Способ получения 1-оксиалкил-5-нитроимидазолов
Патент 1657060
Авторы
Способ получения 1-оксиалкил-5-нитроимидазолов
Иллюстрации
Реферат
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 1-оксиалкил-5-нитронмидазолов ф-лы aij-C N-CH iC(NOj)-N- -(CH(j)n-OH, где п 2 или 3, которые обладают терапевтическими свойствами. Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта. Получение ведут реакции алкиленсульфата с нитроимидазолом ф-лы CH3-C N-C(NO)CH-N-X, где X - ацетоксиметил, при 80-120 С, при необходимости, в среде органического растворителя. Полученные продукт гидролизуют водой в присутствии сильной кислоты, выбираемой среди HgSO. или НС1, или подвергают алкоголизу с помощью спирта, выбираемого среди метанола или этанола, и выделяют целевой продукт. Ё
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ и IlATEHTY (GH2)q
"0 О
0 О р t
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ
IlO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР
1 (21 ) 461 3302 /04 (22) 13. 01. 89 (31) 8800415 (32) 15.01.88 (33) FR (46) 15.06 ° 91. Бюл. Ф 22 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Вивиан Массонно, Мишель Мюльхаузер, Альбер Бюфорн, Бурнадетт Мандард- .
Казин (FR) (53) 547. 781. 785. 07 (088. 8) (56) Патент Франции 9. 1379915, кл. А 61 К, онублик. 1964. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ОКСИАЛКИЛ-5-НИТР ОИМИДАЗОЛОВ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности
Изобретение относйтся к усовершенствованному способу получения
1-оксиалкил-5-нитроимидазолов, которые обладают ценными терапевтическими свойствами.
Цель изобретения — повышение выхода целевого продукта.
Поставленная цель достигается тем, что алкиленсульфат общей формулы
1 где п = 2 или 3, вводят во взаимодействие с нитроимидазолом общей формулы
„„SU „„1657060 А 3 (51)5 С 07 D 233/92 // А 61 К 31/415, 2 к получению 1-оксиалкил-5-нитроимидазолов ю-лы Qi -С=И-CHC(NOg)-N. -(CH ), -ОН, где п = 2 или 3, которые обладают терапевтическими свойствами.
Цель изобретения — повышение выхода целевого продукта. Получение ведут реакций алкиленс ль ата с нит оимидазолом ф-лы СН -1.=N-C(NO )-=СН- -Х, где Х вЂ” ацетоксиметил, при 80-120 С, o при необходимости, в среде органического растворителя. Полученный продукт гидролизуют водой в присутствии сильной кислоты, выбираемой среди
H>SO или НС1, или подвергают апкоголизу с помощью спирта, выбираемого среди метанола или этанола, и выделяют целевой продукт.
N02 — 1
N N Х а, сн о
Ql где Х вЂ” ацетоксиметил, при температуре 80 — 120 С, при необходимости, в среде органического О . растворителя, такого как гликольдиацетат или ксилол, полученныи продукт гидролизуют водой в присутствии сильной кислоты, выбираемой среди сер- ной или соляной кислот, или подвергают алкаголизу с помощью спирта, выбираемого среди метанола или этанола, и выделяют целевой продукт.
Пример 1. В колбу, снабженную мешалкой, вводят 2 г (0,01 моль)
1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитро-ими1657060 дазола, 2,6 г (0,02 моль) этиленсульфата и 5 см этиленгликольдиацетата, затем нагревают в течение 4 ч до о
80 С. Появившийся белый осадок отделяют фильтрованием и промывают 2 ра5 за 5 см метилацетата. После сушки получают 3,4 r белого твердого вещества.
Анализ фильтрата высокоразрешающей 10 ,жидкостной хроматографией (ВРЖХ) по. казывает, что он содержит 98,6 мг 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроимидазола, степень превращения которого составляет 95%, а смесь производных имидазолов образована. из 98,57 ацетоксиметил-2-метил-4-нитроимидазола и 0,5/ 2-метил-4- (или 5)-нитроимидаз ола.
Добавляют l,705 г полученного бе20 лого твердого вещества, в раствор
1 см концентрированной серной кисб лоты в 5 см воды. Полученный раствор
Ь нагревают в течение 10 мин до 80 С, а затем подщелачивают до рН 10 присоединением щелочи натрия. Образующийся осадок отделяют фильтрованием, затем сушат. Получают 0,685 r продукта, содержащего 957. метронидазола (дозировка методом БРЖХ с внутренним эталоном) °
Выход выделенного метронидазола составляет 76,1/ по отношению к ис( ходному 1-ацетоксиметил-2-метил-4 -нитроимидазолу.
Анализ фильтрата показывает, что он содержит 69,6 мг метронидазола и 11,3 r 2-метил-4 (или 5)-нитроимидазола. Общий выход метронидазола сос-. тавляет 84,2% по отношению к исходному 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нит40 роимидазолу и 897. по отношению к превращенному 1-ацетоксиметил-2-метил-4-ни тр оимид аз олу.
Пример 2. Работают аналогично примеру 1, но используют 2 r 145
-ац токсиметил-2-Meтил-4-нитроимидаэ ола (О, 01 моль) и 1, 3 r э тиленсульфата (0,01 моль). После нагревания в течение 4 ч до 80 С образован, ный осадок отделяют фильтрованием и сушат. Получают 2,85 r белого продукта.
Анализ фильтрата методом ВРЖХ после подщелачивания до рН 10 показывает, что он содержит 315 мг 2-метил-4 (илй 5)-нитроимидазола. Степень превращения i-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроимидазола 75 .
Смесь производных имидазола, присутствующих в растворе, образована из 962 2-метил-4 (или 5)-нитроимидазола и 1,5/ метронидазола (дозировка методом ВРЖХ с внутренним стандартом).
Добавляют 0,57 r полученного бело-. го продукта в 5 см этанола. Смесь
З нагревают при флегме этанола в течение 4 ч до получения однородного раствора. После разбавления реакционной смеси обнаружено 201 мг метронидазола.
Выход метронидазола составляет
59/ по отношению к исходному 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроимидазолу и 812 по отношению к превращенному
1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроимидаз олу.
Смесь производных имидазола, присутствующих в растворе, образована из 94,8Е метронидазола и 4, 17. 2-ме-" тил-4 (или 5)-нитроимидазола.
Пример 3. Добавляют 0,57 r белого продукта, полученного в примере 2, в раствор 0,2 см концентриЗ рованной серной кислоты в 2 см воды.
Полученный раствор нагревают в течение 1 ч 30 мин до 80 С, затем подщелачивают до рН 10 присоединением щелочи натрия. Б полученном растворе обнаруживают методом ВРЖХ 260 мг метронидазола.
Выход метронидазола составляет
71,6% по отношению к исходному 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроимидазолу и 95/ по отношению к превращенному
1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроимидаз олу.
Смесь производных имидазола, присутствующих в растворе, образована из 92,8/ метронидазола и 2,57. 2-метил-4 (или 5)-нитроимидазола.
Пример 4. Работают по примеру 2, используя 0,603 r (0,003 моль)
1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроимидазола и 0,372 r (0,003 моль) этиленсульфата в 3 см хлороформа. Нагревают
3 в течение 5 ч до температуры кипения хлороформа. Появившийся осадок отделяют фильтрованием и промывают хлороформом. После сушки получают 0,56 г белого твердого вещества.
Фильтрат анализируют методом ВРЖХ с внешним эталоном и обнаруживают в нем 270 мг 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитро-имидазола и 7,35омг 2-метил-4- (или 5)-нитроимидазола.
16570
35
Пример 6. Работают по примеру 5, используя в качестве растворителя метилизобутилкетон (2 см ).
После 4 ч нагревания до 80 С появляется клейкий осадок. Добавляют 3 см этанола и нагревают при флегме в течение 4 ч.
Смесь производных имидазола в фильтрате образована из 94,6% 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроимидазола и 3,4% 2-метил-4 (или 5)-нитроимидазола.
Полученное белое твердое вещество (0,56 г) добавляют к 6 см этано 3 ла. Смесь нагревают в течение 4 ч до температуры флегмы этанола. После разбавления реакционной смеси обнаруживают методом ВРЖХ 193 мг метронидазола и 16,5 мг 2-метил-4 (или 5)нитроимидазола.
Выход метронидазола составляет
38% по отношению к исходному 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроимидазолу и 76% по отношению к превращенному 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроимидазолу. 20
Степень превращения 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроимидазола составляет 49%.
Смесь производных имидазола в растворе образована из 89,1% метрони- 25 дазола и 9,6% 2-метил-4 (или 5)-нитроимидазола.
Пример 5. Работают по примеру 2, но используют 0,208 r (0,01 моль) 1-ацетоксиметил-2-метил- 30
-4-нитроимидазола и О, 156 r (0,0012 моль) этиленсульфата в 2 смксилола. Нагревают до 80ьС в течение
4 ч, затем добавляют 3 смя этанола и нагревают при флегме в течение
3 ч ° В полученном растворе обнаруживают 103 мг метронидазола и 44 мг
2-метил-4 (или 5)-нитроимидазола.
Смесь производных имидазола в растворе образована из 65,2Х метрони- 40 дазола и 33,5Х 2-метил-4 (или 5)-нитроимидазола.
Степень превращения 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроимидазола составляет 67Х.
Выход метронидазола составляет
58%. по отношению к исходному 1-ацеток симетил-2-метил-4-нитроимидазолу и 87Х по отношению к превращенному
1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроимиS0 даз олу.
В полученном растворе обнаружено ,46,8 мг метронидазола и 94,9 мг
2-метил-4 (или 5)-нитромидазола.
Степень превращения 1-ацетоксиметил-2-4-нитроимидазола составляет
28%.
Выход метронидазола составялет
26% по отношению к исходному 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроимидазолу и 93,5% по отношению к превращенному
1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроимидазолу.
Пример 7. Работают по примеру 5, используя в качестве растворителя ацетонитрил (2 см ), Нагревают в течение 4 ч до 80 С. Появляется бео льй осадок. Добавляют 3 см этанола, затем нагревают при флегме в течение 4 ч.
В растворе обнаруживают 57,7 мг метронидазола, 30,2 мг 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроимидазола и
58,3 мг 2-метил-4 (или 5)-нитроимидазола.
Степень превращения 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроимидазола составляет 41%.
Выход метронидазола составляет
32,5% по отношению к исходному 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроимидазолу и 79Х по отношению к превращенному
1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроимидазолу.
1I р и м е р 8. В колбу, снабженную мешалкой; вводят 0,573 г (0,00283 моль) 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроимидазола и 0,4 г (0,00322 моль) этиленсульфата. Реакционную смесь нагревают в течение а
1 ч до 90 С, затем добавляют 5 см этанола и нагревают при флегме в течение 4 ч.
После разбавления в полученном растворе обнаруживают 393 мг метронидазола и 23,7 мг 2-метил-4 (или 5)-нитроимидазола.
Смесь производных имидаэола в растворе образована из 6,9% 2-метил-4 (или 5)-нитроимидазола и 91Х метронидазола.
Степень превращения 1-ацетокси-2-метил-4-нитроимидазола составляет
93,5%.
Выход метронидазола 80% по отношению к исходному 1-ацетокси-2-метил-4-нитроимидазолу и 85,3% по отношению к превращенному 1-ацетокси- метил-2-метил-4-нитроимидазолу.
1657060
Пример 9. В колбу, снабженную мешалкой„вводят 130 мг 2-метил-4 (или 5)-нитроимидазола (0,001моль), 130 мг этиленсульфата (0,001 моль)
Ъ
Э и 0,53 см гликольдиацетата. Нагревают до 120 С в течение 1 ч. Образуется осадок. Добавляют. 30 мкл серной, кислоты (d = 1,83), затем нагревают реакционную смесь.в течение 4 ч до
120 С. После охлаждения добавляют о раствор,, 0,2 см концентрированной
3 серной кислоты в 1 смо воды. Нагревают полученный раствор до 80 С в течение 1 часа 30 мин.
После охлаждения реакционную смесь разбавляют. Методом высокоразрешающей жидкостной хроматографии обнаружено 70 мг метронидазола и 29 мг
2-метил-4 (или 5)-нитроимидазола. !
Степень превращения 2-метил-4 (или 5)-нитроимидазола составляет 77Х.
Выход метронидазола составляет
41Х по отношению к исходному 2-метил-4 (или 5)-нитроимидазолу и 53,2 по отношению к превращенному 2-метил-4 (или 5)-нитроимидазолу.
Пример 10. В колбу, снабженную мешалкой, вводят 131 мг 2-метил-4 (или 5)-нитроимидазола (0,001 моль), 330 мг этиленсульфата (0,001 моль) и 2 см ксилола, нагревают в течение
Э
4 ч до 80 С, затем добавляют 5 см этанола и нагревают при флегме в течение 4 ч.
В .полученном растворе обнаружено методом ВРЖХ 25 мг метронидазола и 100 мг 2-метил-4 (или 5)-нитроимидазола.
Степень превращения 2-метил-4 (или 5)-нитроимидазола составляет
23Х.
Выход метронидазола составляет
14Х по отношению к исходному 2-метил-4 (или 5)-нитроимидазолу и 60 по отношению к превращенному 2-метил-4 (или 5)-нитроимидазолу.
Пример 11. В колбу, снабженную мешалкой, вводят 130 мг 2-метил-4 (или 5)-нитроимидазола (0,001 моль) и 130 мг этиленсульфата (0,001 моль). Нагревают реакционную смесь в течение 4 ч до 90 С, затем
О добавляют ф см этанола и нагревают при флегме в течение 4 ч.
После разбавления реакционной смеси обнаружено методом ВРЖХ 42,4мг роимидаз олу. метр онид аз ола и 7 6, 2 мг 2-ме тил-4 (или 5)-ннтроимидазола.
Степень превращения 2-метил-4 (или 5)-нитроимидазола составляет
42/.
Выход метронидазола составляет
24Х по отношению к исходному 2-метил-4- (или 5)-нитроимидазолу и 58%/ по отношению к превращенному 2-Метил-4 (или 5)-нитроимидазолу.
Пример 12. В колбу, снабженную мешалкой, вводят 12 г (0,06 моль) 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроимидазола, 10 г (0,072 моль) пропиленсульфата и 40 сьев ксилола. Реакционную смесь нагревают до 110 С в течение 5 ч. С самого начала нагревания появляется клейкий осадок. Затем добавляют 20 смэ воды и 1,5 см концентрированной серной кислоты (0,028 моль) и нагревают при флегме в течение 4 ч.
Реакционную смесь охлаждают до
20 С, выделенную фазу ксилола экстрагируют 90 смэ воды. В соединенных водных фазах дозируют методом
ВРЖХ 4,32 r секнидазола, 0,33 г ,(1-окси-2-метил)-1-этил-2-метил-530 -нитроимидазола и 3,1 r 2-метил-4 (или 5)-нитроимидазола.
Степень превращения 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроимидазола составляет 59Х.
Выход секнидазола составляет
39Х по отношению к исходному 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроимидазолу и 64Х по отношению к превращенному
1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроими40
Пример 13. В колбу, снабженную мешалкой, вводят 4,65 г (0,025 моль) 1-ацетоксиметил-4-нитроимидазола, 4,16 r (0,0325 моль) этиленсульфата и 30 см ксилола.
Смесь нагревают в течение 6 ч до
80 С, затем добавляют 30 смЗ воды и 20 см концентрированной серной кислоты. Двухфазную реакционную смесь нагревают при флегме в течение
4 ч.
Анализ водной фазы методом ВРЖХ с внешним эталоном показывает, что степень превращения 1-ацетоксиметил-4-нитроимидазола составляет 86 ; выход 1-оксиэтил-5-нитроимидазола составляет 73,7 по отношению к превращенному 1-ацетоксиметил-4-нит9 1657060
10 где и=2 или3, на основе производного нитроимидазола, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, алкилен сульфат общей формулы: (сн2Ь г
0 S C
О О
Формула изобретения
Способ получения 1-оксиалкил-5-нитроимидазолов общей формулы
М02
Г=(>+> (СН,)„OH
© 3
Составитель Г. Жукова
Техред Л.Олейник Корректор А. Осадченко
Редактор M. Петрова
Заказ 2058 Тираж 249 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР
113035, Москва, И-35, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101
Пример 14. В колбу, снаб-женную мешалкой, вводят 2 г (0,01 моль) 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроимидазола, 1,8 г (0,013 моль) пропиленсульфата и 10 г ксилола.
Смесь нагревают в течение 6 ч до
100 С, затем добавляют 10 см воды и
1 ем концентрированной серной кис- лоты. Реакционную смесь нагревают при флегме в течение 3 ч.
Анализ водной фазы высокоразрешающей жидкости хроматографией (ВРЖХ) с внешним этанолом показывает, что степень превращения 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроимидазола составляет 43X выход 1-(3-окси-пропил)-2-метил-5-нитроимидазола составляет
957 по отношению к превращенному,1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроимидазолу. где и = 2 или 3, вводят во взаимодействие с нитроимидазолом общей формулы
Х02,„»
Ny N сн где Х вЂ” ацетоксиметил, при температуре 80 — 120 С, при необходимости, в среде органического растворителя, такого как гликольдиацетат или ксилол, полученный продукт гидролизуют водой в присутствии силь- ной кислоты, выбираемой среди серной или соляной кислот, или подвергают
30 алкоголизу с помощью спирта, выбираемого среди метанола или этанола, и выделяют целевой продукт.