Способ получения призводных 2-оксоазетидина

Способ получения призводных 2-оксоазетидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 2-оксоазетидина ф-лы (O)C - C(X)(R<SB POS="POST">1</SB>) - CH(R<SB POS="POST">2</SB>) - N - SO<SB POS="POST">3</SB>H, где X - H или CH<SB POS="POST">3</SB>O

R<SB POS="POST">2</SB> - галоид, азидная группа или - S - (O)<SB POS="POST">N</SB> - R<SB POS="POST">3</SB>, где N = 0,1 или 2, R<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB> или неопределенная алифатическая группа, которая может быть замещена различными заместителями, или группа ф-лы OR<SB POS="POST">4</SB>, где R<SB POS="POST">4</SB> - различные заместители, группа - S - S - R<SB POS="POST">5</SB>, где R<SB POS="POST">5</SB> - 5-ти-членный гетероцикл, содержащий 1 атом S и 1 атом N, который может быть связан с бензольным кольцом

R<SB POS="POST">1</SB> - группа R<SB POS="POST">6</SB> - CO - NH, где R<SB POS="POST">6</SB> - пятичленный, содержащий 1 атом O и 1 атом N, который может быть замещен низшим алкилом или фенилом, который может быть замещен галоидом, или группа ф-лы R<SB POS="POST">7</SB> - NH - CH(R<SB POS="POST">8</SB>) - CO - NH, где R<SB POS="POST">7</SB> - R<SB POS="POST">9</SB> - CO, где R<SB POS="POST">9</SB> - различные гетероциклические радикалы, или группа R<SB POS="POST">10</SB> - N(R<SB POS="POST">11</SB>)CO, где R<SB POS="POST">8</SB>, R<SB POS="POST">10</SB> и R<SB POS="POST">11</SB> - различные радикалы, или группа ф-лы R<SB POS="POST">12</SB> - CO - NH, где R<SB POS="POST">12</SB> - R<SB POS="POST">14</SB> - C(N) - OR<SB POS="POST">13</SB>, где R<SB POS="POST">13</SB> и R<SB POS="POST">14</SB> - различные заместители, или группа общей ф-лы N-C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">5</SB> - CH(R<SB POS="POST">17</SB>) - CO - NH, где R<SB POS="POST">17</SB> - галоид, или группа R<SB POS="POST">18</SB> - CH<SB POS="POST">2</SB> - CO - NH -, где R<SB POS="POST">18</SB> - различные заместители, обладающим антимикробной или β-лактамазаингибирующей активностью. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут сульфированием соединения ф-лы (O)C - C(X)(R<SB POS="POST">2</SB>) - CH(R<SB POS="POST">2</SB>) - NH, где R<SB POS="POST">2</SB> и X указаны выше, R<SB POS="POST">2</SB> - ацилированная или замещенная аминогруппа, с последующим удалением защитных групп в том случае, когда R<SB POS="POST">2</SB> - защищенная аминогруппа. 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5

ОПИСАНИЕ ИЭОБРЕТ

К AATEHTY

Вд

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 3364650/04 (22) 03. 12.81 (31) РСТ/JP 80/00296; РСТ/JP 81/00102 (32) 05. 12.80; 30.04.81 (33) ЛР (46) 07.07.91. Бюл. Р 25 (71) Такеда Кемикал Индастриз Лтд (JP) (72) Тайсуке Мацуо, Хиротомо Масуя, Нориеси Ногути и Митихико Отиаи (JP) (53) 547.718.07(088.8) (56) Annalen der Chemic. 1974, с. 540-549. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2 — ОКСОАЗЕТЩИНА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям,в частностик получению производных 2-оксоазетидина

@ " " (0)С (- (X)(R,) -СН(Р,)-Ж-$0 Н где Х вЂ” Н или СН О; Rg — галоид, азидная группа или -S-(0)>-R» где n= ),1 или 2, R > — С1-С или непредельная алийатическая группа, которая может быть замещена различными заместителя" ми, или группа A-лы OR<, где R Различные заместители, группа -S-S-R p где R — 5-членный гетероцикл, содер$ жащий 1 атом S и 1 атом N который моИзобретение относится к способу получения новых производных 2-оксоазетидина, а именно 1-сульфо-3,4-замещен1 ных 2-оксоазетидиновых производных общей формулы

„Я0„;, 1662348

2 жет быть связан с бензольным кольцом;

R -группа R — СО-ИН где К -пятичлен1 6 6 ный, содержащий 1 атом 0 и 1 атом N который может быть замещен низшим алкилом нли Ьенилом, который может быть замещен галоидом, или группа A-лы

R 7 — NH — CH(Rg)-СΠ†, где R7 — R9-С0р где R — различные гетероциклические

9 радикалы, или группа R 0 — N(R, )СО, где Е8, R

К1д R„ C(N) ОК1>, где R ç и R q. различные заместители, или группа общей ф-лы п-С, Н -СН(„,) -CO NH, где

R 7 галоид или группа R

-NH- где R1 — различные заместители, обладающим антимикробной или

Р-лактамазаингибирующей активностью.

Цель — разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут сулыЪированием соединения A-лы

i (0)С-C(X)(R2) — t:H(R2) — NHrne к и

Х указаны выше, R< — ацнлированная или замещенная аминогруппа, с последующим удалением защитных групп в том случае, когда К вЂ” защищенная амино/ группа. 3 табл.

1662348 где Х вЂ” водород или метоксигруппа;

R — (1) азидная группа, (2) фтдр, хлор, бром или иод, (3) группа общей формулы -S-R (О)„ б) группа формулы

В10

ХСО !

1 где R>

1 ) алифатическая группа, со-! держащая от 1 до 6 атомов углерода, которая может содержать двойную связь,1О которая может быть замещена а) низшим алкоксикарбонилом, б) аминогруппой, которая может быть замещена формильным, ацетильным или нитробензоилоксикарбонильным радикалом, 2) н-пропилтиотиокарбонильная группа, 3) фенильная группа, 4) (1-метил-1Н-тетразол-5-ильная) группа или (5) ацетильная группа, а n=Q,1 или 2, I (4) грУппа общей формулы -QQ, где R —

1) алифатическая группа, содержащая i или 2 атома углерода, которая может бьггь замещена низшим алкоксикарбонилом, 30

2) ацетильная группа, которая может быть замещена фенильной группой, или (5) группа общей формулы: -S-S-К где R g — пятичленный гетероцикл, содержащий 1 атом серы и 1 атом азота, 35 который может быть связан с бензольным кольцом;

R < — (1) группа формулы R -СО-NH, где R — пятичленный гетероцйкл, содержащий 1 атом азота и 1 атом кисло— 40 рода, который может бьггь замещен (а) низшим алкилом или (б) фенилом, который может быть замещен атомом фтора, хлора, брома или иода, 45 (2) группа формулы

R — HH — СК- CO — ХН7 в, 1 Ле R 7 (a) 1 pyjama формулы 9СП 5О где R

1) шестичленный гетероцикл, содержащий 2 атома азота, который может быть замещен этильной, циклогексильной или оксогруппой, „55

2) 2-оксо-имидаз олин-1-ил, который может быть замещен сульфогруппой или

3-тиофенальдоиминогруппой или где R è R одинаковые или различ ные и каждый — водород, низший алкил, низший алкилкарбамоил или сульфогруппа, R 8

1) низшая алкильная группа, которая может быть замещена гидроксилом, атомом фтора, хлора, брома или иода, 2) фенильная группа, 3) пятичленный гетероцикл, содержащий 1 атом серы или/и атом азота, который может быть замещен аминогруппой, 4) 1-формилоксиэтильная группа, 5) 2-пропинильная группа или

6) бензотиенильная группа, (3) группа формулы R -СО-NHгде R — группа общей формулы

-8 — С

И I

N — ОВИ гдеR <—

1) пятичленный гетероцикл, содержащий 1 атом азота и 1 атом серы, который может бьггь замещен аминогруппой или ациламиногруппой, содержащей от 2 до 4 атомов углерода, которая может быть замещена атомом фтора, хлора, брома или иода, или

2) 2-(сульйо- формил-, метилтиоацетил- или тритиламинотиазол-4-ил, R <> — низшая алкильная группа или

rpymIa формулы к 5 1 1б где R)g — низшая алкиленовая группа, R 6 — карбонил, его сложный эфир или пятичленный гетероцикл, содержащий 4 атома, азота, (4) группа формулы

Q сн-со-ннI где R,7 — фтор, хлор, бром или иод (5) группа общей формулы

R,6 — сн -со-NH-, где R - фенильная группа, феноксигруппа или пятичленный гетероцикл, содержащич атом серы, 5 166234 (6) 2-I(2 — (тритилаиино- или анино)тиааол-4 то)иараонсииетилииинооаои 2-метилпрописнамидная группа, (7) ямино группа, обладающих антимнкробной или р-лактамаза ингибирующей активностью.

Целью изобретения является получение новых соединений, обладающих улучшенной антимикробной активностью.

В предлагаемом способе ЯИР-спектры измеряют с помощью приборов Вариан

НА 100(100 ИГц), EM 390(90 ИГц) и

Т 60 (60 МГц), тетраметилсилан используют в качестве стандарта. В данных химического сдвига J — - константа сочетания, ТГФ вЂ” тетрагидрофуран, ДМФ— диметилформамид, ДИСΠ— диметилсульфоксид.

При хроматографии на силикагельной 20 колонке применяют Кизель Гель 60 (Акт 9385, 230-400 м(ш, Мерк Ко., ФРГ), а элюирование при...хроматографии осуществляют при наблюдении ТСХ: При

ТСХ применяют пластину НР ТСХ Кизель 25

Гель Р, (Агт 5642, Иерк Ко., ФРГ), проявляющий растворитель, который является тем же самым, что и элюент, применяемый при колонной хроматографии, и УФ-детектор. 30

Фракции, содержащие желаемое соединение, которое показывает те же величины, RF, что и величина основного пятна, появляющегося на ТСХ пластине при ТСХ реакционного раствора, подвергаемого колонной хроматографии, со-. бирают.

При хроматографии на колонке ХАД11 применяют в качестве элюента воду—

20Х этанол. Фракции, содержащйе тре-. 40 буемое соединение, которые показывают абсорбцию при 254 нм в УФ-спектре, собирают с последующей лиофилизацией, давая целевое соединение.

Пример ы 1 — 103 ссылочные.

Пример 1. 2,9 r метилового эфира (ÇS, 4S)-4-ацетокси-3-бензилоксикарбоксамидо-2-оксоаэетидин-1(1)(;изопропилиден)уксусной кислоты об- 50 рабатывают озоном в 400 мл хлористого метилена до тех пор, пока реакционный раствор не приобретет голубой цвет, после чего добавляют 10 мл метилсульфида и небольное количество : 55 метилата натрия в 350 мл метанола.

Получают 10,6 г (ÇS,4S)-4-ацетокси3-бензилоксикарбоксамидо-2-оксоазетидина.

6

ИК(" " ), см : 348 ), 3430, 1815

Э (плечо), 1800, 1770, 1725, 1695, 1522, 1260, 1240.

SIMP (CDCl g), ч. /млн.: 2, 13 (с, СН ), 4 80 (д д J=2 Ç Гц, С Н), 5, 20 (с !) -СН -), 5, 90 (д, J=2 Гц, С -Н), 6, 10 (д, J=8. Гц, NH), 7,26 (ш. с, NH), 7,43 (с, ароматический (арой. ) Н) .

Пример 2. 5 r метилового эфи. ра (ÇS, 4S) -4-ацетокси-3-(!)еноксияцет-. амидо-2-окс оа зетидин-1- (I)C-из опропилиден)уксусной кислоты обрабатывают аналогично примеру 1. Получают 2, 1 г (3S,4S)-4-ацетокси-З-Аеноксияцетамидо-2-оксаяэетидиня.

ИК(), см : 3325, 1805, 1760, КЬт

1745, 1670, 1530, 1230, 1218 °

ЯИР (CDClg), ч. /млнн 2, 17 (с, СН у), 4,62 (с, -СН -), 5,03 (д.д!,7=2,7 Гц, С>-Н), 6,03 (д, J=2 Гц, С -Н), 6,957,80 (м, NH яром. Н).

Пример 3. 1 r метилового эфира (ÇR,4R)-4-метилтио-З-Аеноксиацетамидо-2-оксоязетидин-1-(М-изопропнли„цен)уксусной кислоты обрабатывают в водном ацетоне 1,2 г перманганата калия и 2 мл уксусной кислоты.

Получают 0,486 г (ÇR, 4R) 4-метил- сульфоннл-3-феноксияцетамидо-2-оксоазетидина.

ИК(), см: 329(1, 1770, 1675, 1525, 1290, 1275, 1215.

ЯИР (ТИСО-dg), ч./млн.: 3, 16 (с, СН ) 4,53 (с, -СН -), 5,16 (д,,7=5 Гц, С+-Н), 5,71 (д.д, Л=5,10 Гц, С -Н), 6,80-7,43 (м, аром. Н), 8,35 (д, J=10 Гц, NH), 9,51 (с NH).

Пример 4. 4,5 г метилового эфира (ÇR, 4R) - 3-б ензилоксикар боксамидо-4-метилтио-2-оксоаз етидин-1(OC-èçîïðîïèëèäåí)óêñóñíîé кислоты обрабатывают аналогично примеру 3.

Получают 2,3 r (ÇR, 4R)-Ç-бензилок-. сикарбоксамидо-4-метилсульфонил-2оксоазетидина.

ИК(„ „ ), см: 3320, 3275, 1765, кв!

1688, 1512, 1292, 1275, 1252, 1230 °

ЯМР (DMCO-d 6), ч. /млн.: 2, 96 (с, СН ), 5,07 (д, J=5 Гц, С -Н), 5, 17 (с, -СН ) 5э50 (д.д! J=5 Гцр Сз Н) р

7, 42 (с, аром. Н), 7,76 (д, 3=10 Ar„

NH), 9,40 (с, NH) °

1662348

Сз-Н), 6,70-7,40 (м, аром. Н, NH).

7,68 (д J=9 Гц, NH) .

Получают также 0,1 r (ÇR,. 4R)-4. этилтио-З-феноксиаце, ащо-2-оксоазетидина.

ИК(4„„ ), см : 3260, 1770, 1725, 1665, 1525.

ЯМР (CDClg), ч. /млн,: 1, 23 (т, J

7 Гц, метил), 2,52 (кв, J=7 Гц, -СН -)„ 4,66 (с, -СН -), 5,05 (д, J=

=5 Гц, С, -Н), 5,75 (д.д, Д=5,10 Гц, С -Н), 6, 60 (ш. с, NH), б, 90-7, 70 (м., аром. Н, NH).

Пример 8. К раствору 0,224 r (3R,4R)-4-этилтио-З-феноксиацетамидо2-оксоазетидина в 3 мл метанола добавляют О, 16 мл 307-ной водной перекиси водорода, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч.

Затем добавляют 0,1 мл ЗОБ-ной водной перекиси водорода, и смесь дополнительно перемешивают в течение 4 ч с последующим добавлением 10 мл воды.

Экстрагирование осуществляют с помощью этилацетата. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Получают 0,20 г (ЗК,4R) †4этилсульфинил-3-феноксиацетамидо-2оксоазетидина.

ИК(),цд„,), см: 3350, 3270, 1765, 1750, 1690.

ЯМР (DMCO-d <) ч . /млн.: 1, 22 (ÇH, т, J=8 Гц, СНз), 2,75 (кв, J=8 Гц, -СН -), 4,78 (д, J=2 Гц, С4-Н), 5, t5 (д.д, J=2 Гц, С -4), 6,93-7,60 (м, аром. Н), 8,95 (с, NH) 9,08 (д, J=10 Гц, NH).

Пример 9. К раствору 0,494 г (3S, 4S)-4-ацетокси-3 -феноксиацетамидо-2-оксоазетидина в 14 мл 50 -ного метанола добавляют 0,51 r метилсульфоната натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

18 ч. Метанол отгоняют при пониженном давлении. Получают 222 мг (ЗН,48)4-метилсульфонил-3-феноксиацетамидо2-оксоазетидина.

КВг

ИК() ), см : 3290, 1798, 1670, 1525, 1305, 1130.

ИК(), см : 3270, 3150, 1752ю

1659.

ЯМР (DMCO-dg), ч. /млн.: 3,08 (с, СНз), 4,60 (с, -СН -), 5,02 (д, Л=

=2 Гц, С4-Н), 5,23 (д.д, 3=2,9 Гц, С -H), 6,95-7,63 (м, аром. Н), 9,05 (д, J=9 Гц, NH) 9,28 (с, NH) ЯМР (CDC1 ), ч. /млн: 1, 27 (т, Л7 Гц, метил), 2,62 (кв, 3=7 Гц, -СН<-), 4,46 (с, -СН ), 4,8l> (д, J=2 Гц, С4 Н), 4 83 (д д,,I=2 9 Гц, Пример 5. 6 г метилового эфира (ЗН, 4R)-4-метилтио-3-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1 †(М-изопропилиден)„.-ксусной кислоты обрабатывают аналогично примеру 1. Получают 1,34 r (ЗЕ,4R)-4-метилсульфонил-З-Аеноксиацетамидо-2-оксоазетидина.

ИКД „ ), см : 3275, 1765, 16 5, 1530, 1212.

ЯМР (ЛМСО-сааб) ч./млн.: 2,58 (с, СН ), 4, 70 (с, -СН2-), 4, 92 (д, J=

=5 Гц, С -Н), 5,75 (д.д, J=5 Гц, С у-Н), 6, 93-7,65 (м, ароматический H) 5

8,61 (д, J=10 Гц, NH), 9,28 (с, ИН) .

Пример 6. 3,92 r метилоного эфира (ЗН,4R)-4-этилтио-З-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1-(0(;изопропилиден)уксусной кислоты обрабатывают аналогично примеру 1. Получают 1, 36 г (3R, 4R) -4-этилсульфинил — 3-феноксиацетамидо-7-оксоазетидина.

КЬг

ИК(9 ), см: 3310, 3160, 1760, 1685, 1208

ЯМР (ХИ1СО d6), ч. /млн.: 1, 23 (т, J=8 Гц, СНз), 2,70 (д, J=8 Гц, -СН -), 4 65 (c, -СН вЂ” ), 4,75 (д, J= 5 Гц, С4-Н), 5, 78 (д.д, J=5, 10 Гц, С>-Н), 3р

6,85 — 7,53 (м, аром. H), 9, 10 (д, J=10 Гц, NH), 9, 18 (с, NH) .

Пример 7. К раствору 1,39 r (3S, 4S)-4-ацетокси-3-фенохсиацетамидо2-оксоазетидина в 6 1 мл 807-ного эти35 лового спирта добавляют по каплям (5) этанольный раствор, 0,441 r этилсульфида натрия при охлаждении льдом, Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 мин и затем при 40 комнатной температуре в течение

15 мин этанол отгоняют при пониженном давлении, и водный слой экстраги-. руют дважды этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над суль- 45 фатом магния и концентрируют при пониженном давлении. При очистке остатка на силикагельной колонке (н-гексан .

:этилацетат 2:1) получают 0,680 r (ЗК,4R)-4-этилтио-З вЂ” Аеноксиацетамидо- 5р

Ç-оксоазетидина.

1662348

Пример 10. 1,4 r (ÇS,4S)-4ацетокси-3-бензилоксикарбоксамидо3-оксоазетидина обрабатывают -0,5 г метилсульфоната натрия аналогично примеру 9. Получают 0,75 r (ÇR,4S)-3бензкпоксикарбоксамидо-4-метилсуль|онил-2-оксоазетидина в виде бесцветных призм, т .пл . 178-180 С (разл.) °

ИК(), см : 3300, 1800, 1695, 10

Квр 1

1530, 1300, 1265, 1115.

ЯМР (DMCO-d ), ч./млн.: 3,05 (с, Снз). 4 82 (д.д, J=8,2 Гц, Сэ Н)

5,00 (д, J=.2 Гц, C -H), 5,16 (с, -СН -), 7,43 (с, аром. Н), 8,33 (д, J 8 Гц, NH), 9,33 (Ia.ñ, NH).

Пример 11. В 30 мл метанола растворяют 3 r (3S,4S)-4-ацетокси-3бензилоксикарбоксамидо-2-оксоазетиди20 на с последуюшим добавлением 2,36 r ацетата цинка и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 45 мин.

Растворитель отгоняют, органический слой отделяют после добавления этил- 25 .ацетата и воды. Органический слой промывают водным хлористым натрием, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. При очистке остатка на силикагельной колонке (элюент:этилацетат:н-гексан=

=1:1) получают 1,37 г (38,48)-3-бензилоксикарбоксамидо-4-метокси-2-оксоазетидина (А) и 0,82 r (ÇS,4R)-3-бензилоксикарбоксамидо-4-метокси-2-.оксоазетидина (В).

g) HK() P см : 3370, 3320

1775, 1758, 1690.

ЯМР(ПМСО-d ), v./: 3,26 (c, СН) 4

4,23 (д.д, J=1 5,9 Гц, С -Н), 4,79 (д, J=1 ° 5 Гц, С -Н), 5, 03 (с, -СН ), 7,33 (с, аром. Н), 7,94 (д, J=9 Гц, ЯН), 8,86 (с, NH) .

В). ИК(1 ), см: 3320, 3240, 1768, 1740, 1720, 1700.

Л ЯМР (РМСО-d<), ч. /мпн.; 3, 23 (с, CH ), 4,79 (д.д, J=4,10 Гц, С>-Н), 4,91 (д, Я=4 Гц, С -Н), 5,03 (с, -СН ), .7,33 (с аром. Н), 7,87 (д, J=10 Гц, NH), 8,86 (с, NH) .

Пример 12. Аналогично примеру 11, но используя 1, 5 r (ЗН,4R)-4метилсульфонил-3-Аеноксиацетамидо-2оксоазетидина и 1,11 r ацетата цинка,;

t получают 0,574 г (ÇS,4s)-4-метокси3-феноксиацетамидо-2-оксоазетидина (А) и.0,287 г (ÇS,4R)-4-метокси-Зфеноксиацетамидо-2-оксоазетидина (В)

А) ИК(), см: 3280, 3175

1760, 1663.

ЯМР (ацетон-d<), ч. /мпн.; 3, 35 (с, CH>). 4,51 (с, -СН, ), 4,68 (n n, J=1,5,9 Гц, С -Н), 4,98 (д, .Т=1,5 Гц, С4-Н), 6,83-7, 43 (м, ар ° H), 7, 80830 (м, NH).

В) ИК(), см : 3320, 3200, КВ

1763, 1658.

Пример 13. К раствору 1 г (3S, 4S)-4-ацетокси-3-бензилоксикарбоксамидо-2-оксоазетидина в 30 мл

ТГФ добавляют 500 мг палладиевой чер ни и смесь перемешивают в токе водорода в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывают и Аильтрат концентрируют при пониженном давлении до 10 мл.

2 г 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)2-метоксииминоуксусной кислоты (синизомер) добавляют к 20 мп хлористого метилена и добавляют при охлаждении льдом 0,87 г триэтиламина и 1,5 r пятихлористого АосАора. Смесь перемешивают в течение 5 мин при .охлаждении льдом, затем ее перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, по истечении этого времени концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают гексаном, добавляют

10 мл Т1Ъ, и нерастворимые вещества

oTAHIIBTpoBbIBRIoT Охлалдаемый льдом фильтрат добавляют по каплям к смеси полученного выше раствора и 3 мл окиси пропилена. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаточный раствор этилацетата промывают водой, сушат над сульАатом магния и концентрируют при пониженном давлении. При очистке остатка на силикагельной колонке (этилацетат:н-гексан=2:1) получают О, 170 r анти-изомера и 0,20 (3S,4S)-4-ацетокси-З-f2-(3-хлорацетаьащотиазол-4-кп)-2-метоксииминоацетаьпщо -2-оксоазетидина (син-изомер) и

0,30 г смеси обоих размеров:

Син-изомер. смак ), cM : 3270, 1770, 1740, 1720, 1665., 1545.

ЯМР (DMCO-d ), ч./млн.: 2, 17 (с, СНз), 4,00 (с, СНз), 4,40 (с, -СН -), 4,9Q (д.д, J=2,8 Гц, С,-Н), 5,93 (д, J=2 Гц, С -Н), 7,52 (с,, Н), 9,30

1662348 (с, NH), 9 43 (д,,1 8 Гц, NH), 12 87 (с, NH) .

Анти-из омер;

ИК(), см : 3:?50, 17709 1750, Кв -! макс

1750 (плечо), 1665, 1540.

ЯМР (DNCO-d<}, ч. /млн: 2, 13 (с, СНЗ) 9 4,07 (с, СН ) 9 4,40 (с, -СН -), 4,90 (д.д,,1=2,9 Гц, С -Н), 5,88 (д, J=2 Гц, С -Н}, 8, 02 (с, Ц ), 9, 30 (д, J=9 Гц, NH), 9,35 (с, NH), 12,77 (с, NH), 15

Пример 14. Аналогично примеру 13, но используя 0,298 г (3R, 4R)-3-бензилоксикарбоксамидо-4-метилсульфонил-2-оксоазетидина и, 638 r

D-2-(4-этил-2 3-диоксо-1-пиперазин-9

20 карбоксамидо)-2-фенилуксусной кислоты, получают О, 114 r (ЗК94R)-3-jI)-2(4-этил-2,3,-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)2-Аенилацетамидо)-4-метилсульфонил-2-оксоазетидина.

ИК(1 ), см: 3270, 1778, 1700, RBr

1668, 1500 .

ЯМР(?ИСО-d<) 9 ч. /млн.: 1,,09 (т, J=7 Гц, СН ), 2,27 (с, СН ), 3,40 (кв, 1=7 Гц, -СН -), 3,44-3, бб (м, -СН, -), 3,78-4,02 (м, -СН вЂ ), 4,94 (д,,I=5 Гц, С4-H), 5,61 (д.д, J=

=5,9 Гц, С -Н), 5,72 (д, J=7 Гц, -СН-), 7,25-7,54 (M, аром. Н), 9,08 (д9 .1=9 Гц, 11Н}9 9,33 (с, 11Н)9 9,85 (д, J=7 Гц, NH).

Пример 15. Аналогично примеру 13, но используя 0,299 r (3R,4R)3-бензилоксикарбоксамидо-4-метилсуль40 фонил-2-оксоаз етидина и 0, 555 г 2- (2хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты (син-изомер), получают 0,205 r (3R,4R) — 3-(2-(2хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси45 иминоацетамидо)-4-метилсульфонил-2оксоазетидина °

Син-изомер.

ИК(j, см : 3370, 3270, 1790, KBr °

Мак

1680, 1540.

ЯМР(ЕК80 Й ), ч./млн.. 39(0 (с, CH )9 4,33 (с, -СН9-), 4,93 (д, J=5 Гц, С -Н), 5,57 (д,,I=5,9 Гц, С -Н), 7,53 (с, Б Н 9 8,30 (д, 55

J=9 Гц, NH), 9,40 с, МН), 12,73 (с, NH) .

Анти-изомер .

HK() ), см : 3380, 32509 1790

kSt 1

1680 1540.

ЯИР (DMSO dg) 9 ч. н.: 2„97 (с, СН5)9 3996 (с, СН ), 4,27 (с, -СН -), 5,07 (д, .7= ф5 Гц, С1.— Й), 5,75 (д.д, J 5 9 Гц, C9-H) 9 799 (с, g }}, 867 (д, J=9 Гц, NH), 9,40 (с, NH), 12, 77 (с, NH) °

Пример 16. К раствору 1,12 г (3S,4$) -4-ацетокси-3-бензилоксикарбоксамидо-2-оксоазетидина в 30 мл ТГФ добавляют 400 мг палладиевой черни и смесь перемешивают в потоке водорода в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат концентрируют до

5 мл при пониженном давлении.

К раствору 0,410 г ДМФ в 10 мл хло 9истого метилена добавляют 0,475 г дифосгена при -10 С и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Раствор 1,23 г 2-(2-хлорацетамидотиаэол-4-ил) — 2 -изопропокси- иминоуксусной кислоты (син — изомер) и 0,530 r триэтиламина в 15 мл хлористого метилена добавляют по каплям при -60-50вС и смесь перемешивают при

-40 и- -30 С в течение 1,5 ч. Затем о добавляют 0,490 r триэтиламина при о

-60 -50 С и добавляют вышеприготовленный раствор ТГ 9. Смесь оставляют стоять при комнатной температуре более 1 ч и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаточный раствор этилацетата промывают водой и концентрируют при пониженном давлении.

При очистке остатка на колонке из силикагеля (этилацетат:н-гексан=2:1) получают 1,23 r (ÇS,4S)-4-ацетокси3-12-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)--2изопропоксииминоацетамидо -2-оксоазетидин (син-изомер).

ИК(„ ), см : 3280, 1762, 16709

KSt

1226.

ЯМР (DMSO-d<), ч. /млн,: 1, 25 (д, СНЗ) 9 2, 13 (с, СН5), 4, 37 (с, -СН -) 9

4 30 4 76 (м,— (}-} 4 87 (д, J=

=1,8 Гц, С -Н), 5,89 (д, J i Гц, 9,32 (д, 5=8 Гц, ИН) 9 13,05 (c, 11Н) .

If р и м е р 17. К раствору 0, 300 r (3S,4S)-3-бензилоксикарбоксамидо-4метокси-2-оксоазетидина в 1 ) мл ТГФ добавляют, 150 мг палладиевой черни и

1662348

14 смесь перемешивают в потоке газообразного водорода в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат концентрируют до 3 мл при пониженном дав-5 ленни.

К раствору 0,383 r D-2-(4-этил-2,3диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-д>енилуксусной кислоты в 5 мл ДМФ добавляют

0,215 r N-окси-5-норборнен-2,3-дикар- 10 боксимида, затем 0,248 r ДСС и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавляют вьппеприготовленный концентрированный раствор с последующим перемешиванием в течение 17 ч.. Нерастворимые вещества отфильтровывают, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении.

К остатку добавляют этилацетат и ТГФ.

Смесь IIpoMblBRIQT,5 -ным водным раство- 20 ром бикарбоната натрия и водой тем же способом и сушат над сульфатом магния. Концентрация при пониженном давлении дает 0,250 r (3S,4S)-3-(D-2-(4эткн-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбокс- 25 амидо)-2-фенилацетамидо -4-метокси-2оксоазетидина.

ИК() ), см : 3275, 1770, 1710, 30

1670, 1508.

ЯМР (DMSO-Й ), ч./млн. 1,08 (т, J=7 Гц, СН ), 3,23 (с, -CHy), 3,80 (кв, J=7 Гц, -CH -), 3,43-3,66 (м, -СН -), 3,80-4,07 (м, -СН -), 4,4$ (д.д, J=1 8 Гц, С -Н), 4,67 (д, J=

=1 Гц, С -Н) ° 5,42 (д, 5=7 Гц ° — СН—

7, 35 (c, аром. Н), 8, 98 (с, NH), 9,09 (д, J=8 Гц, NH), 9,78 (д, J=

7 Гц, NH).

Пример 18. Аналогично примеру 17, но используя 0,30 r (3S, 4R)3-бензилоксикарбоксамидо-4-метокси-2оксоазетидина и 0,383 r D-2-(4-этил- 45

2,3-диоксо-1-пипераэинкарбоксамидо)-

2-фенилуксусной кислоты, получают

0,260 r (3$,4К)-3-1D-2-(4-этил-2,3диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2фенилацетамидо -4-метокси-2-оксоазе50 тидина. макс), см : 3275, 1770, 1700, 1665, 1500.

ЯМР, (DMCO d6), ч./млн.: 1,07 (т, J=7 Гц СН ), 2 85 (с, СН ), 3 38 (кв, J=7 Гц, -СН -), 3,40-3,67 (м, -СН -), 3,73-4,03 (м, -СН ), 4,80 (д,,й4 Гц, С4-Н), 5,07 (д.д, д=

=4, 9 Гц, С -Н), 5ю 58 (дь J=7 Гцю СН—

7,33 (с, аром. Н), 8,95 (с, NH) 9,07 (д, J=9 Гц, NH), 9,84 (д, J=7 Гц, NH) .

Пример 19. Аналогично примеру 17, но используя 2,8 г (3S, 4S)-4ацетокси-3-бензилоксикарбоксамидо-2оксоазетидина и 3,2 F D 2-(4-этил-2,3диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилуксусной кислоты, получают 1,0 г (38,4S)-4-ацетокси-3- (4-этил-2,3диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2фенилацетамидо -2-оксоазетидина.

ИК(), см 1785, 1715, 1675, KBr

1510 м0ко

ЯМР (ВМСО-а ) ч /млн .1,10 (т

J=6 Гц, СНЭ) 2 05 (c, СНз) 3 52

-СН ), 3,90 (м, -СН -), 4,60 (д.д, J=2,8 Гц, С -Н), 5,48 (д, .У=б Гц, — (Н вЂ” 5,72 (д, J 2 Гц, C4-H), 7,40

1 (с, аром. Н), 9,06 (д, J=8 Гц, NH), 9,16 (ш.с, NH), 9,78 (д, Л=б Гц, NH) .

Пример 20. К раствору 500 мл (3 S, 4S ) -4-ацетокси-3-(2- (2-хлор ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-2-оксоазетидина (син-изомер) в 10 мл ДМФ добавляют 0,245 г монометилдитиокарбамата натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаI ток промывают три раза этилацетатом, и нерастворимые вещества отфильтровывают после добавления этанола.

Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. При очистке остатка на колонке из силикагеля (этилацетат:СНС1 .

:СН ОН=2:2:1 ) получают 0,270 r (3S,4S)-4-ацетокси-3-f2-(2-аминотиаеод-е-ид)-2-метоасиимииоацетамидо)-2оксоазетидина (син-изомер) .

ИК(), см: 3280, 1770, 1740, 1720, 1660, 1520, 1215 °

ЯМР (DMCO-d ), ч./млн: 2,12 (c, СНэ) э 4э 78 (д д Ю-1 8 Гц Сц-Н), 5 88 (д, .7=1 Гц, С4-Н), 6,85 (c, 8 Н 7э,20 (с, NH ), 9, 30 (c NH), 9,33 (д, J=8 Гц, NH)

П р и M e р 21 К раствору 0,380 r (3S, 4S) -4-ацетокси-3- (2-хлорацетамидотиаз ол-4-ил ) -2-мет окс ними но аце тами- до)-2-оксоазетидина в 1 мл ДМФ добавляют раствор 0,079 г азида натрия в

1 мл воды и смесь перемешивают при

1662348 16 комнатной температуре в течение 15 ч.

После добавления зтилацетата и насыщенного водного раствора хлористого натрик органический слой отделяют и промывают водным хлористым натрием, 5 сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. При очистке остатка на колонке из силикагеля (этилацетат:СНС1 CHgOH=4:4:1) получают 0,2)t r (3B)-4-аеипо-3-(2(2-хлора цет амид отиа з ол-4-ил ) -2-м ет оксиими ноацетамидо 1-2-окс оа з етиди на (син-изомер, смесь цис- и транс-изрмеров) .

ИК(„ ), см : 3275, 2100, 1765, kSt

1665, 1540, Пример 22. Аналогично примеру 21, но используя 2,2 г (38,48)-4ацетокси-З-(II-2-(4-этил-2, 3-диоксо-1пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацетамидо -2-оксоазетидина и 0,36 r азида натрия, получают 1,6 r (3S,4S) †4 †азидо-Ç-)D-2-(4-этил-2,3-диоксо-1-липе- 25 разинкарбоксамидо)-2-фенилацетамидоД2-оксоазетидина.

ИК(0 ), см . 2100, 1730, 1705, $5t

167(), 1505.

Пример 23. Аналогично примеру 7 получают 0,415 г (38,4S)-3 †-2(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбо«самипо)-2аеиилапетамипо)-4-метилтио-2-оксоазетидин.

КЬ, 35

ИКЯ ), см: 1765> 1705, 1670, 1540.

ЯМР (DMCO-d <), ч . /млн: 1, 09 (т, J=6 Ig, СНg), 2,06 (с, СН ), 3, 32 (кв, J--б Гц, -СН -), 3, 64 (м, -СН -), 3,90 40 (м, -СН -), 4,68 (д.д, Л=2,8 Гц, С -Н), 5,46 (д, Т=б Гц) — („"Я в 5,72 ( (д, Т=2 Гц, С, -Н), 7, 38 (ш.с, аром. Н), 8,7? (ш.с, ИН), 9,18 (д, Т=8 Гц, NH), 9, 78 (д, J=á Гц, Nll) .

Пример 24. 0,90 r метилового эфира (ЗК, 4К)-3-)D-2 — (4-этил-2, 3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо) -2-фенилацетамидо — 4-метилтио-1- (;изопр опилиден)уксусной кислоты обрабатывают озоном в метиленхлориде, восстанавливающим агентом, а затем основанием в метаноле. Реакция дает 0,42 r (ЗП, 4R)-3-(D-2-,(4-этил-2,З-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацетамидо)4-метилсульфонил-2-оксоазетидина.

ИК(к ), см : 1775, 1710, 1675

1510 е

ЯМР (DIICO d ) у ч./ н: 1,10 (т, J=6 Гц, CHg), 3,08, СНЗ), 3, (квю -Т=Гц, -СН -), 3,56 (м, -СН -), 3, 90 (м -C H -), 4, 64 (д, J=4 Т ц, С1-Н), 5,46 (д.д, J=4,8 1ц, С- Н)

5,64 (д, J=6 Гц, CH ), 7,4 (ш.с, I аром. kI), 9,06 (д, J 8 Гц, NH), 9,18 (ш.с, NH), 9,83 (д,,Т=б Гц, 11Н) .

Пример 25. К раствору 2,78 r (38, 4S)-4-ацетокси-3-бензилоксикарбоксамидо-2-оксоазетидина в 15 мл ДМФ добавляют 1,11 г триэтиламина и 1,66 r трет-бутилдиметилхлорсилана при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч .

Реакционную смесь выливают в смесь льда и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь выпивают в смесь льда и воды и этилацетата, и органический слой отделяют, промывают водой и сушат над сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток очищают на колонке из силикагеля (этилацетат:н-гексан=

=1:2), получают 3,98 r (3S,4S)-4-ацетокси-З-бензилоксикарбоксамидо-1-трет,— бутилдиметилсилил-2-оксоазетидина.

ИКЦ и), см: 3330, 2950, 2930, 1 750 ° 1 720 ю 16 20 э 1 250 ю 1 1 52 s 1045.

ЯИ. (CDClg), ч /млн: 0 23 (с, CHg), 0,97 (с, трет-бутил), 2,05 (с, СН ), 440 (дд, .Т18 Гц, С>Н), 505 (с, -СН -), 5, 90 (д, J=8 Гц, NH), 6, 04 (д, J=1 Гц, С -Н), 7,23 (с, аром.Н).

Пример 26. В 15 мл ТГФ раствора, содержащего !1,62 г (3S,4S)-4-ацетокси-3-бензилоксикарбоксамидо-1-третбутилдиметилсилил-2-оксоазетидина добавляют 0,3 r палладиевой черни, и смесь перемешивают в потоке водородного газа в течение 1 ч. После добавления 0,2 r палладиевой черни смесь далее перемешивают в течение 30 мин, и катализатор отфильтровывают. При концентрировании при пониженном дав" лении получают 0,387 г (3$,4S}-4-ме-, токси-5-амино-1-трет-бутилдиметилоксилил-2-оксоазетидина. Чист Ь и <

ИК(4 о ), см : 3375, 3325, 2950, 2930, 1750, 1230.

ЯМР (СЗ)С1з), ч./мпн: 0,24 (с, СНз), 0,26 (с, СНq), 0,97 (с, трет-бутил), 18

1662348

40

1,82 (ш.с, NIIf) 2, 13 (с, СН ), 4,16 (д, Л=1 Гц, С>-Н), 5,69 (д, J=1 1 ц

С -Н).

П р и M e p 27. К раствору 0,387 г (38,48)-4-ацетокси-3-амино-1-третбутилдиметилсилил-2-оксоазетидина в

20 мп ТГФ добавляют 0,24 r триэтиламина при охлаждении льдом, а затем раствор 0,32 r фенилацетилхлорида в 10

ТГФ добавляют по каплям. Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 1 ч. Нерастворимые вещества отфильтровывают, и фильтрат концентри! руют при пониженном давлении. При 15, очистке остатка на силикагельной ко лонке (этилацетат:н-гексан=1:2) получают 0,511 г (ÇS,4S)-4-ацетокси-1трет-бутилдиметилсилил-3-фенилацетамидо-2-оксоазетидина. 20

HK (Q ), см: 3290, 2950, Макс

2930, 1750, 1658, 1525, 1252, 1235, 1042.

ЯИР (CDClg), ч. /млн: 0,24 (с, СН ),-5

0,97 (с, трет-бутил), 2,04 (с, СН3), 3,55 (с, -CH -), 4,36 (д.д, J=1,8 Гц, С>-Н), 6,06 (д, J=1 Гц, С4-Н), 6,57 (и. с, NH), 7, 19 (с, аром. Н) .

Пример 28. Аналогично приме- 30 ру 16, но используя 0,385 r (ÇS,4S)ацетокси-3-амино-1-трет-бутилдиметилсилил-2-оксоазетидина и 0,384 r 2бром-2-фенилуксусной кислоты, получают 0,40 r (ÇS,4$)-4-ацетокси-3-(2бром-2-фенилацетамидо)-1-трет-бутилдиметилсилил-2-оксоазетидина.

ИК() и ™), см : 3305, 2950, 2930, 1750, 1675, 1515, 1222.

ЯИР (CDClg) ч./мпн: 0,23 (0,30) (каждый с ., СН ), 1,00 (с, трет-бутнл), 2, 13 (с, СН ), 4, 70 (м, Сз-Н), 5,5 1 (ш. с,— СК вЂ” )) 6,23-6,27 (каждый д., J=2 Pzi, С4.-Н), 7, 47 (с, аром. Н) .

Пример 29. Аналогично примеру 17, но используя 0,84 г (ÇS,4S)-4ацетокси-3-бензилоксикарбоксамидо-2оксоазетидина и 1, 18 r 2-(2-оксоимида-50 волин-1-ил-карбоксамидо)-2-(бензотиофен-3-ил)уксусной кислоты, получают

0,994 г (38, 4$)-,4-ацетокси-З-Р2-(2оксоимидазолидин-1-ил-карбоксамидо)2-(бенэотиофен-3-ил)ацетамидо)-2-оксоазетидина.

HK(4 а, ), см" : 3290, 1785, 1720, 16759 15209 1270, 1228.

ЯМР (РМ(.О-йб), ч. /млн: 2, 07 (с, СН. ), 3,10-3,53 (м., -GHg-), 3,533,90 (м, -СН -), 4, 63-4, 65 (каждый д,д, 3=1,8 Гц, С.д-Н), 5,77-5,81 (каждый д., J=1 Гц, С -H) » 87 (д, J 8 Гц, — (, Н -), 7,30-8,15 (м, аром, Н), l

7,59 (с, -NH-), 8,90-9,20 (м, NH)

9,20 (с, NH).

Пример 30. 3 r метилового эфира (ЗК,4К)-(бензотиазол-2-ил)-дитио-3-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1- Q- иэопропилиден)уксусной кислоты обрабатывают аналогично примеру 1. Получают 1,74 r (3R,4К)-4-(бензотиазол-2-ил)-дитио-3-феноксиацетамидо-2-оксоазетидина.

ИК(), см : 3320, 1800, 1770, кбг ма кс

1660.

SIMP (DMC0-d g), ч. /млн: 4, 68 (с, -СН -), 5, 38 (м, С g-H, С4-H), 6, 908,08 (м, аром. Н), 9,10 (д, J=5 Гц, NH) . 9,17 (с, NH) .

Пример 31. К раствору 0,446 r (3S,4$)-4-ацетокси-3-(2-(бензотиофен3-ил)-2-(2-оксоимидазолидин-1-ил-Карбоксамидо)-ацетамидо -2-оксоазетидина в 4 мл ДМФ добавляют при охлаждении льдом раствор 0,085 г азида натрия в 2 мл воды. Смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, к ней добавляют воду, затем получающиеся в результате выпавшие в осадок вещества собирают фильтрованием. Получают 0,321 г (ÇS) — 4 -азидо-3, 2-бенэотиофен-3-ил-(2-(2-оксоимидазолидинi-ил-карбоксамидо)-ацетоамидо)-2-оксоазетидина.

ИК(), см : 3270, 2110, 1775, 1720, 1670, 1522, 1268.

Пример 32. К раствору 0,308 r (3S,4S)-4-ацетокси-З- ((2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-2-оксоаветидииа в 3 мл ДИФ добавляют при охлаждении льдом раствор

0,061 г аэида натрия в 2 мл воды.

Смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, к ней добавляют воду, затем полученные в результате осадки собирают фильтрованием. Получают 0,216 г (ÇS)-4-азидо3-12-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо)-2-оксоазети\ дина. ! . ИК(макс), см: 3270, 2110, 1768, ) 662,: 1540, 1275.

1662348

ЯМР (DMCO-d+), ч. /млн: 3, 68 (с, -СН -), 3,90 (с, OCH ), 4,37 (c, СН . ), 5 45 (д д1,I=4, 9 Гц, С -H), 6,04 (д,. J=4 Гц, Cq.-Н), 7,28 (с, 55

ЯМР (DMCO-dg ), ч. /млн: 1, 25 (д, 3=6 I ö, CH ), 4,17 (с, транс -СН -), 4,36 (с, цис -СН -), 4,25-4,50 (м, — (Ц вЂ” ), 4, 75 (д,д, J=2 8 Гц, транс ! 5

С -Н), 5,11 (д, J=2 Гц, транс С, -Н) 9

7 39 (с, цис Я ), 742 (с, транс Н1

9,00 (c, цис NH) 99<)5 (с, транс Н), 10

9,27 (д, 3=8 Гц, транс NH), 9 43 (д, J=8 Гц, цис NH), 12, 72 (с, транс NH)9

12,84 (с ., цис NH) .

Пример 33. К раствору 0,532 r, (3S, 4S) -3-бензилоксикарбоксамидо-4фенилацетокси-2-оксоазетидина в 15 мл

ТГФ добавляют 0,35 r алладиевой черни с последующим перемешиванием в течение 1 ч в потоке водородного газа.

Катализатор отфильтровывают, и фильт- 20 рат концентрируют до объема 7 мл, 0,11 мл дифосгена добавляют к

0,154 г ДМФ, растворенного в 8 мл метиленхлорида при -10 С. Смесь перео мешивают в течение 20 мин при комнат- 25 ной температуре, к ней добавляют по . каплям при -60- -70 С 7 мл метиленхлоридного раствора, содержащего

0,46 r 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)2-метоксииминоуксусной кислоты и 30

0,213 мг триэтиламина. Смесь затем перемешивают в течение 1,5 ч при -25 л. — 20 С, с. последующим охлаждением до

-70 С, к ней добавляют 0,213 r триэтиламина, раствор ТГФ, приготовленный, как описано выше, и 2 мл окиси пропилена. Температуру смеси повышают до комнатной температуры в течение 1 ч при перемешивании с последующим концентрированием при пониженном 40 давлении. К остатку добавляют ТГФ, и нерастворимые вещества отфильтровываются ° Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с последующим добавлением этилацетата. Получающиеся в 45 результате кристаллы собирают фильтрованием. Получают 0,236 г (3S,4S)-3 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-фенилацетокси2-оксоазетидина.

ИК(4А,, ), см: 3260, 1770, 1725, 1670, 1545 1245, 1042. аром. Н), 7,36 (с, Я) 9,17 (с, NH), tt .."

9,41 (д, я=9 Гц, NH) .

П P и м е р 34. В раствор 0,815 r пивалоилоксиметилового эфира (ÇR,4R)4-ацетилтио-З-(Р-2-(4-этил.-2,3-диоксо1-пнперазинкарбоксамидо)-2-фенилацетамидо)-2-оксоазетидин-1-@-.изопропилиден)уксусной кислоты в 60 мл метиленхлорида вводят озон в течение

14 мин при -70 С с последующим введением газообразного азота в течение

50 мин. Раствор промывают 5Х-ным водным раствором кислого сульфита натрия и водой в указанном порядке, затем сушат над сульфатом магния с последующим концентрированием при пониженном давлении. К остатку добавляют

100 мл метанола и 2 мл воды. Смесь перемешивают в течение 15 ч, и растворитель отгоняют, Остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат:

:н-гексан=1:1). Получают 0,468 г (3R,4R)-ацетилтио-З-(D-2-(4-этил-2,Здиоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2фенилацетамидо -2-оксоазетидина.

ИК(), см : 3275, 1775, 1708, 1670, 1502, 1180.

ЯМР (DMCO-dg), ч,/млн: 1,08 (т., J=7 Гц, СН ), 2, 07 (с, СН ), 3,40 (кв, J=7 Гц, -CH -), 3,40-3,66 (м, -CHZ-), 3,80-4;03 (м, -СН -), 5,305,50 (м, С -Н, С4.-Н), 5,53 (д, J=7 Гц, — СН-),7,25-7,56 (м, аром., Н), 8,82 ! (с, NH), 9,29 (м, NH), 9,87 (д, J=

=7 Гц, ИН).

Пример 35. К раствору 10 r (3S, 4S)-4-ацетокси-3-бензилоксикарбоксамидо-2-оксоазетидина в 200 мл

ТГФ добавляют 2,5 г палладиевой черни с последующим перемешиванием в течение 1 ч в потоке водородного газа.

Катализатор отфильтровывают, и фильтрат концентрируют до объема 50 мл при пониженном давлении. К концентрату добавляют 50 мл метиленхлорида при охлаждении льдом. К смеси добавляют по каплям раствор 10,52 г тритилхлорида в 100 мл метиленхлорида с последующим перемешиванием в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют простой эфир. Получающиеся в результате кристаллы собирают фильтровани21

1662348

22 ем. Получают 13,1 г (35,4$)-4-ацетокси-Ç-тритиламино-2-оксоазетидина.

HK() „ ), см . 3320, 1775, 1735, l(B t

1230, 1030. . 5

ЯМР (СЭС1 )» ч./млн: 1,85 (с, СН ), 2,90 (ш.с, КН), 4,27 (д, Д=1 Гц, С -Н), 4.»81 (д, J=1 Гц» С4 H), 6,58 . (c» NH) 7,27-7,77 (м, аром. Н), Пример 36. К раствору 0,7 r (3$,4$)-4-ацетокси-З-тритиламино-2оксоазетидина в 10 мл метанола добавл ют раствор 0,25 г тиоацетата калия вф уел воды. Смесь перемешивают в те- 1 че @е 30 мин при 55-60ОС. Метанол отгофют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат с последующей промывкой водой, сушкой и концентрированием при пониженном давлении.

Остаток очищают на силикагельной ко1 лонке (этилацетат: н-гексан=1: 1) . Получают 0,195 г (ÇR,4К)-4-ацетилтио-3тритийамино-2-оксоазетидина.

ИК() ), см : 3290, 1775, 1765, Макс

1690, 1665.

ЯМР (CDClg), ч./млн: 2,30 (с, СНэ), 3,05 (ш. с, NH), 4,77 (м, C)-Í), 5,13 (д, J 5 Гц, С4-Н), 6,57 (с, НН)» 7,20->0

7, 73 (м, аром. Н) .

Кроме того, получают 0,417 г соответствующего (ÇR, 4$)-изомера.

ИК(), см : 3320, 1760, 1685.

ЯМР (CDC1 ), ч./млнн 2,15 (с, СН ), 3,05 (с, NH), 4,23.(д, J= 2 Гц, С -Н), 4,66 (д, 3=2 Гц, С4-Н), 6,77 (с, Nn), 7,,27-7,77 (м,.аром. Н).

Пример 37., К раствору 0,819 г „0 (3R» 4$)-4-ацетилтио-3-тритиламино-2оксоазетидина в 6 мл ацетона добавляют 0,453 r моногидрата и-толуолсульфокислоты при охлаждении льдом. Реакция протекает в течение 15 ч. Ацетон отгоняют при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, затем растворяют в 20 мл метиленхлорида. К раствору добавляют 0,174 г пиридина при -10аС, затем перемешивают в течение 5 мин.

К раствору 0,703 г Э-2-(4-этил2 3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)2-фенилуксусной кислоты в 20 мп метиленхлорида добавляют 0,24 г триметипхлорсилана и О,223 r триэтиламина.

Смесь перемешивают в течение 40 мин при комнатной температуре с последующим охлаждением до -25л,-20 С. К раствору добавляют 0,161 г ДМФ и 0,13 мл дифосгена и смесь перемешивают в течение 2 ч с последующим охлаждением до -70 С. К смеси добавляют 0,223 г триэтиламина, затем суспензию, приготовленную, как описано вышее, и 2 мл окиси пропилена. Температуру смеси поднимают до комнатной в течение

1,5 ч. Реакционная смесь концентрируется при пониженном давлении. Остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат:н-гексан=1:1). Получают

0,567 r (ÇR,4R)-4-ацетилтио-З-ED 2(4этил-2,3-диоксо-!-пийеразинкарбоксамндо)-2-фенинацетамидо) -2-оксоааетидина.

ИК(дюкс), см : 3375, 1775, 1763, 1670» 1500, 1)SÎ.

ЯМР (DMCO-dg)» ч./млн: 1,09 (т, J=7 Гц, СН ), 2,34 (с, СНэ), 3,41 (кв., 3=7 Гц, -CH -), 3,40-3,70 (м, -СН -), 3.,80-4,05 (и, -СН -), 4,77 (д.д, J=2,9 Гц, С -Н), 5,10 (д, J=

=.2 Pq, С4-Н), 7,4 ) (с, аром. Н), 8,93 (с, NH), 9,26 (д, J 9 Гц, NH), 9,84 (д, J=S Гц, 2)Н).

Пример 38. К раствору 0»828 г (3R,4R)-4-ацетилтио-З-тритиламино-2оксоазетидина в 5 мл ацетона добавляют при охлаждении льдом 0,45 г моногидрата п-толуолсульфокислоты. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Ацетон отгоняют при пониженном давлении, и остаток промывают эфиром, затем растворяют в 20 мл метиленхлорида. К раствору добавляют 0»211 r пиридина при -10 С с последующим перемешиванием в течение 5 мин., К раствору О, 18 г ДМФ в 5 мл метиленхлорида добавляют 0,148 мл ди- . фосгена при -10 С. Смесь перемешивают в течение ЗО мин при комнатной температуре. К реакционной смеси, охлажденной до -7l) С, добавляют по каплям

15 мп метиленхлоридного раствора, содержащего 0»627 г 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты и 0,25 г триэтиламина. Всю смесь перемешивают в течение 1,5 ч при температуре в интервале (-25) (-20) С, и охлаждают до -70 С