

Q=CH i GH сн, . с.

СНа где R и К имеют указанные значения, l. и полученное соединение общей формулы (Ха)

НзС / с..с, N Н-3=-CH CH

z(:H3

R5 с

СН3. 82 где Rq R д и R в имеют указанные значения, выделяют или восстанавливают до получения соединений общей формулы (IL

I ° где Ri Ка «g имеют указанные значения, с вьщелением целевого продукта или, 20 в случае, когда Ry-, низшая алкилтиогруппа с отщеплением низшей алкилтиогруппы или соединение общей фор-. мулы (Is) дегидрируют и выделяют целевые продукты в свободном виде или

25 в виде фармацевтически приемлемой соли.!

657057

Та блица 2

Изменение по сравнению с контролем, Ж

Объем экссу дата

Число клеток

-23

-14

А 100

50.

-12

-22

-60

-29

D 100

-21

-73

-39

Е 100

Значение отличается значительно от соответствующего значения, полученного у животных, которым вводили .только носитель (р 0,05, Students

t-Test) Составитель Г. Жукова

Техред; JI.Îëåéíèê Корректор О. Кравцова

Редактор M. Недолуженко

Заказ 2058 Тираж 249 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101

Сое- Доза, ди- мг/кг нени п.о.

-68

-60

-51