Способ получения 1-оксиэтил-2-метил-5-нитро-имидазола

Способ получения 1-оксиэтил-2-метил-5-нитро-имидазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 1-оксиэтил-2-метил-5-нитроимидазола , обладающих биологической активностью. Цель - увеличе - ние выхода целевого продукта. Получение ведут реакцией соединения ф-лы (МОе)СН-Ы-Х, где X - ацилоксиметил, с соединением ф-лы R)-CO-0-CH(2CH(j-0-SO,27Re, где RJ - С -С4 алкил; R С -С4 алкил или -O-CH CH -OCOR,, где R - С4-С«-алкил. Процесс проводят при 80 - с последующим гидролизом полученного продукта водой или алкоголизом спиртом, выбранным из метанола и этанола , при температуре от &0°г до температуры кипения реакционной смеси, и выделяют полученный продукт. Выход 97%. fe

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlArEHrY

R -СО-О-СН СН,2 О SOg-1 у

02Х

)= м: -х Н3 где Х вЂ” ацилоксиметил, с соединением формулы

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ, ПРИ ГКНТ СССР (21) 4613235/04 (22) 13.01.89 (31) 8800416 (32) 15 .01.88 (33) РБ. (46) 15.06.91. Бюл. Ь - 22 (71) РОН-Пуленк Санте (FR) (?2) Вивиан Массонно ° Мишель Мюльхаузер и Альбер Бюфорн (ГК)

{53) 547.781.785.07 (088.8) (56) Патент Франции Р 1379915, кл. А 61 К вЂ” С 07 d, опублик. 1964. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ОКСИЭТИЛ-2-ИЕТИЛ-5-НИТРОИНИДАЗ ОЛА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 1-оксиэтил-2-метил-5Изобретение относится к усоверше н ствов анному с по со бу по луче ния производных 1-оксиэтил-2-метил-5-нитро-имидазола, обладающих биологической активностью, позволякщей использовать соединения в терапии.

Цель изобретения — увеличение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается взаимодействием соединения формулы, SU 1657058 А3 (51)5 С 07 D 233/92 // А 61 К 31/415

-нитроимидазола, обладающих биологической активностью. Цель — увеличег ние выхода целевого продукта. Получение ведут реакцией соединения ф-лы

СН -C=N-С(МОа) =СН-N-Х, где Х вЂ” ацилоксиметил, с .соединением ф-лы

К -СО-О-СН СН -О-БО, -R<, где R, С -С -алкил; Rg- С -С -алкил или

-О-СН СН -OCOR g где R 1 — С -С -алкил. Процесс проводят при 80 — 90 С с последующим гидролизом полученного продукта водой или алкоголизом спиртом, выбранным из метанола и эта0 " кола, при температуре от 80 Г до температуры кипения реакционной смеси, и выделяют полученный продукт. Выход 97Х. где R — С -С -алкил;

R — С -С -алкил или радикал

Я

-0-СН СНд-OCORg где Rl алкил С1-С при 80-90 С, с последующим гидролизом полученного продукта водой или алкоголизом спиртом, выбранным из метанола и этанола, при температуре от 80 С до.. температуры кипения реакционной смеси и выделением полученного продукта.

Пример 1. В дистилляционный аппарат, приемник которого погружен в ванну ацетона — сухого льда, вводят 292,3 r гликольдиацетата (2моль) и 50,4 r диметилсульфата (0,4 моль).

1657058

Степень превращения 1-ацетоксиме тил-2-метил-4-нитро-имидазола составляет 817..

Пример 3. В колбу, снабженную магнитной мешалкой, вводят

15,7,96 г 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитро-имидазола (0,04 моль) и 10,8 r ди(2-ацетокси-этил)-сульфата (О, 04 моль). Нагревают реакционную смесь до 80 С в течение 4 ч. Затем

20 добавляют 20 смЬ метанола и нагревают при флегме в течение 4 ч. После охлаждения до 20 С регулируют величину рН до 11,7 присоединением

5,5 см концентрированной щелочи

)5 натрия (с1 = 1,33). Осадок, который образуется, отделяют фильтрованием и промывают два раза 3 см> метанола.

После сушки получают 4,61 r npo30 дукта в котором смесь производных имидазола образована из 98,67 метронидазола и 0,67 2-метил-4 (или 5)-нитро-имидазола (ВРЖХ) с внутренним этанолом).

Анализ полученного продукта методом ВРЖХ с внешним этанолом показывает, что он содержит 2,85 г метронидаао эола и 0 014 г 2-метил-4 (или 5)-нитро-имидаз.ола. Выход метронидазола составляет

64,27. по отношению к исходному 1-ацеток симе тил-2-метил-4-нитро-имидаз олу ° 45

Пример 2. В колбу, снабженную мешалкой, вводят 10,8 г ди(2-ацетокси-этил)-сульфата (0,04 моль), по" лученного в условиях примера 1 и

7,96 г 1-ацетоксиметип-2-метил- 4-нит- 50 ро-имидазола (0,04 моль). Реакционную смесь нагревают при 80 С в течение

4 ч, Затем добавляют 20 смь метанола и нагревают при флегме в течение 4 ч.

Анализ полученного раствора методом

ВРЖХ с внешним этанолом показывает, что он содержит 4,89 г метронидазола и, 0,95 г 2-метил-4 (или 5) — нитроимидазма.

Создают в аппарате давление, 200 мм рт. ст. (26,6 кПа), затем наг ревают реакционную смесь в течение

5 ч до 150 С. Во время нагревания отгоняют 60 см метилацетата. Реакционную смесь охлаждают приблизительно до 100 С, затем отгоняют, при пониженном давлении 1 мм рт. ст. (0,13 кПа), 206 см гликольдиацетата о (температура ванны 110 С, температура паров 65 0С) .

В кипятильнике рекуперируют ди (2-ацетокси-этил)-сульфат в форме светло-желтого масла.

Ди(2-ацетокси-этил)-сульфат харакТеризуется: инфра-красным спектром, у которого основные характеристические абсорбционные полосы, выраженные в см ", составляют 1740 (С-О ацетат);

1395 — 1195 (С-О-SOq-О-С) и 1245 (С-О): спектром ядерного магнитного резонанса протона (360 мГц; CD CN;

1симические смещения в ппм = 4,45 (t);

4,31 (t) и (2$) .

В колбу, снабженную магнитной мешалкой, вводят 2,7 г ди(2-ацетокси-этил)-сульфата (О, 01 моль) и 1,99 г

1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитро-имидазола (0,01 моль). Реакционную смесь нагревают до 80 С в течение 5 ч. 3атем добавляют 5 см воды и продолжают нагревать до 80 С в течение 3 ч.

После охлаждения смесь анализируют методом высокоразрешающей жидкостной хроматографии (ВРЖХ) и обнаруживают

1,10 г метронидазола и 0,288 г 2-метил-4 (или 5)- нитро-имидазола.

Степень превращения 1-ацетоксиме

ièë-2-метил-4- нитроимидазола составляет 77,37.

Выход метронидазола составляет

71,57 по отношению к применяемому 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитро-имидазолу и 887. по отношению к превращенному

1-йцетоксиметил-2-метил-4-нитро-имидазолу.

Анализ фильтрата методом ВРЖХ с внешним этанолом показывает, что он содержит 2,15 метронидазола и

0,93 г 2-метил-4 (или 5)-нитро-имидазола.

Степень превращения 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитро-имидазола составляет 81,4Х.

Выход метронидазола составляет 907 по отношению к превращенному 1-ацетокснметил -2-метил-4-нитро-имидазола.

Пример 4. В дистилляционный аппарат, приемник которого погружен в ванну ацетона — сухого льда, вводят 23,4 г гликольдиацетата (0,16 моль и 7,84 r концентрированной серной кислоты (Й = 1,83) (0,08 моль).

57058 6

5 16

Создают в аппарате давление

15 мм рт. ст. (2 кПа) . Затем нагревают реакционную смесь в течение 3 ч до 100 С, отгоняя 8 r уксусной кйслоты.

В кипятильнике получают ди(2-ацетокси-этил)-сульфат в форме желтого масла.

В колбу, снабженную магнитной.мешалкой, вводят 7 r ди(2-ацетокси-этил)-сульфата, полученного вышее, и 5,1 r 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитро-имидазола (0,026 моль). Нагревают реакционную смесь до 80*= в течение 6 ч. Добавляют затем 13 см воды и продолжают нагревание в течение 4 ч до 90 С.

Полученный раствор анализируют методом ВРЖХ с внешним эталоном и обнаруживают 2,39 г метронидазола и 1,03 г 2-метил-4 (или 5)-нитро-имидазола. (Степень превращения 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитро-имидазола составляет 68Х.

Выход метронидаэола составляет

54,5 по отношению к исходному 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитро-имидазолу и 797 по отношению к превращенному

1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитро-имидазолу.

Пример 5. В колбу, снабженную магнитной мешалкой вводят 6 г ди(2-ацетокси-этил)-сульфата, полученного в условиях примера 4, и

4,38 г 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитро-имидазола (0,022 моль). Нагревают реакционную смесь в течение 6 ч до

80 С, затем добавляют 11 см метанола и продолжают нагревание при флегме в течение 4 ч.

Полученный раствор анализируют методом ВРЖХ с внешним этанолом

2,47 г метронидазола и 0,82 r 2-метил-4 (или 5)-нитро-имидазола.

Степень превращения 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитро-имидазола составляет 7 1 7о °

Выход метронидазола составляет

65,67. по отношению к исходному 1-ацеToKcHMpTHJI-2-метил-4-нитро-имидазолу и 937 по отношению к превращенному 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроимидазолу.

Пример 6. В дистилляционный

1 аппарат, приемник которого погружен в ванну ацетона — сухого льда, вводят 9 г гликольди5

ЗО

55 ацетата (О, 062 моль) и 6 г метансульфокислоты (0,062 моль).

Создают в аппарате давление

16 мм рт. ст. (2 кПа), затем нагревают реакционную среду до 110 С в течение 4 ч. Во время нагревания отгоняют 2,81 г уксусной кислоты.

* В кипятильнике рекуперируют светло-желтое масло, содержащее 80вес.Ж ацетоксиэтиленгликольмезилата.

Ацетоксиэтиленгликольмезилат отличается: инфракрасным спектром, у которого основные характеристические абсорбционные полосы, выраженные в см, составляют 1?40 (С=О ацетат), 1360 (С=О) и 1180 (БО -О); спектром ядерного магнитного резонанса протона (360 мгц; CD@CN химические замещения в ппм): 4,36 (), 4,26 (t), 3,07 (S) и 2 (S).

В колбу, снабженную магнитной мешалкой, вводят 2,5 г ацетоксиэтиленгликольмезилата, полученного выше, и 1,427 г 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитро-имидазола (0,072 моль). Реакционную смесь нагревают до 90 С в течение 6 ч. Добавляют затем 20 смэ этанола и нагревают при флегме в течение 1 ч.

Анализ полученного раствора методом высокоразрешающей жидкостной хроматографии с внешним этанолом показывает, что он содержит 0,932 r метронидазола и О, 120 г 2-метил-4 (или 5)-нитро-имидазола.

Степень превращения 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроимидазола сос-. тавляет 872.

Выход метронидазола составляет

77Z по отношению к исходному 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитро-имидазолу и 89Х по отношению к превращенному

1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроимидазолу.

Пример 7. В колбу, снабженную магнитной мешалкой, вводят 2,5 г ацетоксиэтиленгликольмезилата (полученного по примеру 6) и 1,405 r 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитро-имидазола (О, 007 1 моль). Реакционную смесь нагревают до 90 С в течение 6 ч. Затем прибавляют 20 см воды и нагревают

9 до 80 С в течение 1 ч.

Анализ полученного раствора методом ВРИХ с внешним эталоном показывают, что он содержит 0,907 г метронидазола и 0,112 r 2-метил-4 (или 5)-

-нитро-имидаз ола. Степень превраще1657058

NO2 (= — 1

NyN — СН2СН20Н Н3

К)-СО О СНрСН О БО Ку где R g — Ст С .-алкил;

Ra — С -С Г-алкил или радикал

-О-СН СН -OCOR, где R

С, -Cq.— àëêèë, О нагревают при температуре 80-90 С, затем осуществляют гидролиз полученного продукта водой или алкоголиз спиртом, выбранным из метанола и этанола, при температуре от 80 С до температуры кипения реакционной смеси, и выделяют полученный продукт.

Формула из о бре те ния

Составитель Г. Жукова

Техред Л.Олейник, Корректор О. Кравцова

Редактор Г1. Недолуженко

Заказ 2058 Тираж 248 Подписное

ВНИИПИ Гoc дарственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Г1о< кна, Ж-35, Раушская наб., д . 4/5 и

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101 ния 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитро-имидазола составляет 88%.

Выход метронидазола составляет

74% по отношению к исходному 1-ацетокси-2-метокси-4-нитро-имидазолу и 85 по отношению к превращенному

2-ацетоксиметил-4-нитро-имидазолу.

Пример 8. В колбу, снабженную мешалкой, вводят 5,4 г ди(2-ацетоксиэтил)-сульфата и 1,85 r 1-ацетоксиметил-4-нитро-имидазола. Добав- ляют 30 см квилола, затем нагревают смесь до 80 С в течение 6 ч. Потом добавляют 30 см воды, затем нагревают реакционную смесь при флегме в течение 4 ч.

Анализ водной фазы методом высокоразрешающей жидкостной хроматографии с внешним этанолом показывает, что степень превращения 1-ацетоксиметил-4-нитроимидазола составляет 88, выход 1-оксизтил-5-нитро-имидазола составляет 97 . по отношению к превращенному 1-ацетоксиметил-4-нит- 25 ро-имидазолу.

Способ получения 1-оксиэтил-2- 30

-метил-5-нитроимидазола формулы ! на основе производного 4-нитроимидазола, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, в качестве 4-нитроимидазола используют соединение формулы О N

1 2 м= ы-х

СН3 где Х вЂ” ацилоксиметил, и вводят его во взаимодействие с сое-. динением общей формулы: