Способ получения производных (1н-имидазол-1-илметил)- замещенного бензимидазола, или их фармацевтически приемлемых солей кислоты, или солей металлов, или стереоизомеров

Способ получения производных (1н-имидазол-1-илметил)- замещенного бензимидазола, или их фармацевтически приемлемых солей кислоты, или солей металлов, или стереоизомеров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных (1H-имидазол-1-илметил)-замещенного бензимидазола ф-лы @ , где R<SB POS="POST">2</SB> - H, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">7</SB>-циклоалкил, фенил, необязательно замещенный двумя заместителями, тиенил, фуранил, галофуранил, имидазолил или пиридинил

R<SB POS="POST">1</SB> - H, C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">7</SB>-циклоалкил, фенил, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, необязательно замещенный фенилом, C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">7</SB>-циклоалкилом или пиридинилом

гидрокси

C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкилокси, необязательно замещенный фенилом, C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">7</SB>-циклоалкилом, пиридинилом или тиенилом

C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкенилокси

A - двухвалентный радикал ф-лы - CR<SB POS="POST">3</SB> = N - (A) или - C(X) - NR<SB POS="POST">4</SB>(B), где C в двухвалентном радикале (A) или (B) присоединен к - NR<SB POS="POST">1</SB>

R<SB POS="POST">3</SB> - H, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, замещенный тремя атомами галоида, C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">7</SB>-циклоалкил, фенил, необязательно замещенный галоидом, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкилоксикарбонилом, карбоксилом, трифторметилом, или тиазолил, тиенил, фуранил, пиридинил, аминопиридинил, хинолил, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">10</SB>-алкил, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, замещенный фенилом, C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">7</SB>-циклоалкилом, пиридинилом, индолинилом, тиенилом, имидазолилом или гидроксилом, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкилокси, C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкенил или α-фенилметанол

X - O или S

R<SB POS="POST">4</SB> - H, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкил или бензил, или их фармацевтически приемлемых солей кислоты, или солей металлов, или стереоизомеров, которые могут быть использованы в лечении андрогеннозависимых расстройств. Цель - разработка способа получения указанных соединений. Получают N-алкилированием 1H-имидазола бензимидазолом. 5 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ.

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY,- К

" yI RI1

Д2-СН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

IlO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTHPbITHRM

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4203300/04 (22) 14.09,87 (31) 907903 (32) 15,09.86 (33) US (46) 07.07.91. Бюл. Р 25 (71) Жансен Фармасетика Н.В.(BE) (72) Альфонс Герман Маргарета Реймакерс, Эдди Жан Эдгард Фрейн (ВЕ) ,Жерар Нарль Санз (FR) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) Общая органическая химия, Т. 8.—

М.: Химия, 1985, с, 444. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ (1Н-ИМИДАЗОЛ-1-ИЛМЕТИЛ)-ЗАМЕЩЕННОГО

БЕНЗИМИДАЗОЛА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ КИСЛОТЫ, ИЛИ СОЛЕЙ

МЕТАЛЛОВ, ИЛИ СТЕРЕОИЗОМЕРОВ (5?) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных (1Н-имидазол-1-илметил)-замещенного бенэимидазола ф-лы где R<-H, С, -Сб -алкил, С >-С -циклоалкил, фенил, необязательно замещенный двумя заместителями, тиенил, фуранил, Изобретение относится к способу получения новых производных (1Н-имидазол-1-илметил)-замещенного бензимидаэола, их солям и стереоизомерам, которые могут быть использованы в лечении андрогеннозависимых расстройств.,SU„„1662350 A 3 (Я)5 С 07 Р 403/06//А 6! К 31/4!5 (С 07 9 403/06, 233:58, 235:04) 2 галофуранил, имидаэолил или пиридинил К» Н Сз С циклоалкил фенил

С» -Сб-алкил, необязательно замещенный фенилом, С -С -циклоалкилом или пириДинилОм гидр Окси С» С4 алкилОкси необязагельно замещенньп» фенилом, Сз-Ст-циклоалкилом, пиридинилом или тиенилом, С -С6-алкенилокси; А — двухвалентный радикал ф-лы — CR =N-(а)

3 или С(Х) — ИК+ (Ь), где С в двухвалентном радикале (а) или (b) присоединение к -NRI, Р— Н, С -С+-алкил, замещенный» тремя атомами галоида, С >-C>-циклоалкил, фенил, необязательно эамещеннь»Й галоидом, С»-С4-алкокси, С»-С4-алкилоксикарбонилом, карбоксилом, трифторметилом, Или тиазолил, тиенил, фуранил, пиридинил, аминопиридинил, хинолил, С,-С, -алкил, С»-С4-алкил, замещенный фенилом, С -С7-циклоалкилом, пиридинилом, индолинилом, тиенилом, имидазолилом или гидроксилому CI С алкилоксиу С С4 ал кенил или g -фенилметанол, Х вЂ” О, или

Б; Р4 — Н, С»-С4-алкил или бензил, или их фармацевтически приемлемых солей кислоты, или солей металлов, или стереоизомеров, которые могут быть использованы в лечении андрогеннозависимых. расстройств. Цель — разработка способа получения указанных соединений. Получают N-алкилированием 1Нимидазола бенэимидазолом. 5 табл.

Цель изобретения — синтез новых соединений, превосходящих по свойствам структурный аналог.

Промежуточные продукты получают следующим образом.

1662350

Пример 1. Раствор 40 ч. 4хлоро-3-нитробензальдегида и 338 ч, 1-пропанамнна перемешивают и кипятят в течение 1,50 ч. Реакционную смесь упаривают, получая 53,7 ч. 2-нитро5

N-пропил-4- ((пропилимино) метил бензоламина (1) в виде остатка.

Смесь 53,7 ч. 2-нитро-N-пропил-4 (пропилимино)метил -бензоламина, 360 ч. концентрированной соляной кислоты и 300 ч. воды перемешивают и кипятят в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают и продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракты сушат, фильтруют и упаривают ° Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя как элюент трихлорметан. Собирают чистые фракции и элюант упаривают, получая 20,4 ч.

3-нитро-4-(пропиламино)бензальдегида (2), т.пл. 73,6.

Смесь 10,4 ч. 3-нитро-4-(пропиламино)бензальдегида и 200 ч. метанола гидрируют в аппаРате ПаРРа с 3 ч никеля Ренея в качестве катализатора.

После пропускания рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат подкисляют 3 ч. уксусной кислоты. Растворитель упаривают, получая 12 ч. (100X) ацетата

3-амино-4-(пропиламино)бензолметанола (1:1) в виде остатка (3).

Смесь 8 ч. 3-амико-4-(пропиламино)бензолметанола, 14,05 ч. дигидрохлорида этил-3-пиридинкарбоксиимидата, 9,8 ч. ацетата натрия и 96 ч. этанола перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакцинную смесь упаривают. Остаток растворяют в воде и обрабатывают аммиаком. Высадившийся 40 продукт отфильтровывают, промывают водой и растворяют в дихлорметане.

Органйческий слой сушат, фильтруют и упаривают. Остаток промывают 2, 2 -окI сибиспропаном, получая 9,9 ч. (81,4X)

1-пропил-2- 3-пиридинил)-1Н-бензимидазол-5-метанола (4) в виде остатка.

Аналогично получают промежуточные продукты 5-14, приведенные в табл. 1.

Аналогично получают 1,3-дигидро5-(гидроксиметил-2Н-бензимидазол2-он), т.пл. 238,2 С (15).

К перемешиваемому раствору 4,01 ч.

1-пропил-2-(3-пиридинил)-1П-бензимидазол-5-метанола в 65 ч. дихлорметана

55 и 3 ч. N,N-диэтилэтанамина прибавляют 2,23 ч. метансульфонилхлорида. Все перемешивают 45 мин при комнатной температуре. Смесь выливают в измельченный лед, слой дихлорметана отделяют, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в ме илбензоле. Осадок отфильтровывают и фильтрат упаривают, получая 2,3 ч, (66 ) 5-(хлорометил)-1-пропил-2-(3-пиридинил)-1Нбензимидазол (16) в виде остатка.

Аналогично получают промежуточные продукты 17-27, приведенные в табл.2 ° !

Аналогично получают 5- (хлорометил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2он (28) .

Пример 2. К перемешиваемому раствору 1,4 ч. гидрохлорида этилглицина в 10 ч. воды прибавляют раствор

1,7 ч. 4-фторо-3-нитробензальдегида в 8 ч. этанола. Затем туда же прибавляют 1,76 ч. гидрокарбоната натрия и перемешивание при комнатной температуре продолжают 48 ч. Осадившийся продукт отфильтровывают, эффективно промывают водой, этанолом и 2,2 -оксибиспропаном, сушат,:получив 2 ч. (79X) этил-N-(4-формил-2-.нитрофенил)— глицина (29), т.пл. 90 С.

К перемешиваемому раствору 47,8 ч. этил-И-(4-формил-2-нитрофенил)глицина в 280 ч. этанола прибавляют небольшими порциями 3,8 ч. тетрагидробората натрия. Все перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разлагают раствором 12 ч. уксусной кислоты в 50 ч ° воды. Смесь концентрируют. -Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают и сушат, получив

34, 1 ч (70,6 ) этил-И- 4-гидроксиметил-2-нитрофенил)глицина (30).

Смесь 2,6 ч. этил-И-(4-(гидроксиметил)-2-нитрофенил)глицина, 8,3 ч. карбоната калия и 40 ч. этанола перемешивают и кипятят в течение 2 ч.

После охлаждения прибавляют раствор

7,2 ч. уксусной кислоты в 8 ч. этанола и перемешивание продолжают 1 ч.

Реакционную смесь упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя как элюент смесь трихлорметана и этанола (90:10 по объему). Собирают чистые фракции и упаривают элюент. Остаток переводят в соль гидрохлорида в 2-пропаноле.

Соль отфильтровывают и сушат, получив 1,1 ч. (40 ) моногидрохлорила

166 э тил-1-гидрокси-6- (гидроксиметил) -1НI бензимидазол-2-карбоксилата (31), т, пл. 1 78, 0 С.

К перемешиваемому раствору 0,92 ч. натрия в 32 ч. этанола прибавляют

5,46 ч, моногидрохлорида этил-1-гидрокси-6-(гидроксиметил)-1Н-бенэимидазол-2-карбоксилата. Все перемешивают

10 мин и концентрируют. Прибавляют

18 ч. метилбензола и смесь упаривают.

Прибавляют 13,5 ч. N,N-диметилформамида и раствор 2,84 ч ° иодметана в

4,5 ч. N,N-.äèìåòèëôîðìàìèäà. После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагале, используя как элюент смесь трихлорметана и ацетонитрила (80:20 по объему). Чистые фракции собирают и упаривают элюент. Остаток кристаллизуют из смеси 2-пропанола и 2,2 ! оксибиспропана (1:4 по объему) . Продукт отфильтровывают.и сушат, получив

2,5 ч. (50%) этил-6-(гидроксиметил)1-метокси-1Н-бензимидазол-2-карбоксилата (32), т.пл. 110 1 С.

Смесь 4,2 ч. этил-6-(гидроксиметил)-1-метокси-1Н-бензимидазол-2-карбоксилата и 60 ч. концентрированной соляной кислоты перемешивают 1 ч при температуре кипения. Реакционную смесь концентрируют и остаток кристаллизуют из 2-пропанола.

Продукт отфильтровывают и сушат, получив 3,1 ч..(79,2%) моногидрохлорида

6-(хлорометил)-1-метокси-1Н-бензимидазола (33), т.пл. 158 С.

Пример 3. Смесь 20 ч. (3,4диаминофенил)-(3-фторфенил)-метанона, 27 ч. гидрохлорида этилэтанимидата и

80 ч. метанола перемешивают 17 ч при температуре кипения. Реакционную смесь фильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток переносят в 10%-ный раствор карбоната калия и экстрагируют продукт этилацетатом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя как элюент смесь дихлорметана и метанола (95:5 по объему). Собирают чистые фракции и элюент упаривают, получив в виде остатка 15,6 ч. (70,5%) (3-фторфенил)-(2-метил-2-1Н-бензимидазол-5ил)метанон (34).

К перемешиваемому раствору 14 .ч. (3-фторфенил) †(метил-1Н-бензимидазол5-ил)-метанона в 80 ч. метанола при2350

6 бавляют порциями 5 ч. тетрагидробората натрия при комнатной температуре, После всего прибавления перемешивание при комнатной температуре продолжают 1 ч. Реакционную смесь выпивают в воду и продукт экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток превращают в солянокислую соль в 80 ч. метанола и этанола. Смесь упаривают досуха, получая в виде остатка 15, 1 ч. (93, 7%) моногидрохлорида Ы вЂ” (3-фторфенил)-2метил-1Н-бензимидазол-5-метанона (35).

Аналогично получают следующие продукты: гидрохлорид-2-метил-ф -фенил- 1Нбензимидазол-5-метанола, т.пл. ) 300 С о (разл. ) (36), 1-метил-К-фенил-1Н-бензимидазол5-метанол, т.пл. 170,7 С (37), 1,2-дииетил-О -фенил-1Н-бензимидазол-б-метанол, т.пл. 206,6 С (38)

1-метил-2-g-дифенил-1Н-бензимидазол-6-метанол в виде остатка (39), 2-фенил- -(2-тиенил)-1Н-бензимидазол-5-метанол, т.пл. 243 С (40), 2-(4-тиазолил)-oL-(2-ти нил)-1Нбензимидазол-5-метанол (41);

g-(5-бромо-2-фуранил) -1Í-бензимидазол-5-метанол в виде остатка (42);

ol. †(2-фуранил)-1П-бензимидазол-5метанол в виде остатка (43); ф †(3-фторфенил)-1Н-бензимидазол5-метанол в виде остатка (44).

Смесь 13 ч. моногидрохлорида-р(; (3-фторфенил)-2-метил (-1Н-бензимидазол-5-метанола и 81 ч. тионилхлорида перемешивают ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают досуха, получая 12 ч. (86,8%) моногидрохлорида 5-хлоро-(3-фторфенил)метил-2-метил-1Н-бензимидазола (45) в виде остатка.

Аналогично получают эфир-2-метилg-фенил-1Н-бензимидазол-5-метанолметансульфоната (46) в виде остатка и

5-(хлор-(3-фторфенил)метил -1Н вЂ бензимидазола (47) в виде остатка.

Пример 4. К перемешиваемому раствору 16 ч ° фенил-(3 — амино-4-нитрофенил)метанона в 195 ч. дихлорметана прибавляют 7,8 ч. ацетилхлорида.

После перемешивания в течение 17 ч при комнатной температуре реакцион-, ную смесь упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и 2,2-оксибиспропана.

) 1662350

Продукт отфильтровывают и сушат, 1 получая 15 ч. (31%) N- (5-бензоил-2нитр офенил ) ацетамида (48), т . пл .

97,3 С.

Смесь 5,6 ч. N-(5-бензоил-2-нитро5 фенил)ацетамида, 2 ч. 4%-ного раствора тиофена в метаноле, 200 ч. метанона и 7 ч. 2-пропанола, насыщенного хлористым водородом, гидро- или при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии в качестве катализатора 1 ч. 5%-ной платины на угле. После пропускания рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают и упаривают фильтрат.

Остаток промывают 2-пропаном и сушат, получая 4,2 ч. (73%) моногидрохлорида (1-гидрокси-2-метил-IН-бензимидазол5-ил)фенилметанона (49) в виде остат20 ка.

11,55 .ч. моногидрата (1-гидрокси2-метил-IН-бензимидазол-5-ил)фенилметанона прибавляют к перемешиваемому раствору 1,84 ч. натрия в 80 ч. мета- 25 нола. После перемешивания в течение

15 мин при комнатной температуре растворитель упаривают и остаток переносят в метилбензол. После упаривания остаток растворяют в 54 ч. N,N-диметилформамида и прибавляют 6,24 ч. иодметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре.. Слой N,N-диметилформамида упаривают в вакууме. Остаток переносят в воду, и экстрагируют продукт метилбензолом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток промывают

2,2 -оксибиспропаном, получая 6,4 ч.

I (60,0X) (I-èåòoêñè-2-метил-IН-бензимидазол-5-ил)фенилметанона (50), 40 т.пл. 67,7 С.

К перемешиваемому раствору 3,4 ч. (1-метокси-2-метил-I H-бензимидазол45

5-ил)фенилметанона в 64 ч. метанола прибавляют 0,6 ч. тетрабората натрия.

После 30-минутного перемешивания при комнатной температуре метанольный слой упаривают. К остатку прибавляют воду и продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из

45 ч. этилацетата. Продукт отфильтровывают и сушат, получая 2,8 ч. (80%)

1-метокси-2-метил-Ы-фенил-IН-бензимидазол-5-метанола (51).

Аналогично получают следующие продукты:

1-метокси-« ;2-дифенил-IН-бензимидаэол-6-метанол (52), 1-метокси-о(-2-дифен «л-IН вЂ бензимидазол-5-метанол, т.пл. 142,4 С (53);

I-метокси-К-.фенил-IН-бензимидаэол6-метанол (54), I-метокси-ц .-2-диметил-IН-бензимидазол-6-метанол (55), 1-метокси-2-метил-о(;фенил-IH-бензимидазол-6-метанол (56).

Пример 5. Смесь 104 ч. гидрохлорида этилбензолкарбимидата

97,1 ч. 3-амино-4-(пропиламино)бензойной кислоты и 1200 ч. уксусной кислоты перемешивают в течение 60 мин при комнатной температуре и 20 ч при кипении. Реакционную смесь упаривают и к остатку прибавляют воду. Осадившийся продукт отфильтровывают, промывают водой и ацетонитрилом и кристаллизуют из уксусной кислоты, получая

58,5 ч. 2-фенил-1-пропил-IН-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (57), т.пл.

2"3 4оС.

К перемешиваемому раствору

112, 13 ч. 2-фенил-1-пропил- IН-бензимидазол-5.-карбоновой кислоты в

525 ч. трихлорметана прибавляют

142 ч. тионилхлорида. Перемешивание продолжают 30 мин при температуре кипения. Реакционную смесь упаривают, получая 134 ч. (100%) моногидрохлорида 2-фенил-1-пропил-1Н-бензимидазол5-карбонилхлорида (58) в виде остатка.

K перемешиваемому раствору 134 ч. моногидрохлорида 2-фенил-1-пропил-IНбензимидазол-5-карбонилхлорида в

300 ч. трихлорметана прибавляют

240 ч. метанола и продолжают перемешивание в течение 20 мин при температуре кипения. Реакционную смесь упаривают. Остаток промывают 4-метил-2пентаноном и растворяют в воде. Свободное основание выделяют обычным методом, действуя гидроксидом аммония и экстрагируя метилбензолом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из 175 ч. 2,2 -оксибис.4 пропана. Продукт отфильтровывают и сушат, получая 91 ч. (77,3X) метил-2фенил-1-пропил-IН-бензимидазол-5-карбоксилата (59), т.пл. 79,8 С.

К перемешиваемому и охлажденному раствору (ледяная баня) 103,9 ч. дигидро-бис-(2-метоксиэтокси}алюмината натрия в 45 ч. метилбензола прибавляют по каплям раствор 88,5 ч. метил-21662350

I0 фенин-1-пропил-1Н-бен зимидазол-5-карбоксилата в 270 ч. метилбензола. После завершения прибавления перемешивание продолжают 1 ч при комнатной тем5 пературе. Реакционную смесь разлагают прибавлением смеси из 200 ч. 7,5 н. раствора гидроксида натрия и 200 ч. воды. Фазу с иетилбензолом отделяют, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток промывают 210 ч. 2,2 -оксибиспропана. Продукт отфильтровывают и сушат, получая 73 ч. (91X) 2-фенил-1пропил-1Н-бензимидазол-5-метанола (60), т.пл. 112,9 С.

Раствор 70,5 ч. 2-фенил-1-пропил1Н-бензимидазол-5-метанола в 300 ч. трихлорметана насыщают газообразным хлористым водородом. Затем прибавляют по каплям 55,9 ч. тионилхлорида (экзотермическая реакция). После ее завершения перемешивание продолжают в течение 30 мин при температуре кипения. Реакционную смесь упаривают, остаток переносят в 90 ч. метилбензо- 25 ла и последний вновь упаривают. Остаток кристаллизуют из 320 ч. 4-метил2-пентенона, получая 80 ч. ионогидрохлорида 5-(хлорофенил)-2-фенил-1-пропил-1Н-бензимидазола (61), т.пл.

138,5 С.

Аналогично получают моногидрохлорид 4-(хлорометил)-1Н-бенэимидазола (62) в воде остатка, дигидрохлорид

7-(хлорометил)-2-(3-пиридинил)-1Нбензимидазола (63) и 7-хлорметил-2фенил-1Н-бенэимидазол (64).

Пример 6. Смесь 17 ч. этил2,3-диаминобенэоата, 14 ч. гидрохлорида этилэтанимидата в 240 ч. этанола перемешивают 19 ч при температуре ки40 пения. Остаток после упаривания переносят в 1ОХ-ный раствор карбоната калия и экстрагируют продукт трихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают, получая 19 ч. (95,6X) этил>5

2-метил-1Н-бензимидазол-4-карбоксилата (65) в виде остатка.

Охлажденный (О С) раствор 10 ч. этил-2-метил-1Н-бензимидазол-4-карбок-.

50 силата в 45 ч. тетрагидрофурана прибавляют по каплям к суспенэии тетрагидроалюмината лития в 45 ч. тетрагидрофурана. После завершения прибавления температура самопроизвольно достигает комнатной. После добавления

55 этилацетата и воды реакционную смесь отфильтровывают через диатомитную землю. Фильтрат упаривают, получая.6,3 ч. (79,47) 2-метил-1Н-бензимидазол-4-метанола (66) в виде остатка.

Смесь 1О ч, 2-метил-1FI-бенэимидазол-4-метанола, 10 ч. оксида марганца (IV) и 180 ч. этилацетата перемешивают 19 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь отфильтровывают через диатомитную землю и промывают смесью этилацетата и метанола (80."20 по объему). Фильтрат упаривают, остаток кристаллизуют из 2-бутанона, Продукт отфильтровывают и высушивают, получая 3,5 ч. (35,27) 2-метил-1Нбензимидазол-4-карбоксальдегида (&7).

К перемешиваемому раствору 3 ч.

2-метил-1П-бензимидазол-4-карбоксальдегида в 45 ч. сухого тетрагидрофурао на прибавляют при 20 С 15,3 ч. фениллития. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Смесь выливают в воду. Высадившийся продукт отфильтровывают и высушивают, получая 4 ч. (89,77) 2метил- (;фенил-1Н-бензимидазол-4-метанола (68).

Конечные соединения получают следующим образом.

Пример 7. Смесь 6,8 ч. 1Нимидазола, 4,9 ч. моногидрохлорида

5-(хлорометил)-1-этил-1-метил-!Нбенэимидазола и 80 ч. ацетонитрила перемешивают и кипятят 3 ч. Реакционную смесь упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток кристаллизуют иэ этилацетата. Продукт отфильтровывают, промывают 2, 2 -оксибиспропаном и сушат, получая 2,6 ч. (54X) 2-этил-5-(1Н-имидазол-1-илметил)-1-метил-1Н-бензимидазола, т.пл.

127,3 С (соединение 1).

Аналогично получают соединения 220, приведенные в табл. 3.

Аналогично получают 5-1 (3-фторфенил)-(1H-имидазол-1-ил)метил -2-метил-1Н-бензимидазол, т.пл. 128,8 С (соединение 21), и 5- ((3-фторфенил)(1Н-имидазол-1-ил)метил -1Н-бензимидаэол,.т.пл. 85,6 С (соединение 22).

Прим е р 8. Смесь 7,5 ч. 1Нимидазола, 12,6 ч. 2-метил-Ы-.фенил1Н-бензимидазол-5-метанолметансульфо ната (сложный эфир) и 30 ч. ацетонитрил перемешивают и кипятят 18 ч. Реакционную смесь упаривают. Прибавляют

1662350.!

2 воду и отделяют маслянистый слой, который растворяют в дихлорметане. Его высушивают, отфильтровывают и упаривают, Остаток очищают дважды колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь трихлорметана, метанола и метанола, насыщенного аммиаком (95:5:5 по объему). Собирают чистые фракции и упари10 вают элюент. Остаток далее очищают жидкостной reversed phase хроматографией (ФКХ), используя смесь 607.-ного метанола, содержащего 0,8% N-(1-метилэтил)-2-пропанамина и 507. воды,. содержащей 0,57 ацетата аммония. Со15 бирают чистые фракции и упаривают элюент, получая после высушивания в вакууме в течение 12 ч при 95 С 1,8 ч. о (1 5 7) 5- (1Н-имидаз ол-1-ил) фенилметил)-2-метил-1Н-бензимидазола, т.пл.

118, 4 С (соединение 23) .

Пример 9. Смесь 6,35 ч. 5(хлорометил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она, 11,9 ч. 1Н-имидазола и

135 ч. N,N-диметилформамида переме- шивают ночь при 80 С. Содержимое упао ривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя как элюент смесь трихлорметана и метанола (80:20 по объему).

Чистые фракции собирают и упаривают элюент. После стояния в течение суток при комнатной температуре остаток твердеет. Продукт растворяют в порошок и перемешивают с ацетонитри- 35 лом. Продукт отфильтровывают и очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя как элюент смесь трихлор летана и метанола (87:13 по объему). Собирают чистые фракции 40 и упаривают элюент. Остаток сушат в

O пистолете Фишера при 130 С, получая

О, 75 ч. (10K) 1,3-дигидро-5-(1Н-имидазол-1-илметил)-2Н-бензимидазол-2 она, т.лл. 254,5 С (соединение 24). 45

Пример 10. Раствор 0,7 ч. метил-5-(1П-имидазол-1-илметил)-1Нбензимидазол-2-карбоксилата в 2,7 ч, 1 и. раствора гидроксида натрия пере- 50 мешивают 3 ч при 20 С. После добавления, этанола содержимое упаривают досуха при 60 С. Остаток переносят в

2-пропанон, Продукт отфильтровывают и сушат 1 ч при 80 С, получая 0,7 ч. (94,8Е) полугидрата 5-(1Н-имидазол1-илметил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксилата натрия, т.пл. 253,3 С (соеди нение 25).

Аналогично получают 5- 1-(1Н-нмидазол- 1-ил)этил -1Н-бензимидазол-2карбоксилат натрия, т.пл. 245,6 С (соединение 26).

Пример 11, Аналогично методикам примеров 7 — 9 получают следую! щие соединения:

5-((1Н-имидазол-1-ил)-(2-тиенил)метил -2-(4-тиазолил)-1Н-бензимидазол, т.пл. 188 С (соединение 27), 4-(1Н-имидазол-1-илметил)-2-метил1Н-бензимидазол, т.пл. 140 С (соединение 28), 5- (5-бром-2-фуранил)-(1Н-имидазол1-ил)метил)-1Н-бензимидазолэтандиоат (2:3), т.пл. 116 С (соединение 29)

5- р 2-Фуранил) -(1Н-имидазол-1-ил)— метил1 -1Н-бензимидазол, т.пл. 151 С о (соединение 30);

2-(4-фторфенил)-5-(1-(1Н-имидазол1-ил)гептил)-1Н-бензимидазол, т.пл.

122 С (соединение 31)*, 5-(1H-имидазол-1-илметил)-2-(3-пиридинилметнл)-1Н-бензимидазолтригидрохлорид, т.пл. 255 С (соединение 32), (E)-5-(1H-имидазол-1-илметил)-22-(4-пиридинил)этенил -1H-бензимидазол, т.пл. 234 С (соединение 33);

5-(1Н-имидазол-1-илметил)-2-(2-тиенил)-1Н-бензимидазол, т.пл. 196 С (соединение 34)

2-(2-(1Н-имидазол-5-ил)этенил)-5(1H-имидазол-1-илметил)-1Н-бензимида(5 золтригидрохлорид, т.пл. 237 С (соединение 35);

5-((1Н-имидазол-1-ил)фенилметил)2-(4-метоксифенил)-1Н-бензимидазол, т.пл. 237 С (соединение 36)

3-15-(1Н-имидазол-1-илметил)-1Нбензимидазол-2-ил)хинолин, т.пл. выше

300ОС (соединение 37), 3-(5-(1Н-имидазол-1-илметил)-1Нбензимидазол-2-ил)-2-пиридинамин, т.пл..268oС (соединение 38), 2-(4-фторфенил)-5- 1-(1Н-имидазол1-ил)-4-метилбетил -1Н-бензимидазол, т.пл. 188 С (соединение 39);

5- 1-(1Н-имидазол-1-ил)-3-метилбу-. тил)-2-фенил-1Н-бензимифазолдиоат (2:3) т.пл. 106 С (соединение 40), 5- (1 — (1 Н-нандан ел-1-ил) э т нл2 — 2-фе— нил-1Н-бензимидазол, т.пл. 196ОС (соединение 41) ;

5- (1 Н-имидаз ол-1-илметил) -1 Н-б ензимидазо-2-метанолдигидрохлорид, т . пл. 24 I С (соединение 42), 5-(1Н-имидазол-1-илметил) -2- (1 Ниндол-3-илметнл) -1 Н-б енз имида зол о

В т.пл. 125 С (соединение 43);

1662350

5-(1Н-имидазол- 1-илметил)-2-(3-(2тиенил)пропил) -1П-бензимидазолдигидрохлорид, т. пл, 220 С (соединение 44), 2-(дифторметил)-5- (1-(1Н-имидаэол5

1-ил) этил) -1Н-б ензимидазол, т. пл.

141 С (соединение 45), 5-((1Н-имидазол-1 — ил)фенилметил)—

g,-ôåíèë-1Н-бензимидаэол-2-метанол, т.пл. 261 С (соединение 46),"

5-(1 — (1Н-имидазол-1-ил) гелтил)-2(трифторметил) -1H-бензимидазолэтандиоат (2:3), т.пл. 96 С (соединение

47), 5- ((3-хлорфенил) — (1-имйдазол-1-ил) -5 метил)-1П- бензимидазол, т.пл. 108 С (соединение 48), 5- 1(4-фторфенил)-(IH-имидазол-1ил)метил)-1Н-бензимидазол, т.пл.

104 С (соединение 49), 5-(био-. (1Н-нмида зол-1-ил) метил)1Н-бензимидазол, т.пл. 74 С (соединео ние 50), 5- ((2,4-дихлорфенил-(1Н-имидаэол1-ил)метил)-1П-бензимидазол, т.пл.

122 С (соединение 51), 5- 1(1Н-имидазол-1-ил)-(3-метилфенил)метил)-1П-бензимидаэол, т.пл.

105 С (соединение 52), 5- циклопропил-(1П-имидазол-1-ил)30 метил)- III-бензимидазол, т.пл. 74 С (соединение 53);

5- ((1Н-имидазол-1-ил)-(4-метоксифенил)метил -1Н-бензимидазол, т.пл.

111 С (соединение 54), б-(1Н-имидазол-1-илметил)-1-(фе1 нилметил)-1Н-бензимидазол, т.пл.

143 С (соединение 55), б-(1Н-им щазол-1-илметил)-1-(2фенилэтил)-1Н бензимидазолдигидрохлорид, т.пл. 270 С (соединение 56);

О 40

1-циклогептил-6-(1Н-имидазол-1илметил)-1Н-бензимидазол, т.пл. 95 С, о (соединение 57), Ф

5- (1Н-имидазол-1-ил) фенилметил 1Н-бензимидазол, т.пл. 186 С (соеди- о нение 58), 5-((1Н-имидазол-1-ил)фенилметил1—

2-метокси-1Н-бензимидазол, т.пл.

110 С (соединение 59), 2-(фторметил)-5-(1-(1Н-имидаэол1-ил)-2-метилпропил)-1Н-бензимидазолэтандиоат (1:1), т.пл. 192 С (соединение 60), 5-1(3-хлорфенил)-(1Н-имидазол-1ил)метилJ-2-метил-1Н-бензимидаэол, 55 т.пл. 117 С (соединение 61), 5- (1Н-имидазoл-1-ил) — (3-пиридинил) метил)-2-метил-1Н-бензимидазолмоногидрат, т. пл. 131, 2 С (соединение

62);

5- t(1Н-имидазол-1-ил)-2-(тиенил)— метил) -2-метил-1Н-бенэимидазол, т, пл.

109 С (соединение 63), 5- P(1EI-имидазол-1-ил)фенилметил)—

2-(фенилметил)-1Н-бенэимидазол, т.пл.

190 С (соединение 64), 5- ((1H-имидазол-1-ил)фенилметил 2-октил-1Н-бензимидазолэтандиоат (2:5), т.пл. I15 С (соединение 65), этил-4- 5-(1Н-имидазол-1-илметил)—

1Н-бензимидазол-2-ил -бензоат, т.пл.

213 С (соединение 66), 2-циклопропил-5-(1Н-имидазол-1-илметил)-1Н-бензимидазол, т.пл. 184 С (соединение 67), 5-((1Н-лмидазол-1-ил)Фенилметил)2-(4-. етилфенил)-IH-бензимидаэолдигидрохлорид, т.пл. 205 С (соединение о

68), 2-(2-фуранил)-5- ((1Н-имидазол-1ил)фенилметил -1Н-бензимидазолдигидрохлорид, т. пл. 211 С (соединение 69), 2, 5-бис- (1Н-имидазол-1-илметил)—

1Н-бензимидазолтригидрохлорид, т.пл.

254 С (соединение 70);

5- ((1H-имндаз ел-1-ил) Фенилметил)—

2- 3- (трифторметил) фенил -1H-б ензимидазол„т;пл. 182 С (соединение 71), 1-(циклогексилметил)-6-(1Н-имидазол-1-илметил)-2-метил-IН-бензимидазол, т.пл. 139 С (соединение 72);

5-(1Н-имидазол-1-илметил)-2-(3-пиридинил)-1-(3-пиридинилметил)-1Н-бензимидазол, т.пл. 180 С (соединение 73);

I (Е) -2- Р- (2-фуранил) э т енил) -51 (1Н-имидазол-2-ил) фенилметил -1Н6ензнмидазол, т. пл. 135 С (соединение

74); (Е) -5- ((1Н-имидаз ол-1-ил) фенилмеTHJIj-2-(2-фенилэтенил)- I Н-6ензимидазол, т. пл. 141 С (соединение 75), 6- (1 Н-имидаз ол-1-илметил) -2- (3-пиридинил)-1Н-бензимидазол-1-ол, т.пл.

208 С (соединение 76);

5-(1Н-имидазол-1-илметил)-1-метил1Н-бензимидазол-2-ол, т.пл. 207 С (соединение 77);

5- (IH-имидазол-1-ил)фенилметил|—

1Н-бензимидазол-2-тиол, т.пл. 260 С (соединение 78); э тил- P-(3- t C E C1 — (фен илметил) -4- ° пиперидинил 1амино1тиоксометил брамино)2-ниридинил1-амино этил)карбомат в виде остатка (соединение 79), 1662350

16

6-1(1Н-имидазол-1-ил)фенилметил)1-метокси-2-метил-1Н-бензимидазол, т.пл. 118 С (соединение 80);

2-(4-фторфенил)-6-((1Н-имидазол-1ил)фенилметил -1-(1-метилэтокси)-1Н5 бензимидазол, т.пл. 147 С (соединение 81), 2- (4-фторфенил) -6- ((1- (1 Н-имидазол-1-ил)этил1-1-метокси-1Н-бензими10 дазолмоногидрат, т.пл. 90 С (соединение 82);

2-(4-фторфенил)-6-((1Н-имидазол1-ил)фенилметил}-1-(фенилметокси)1Н-бензимидазол, т.пл. 178 С (соединение 83);

2-(4-фторфенил)-6-1(1Н-имидазол1-ил)фенилметил) -1-(2-пропенилокси)—

1Н-бензимицазол, т.пл. 152 С (соеди- 20 нение 84), 2-(4-фторфенил)-6- (1Н-имидазол1-ил)фенилметил1-1-(2-пропенилокси)—

1Н-бензимидазол, т.пл. 109,8 С (сое динение 85), 2-(1Н-имидазол-1-ил)-5-(1Н-имидазол-1-илметил)-1Н-бензимидазол, т.пл, 226.С (соединение 86), 15-1(1Н-имидазол-1-ил)фенилметил 1Н-бензимидазол-2-ил фенилметанон, 30 т.пл. 223 С (соединение 87), метил-5-(1-()H-.имииазол-)-ил)зтил)1Н-бензимидазол-2-карбоксилат, т.пл.

162 С (соединение 88), 1-циклопентил-6-(1Н-ииидазол-1-ил35 метил) -1 Н-6ензимидазол. т. пл. 1 22, 6 С (соединение 89), 1-циклогексил-6-(1Н-имидазол-1-илметил)-1Н-бензимидазол, т.пл. 143,4оС (соединение 90); 40

5-(1Н-имидазол-1-илметил)-2-фенил1-(3-пиридинилметокси)-1Н-бензимидазолмоногидрат, т.пл. 118,2ОС (соединение 91), 1 †(циклогексилметокси)-6-(1Н-имидазол-1-илметил)-2-фенил-iH-бензимидазол, т.пл. 131,0 С (соединение 92);

6-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол, т.пл. 169,9 С, (соединение 93), 5-(1Н-имидаэол-1-илметил)-2-фенил1-(2-тиенилметокси)-1Н-бензимидазол, т.пл. 123,5 С (соединение 94);

)-(циклопропилметил)-6-(1Н-имидазол-1-илметил)-1Н-бензимидазол т.пл.

107,4 С (соединение 95);

S- ((3-хлорфенил) - (1Н-нмидазол-1ил)метил -1Н-бензимидазолмоногидрохлорид, т. пл. 200, 2 С (соединение 96), 2- (2-фтофенил)-5-((1Н-имидазол-1илметил) фенилметил)-1Н-бензимидаэолэтандиоат (2: 3), т. пл. 112, 5 С (соединение 97); з- (1Н-имииезол-1-ил)феиилметил)—

2-(трифторметил)-1Н-бенэимидазол, т.пл. 194,3 С (соединение 98);

5-1(3-фторфенил)-(1Н-имидазол-1ил)метился-1Н-бензимидазол т.пл. о

° °

85,6 С (соединение 99).

Фармакологические примеры.

Полезные свойства, связанные с ингибированием биосинтеза андрогенных гормонов соединениями формулы (Х), демострируются на следующих тестовых процедурах.

Пример 12. Тест микросом семенников свиньи.

Например> можно анализировать спектральные изменения в спектре цитохрома P-450 (цит. P=450) которые указывают на взаимодействие соединений формулы (I) с изоцимами цит.P-450 в изолированных субклеточных фракциях, таких как, например, микросомы свинных семенников, микросомы коры надпочечника и митохондрии коры надпочечника быка. Свинные (<21 день) образцы получают кастрацией. Образцы декансулируют, измельчают в 0,15 И растворе KCl, промывают и гомогенизируют в двух объемах (по отношению к исходному объему) 0,25 И раствора сахарозы, содержащей 20 ммоль КС1, 1 ммоль ЭДТК (этилендиаминотетрауксусная кислота) и 20 ммоль трис-буфера (рН 7,4). Гомогенизат центрифугируют (1500 r гранул за 10 мин), а также центрифугируют надосадочную жидкость (10000 г за 20 мин), свободную от клеток. Осадившуюся митохондри альную фракцию удаляют, и собирают посредством центрифугирования (105000 r за 60 мин) микросомальные мембраны. Осадок после центрифугирования, содержащий микросомальные мембраны, суспендируют в калийфосфатном о буфере (рН 7,4) и хранят при -80 С.

Содержание цит.P-450 определяют по расчету отличительных признаков в спектре после восстановления оксидом углерода, используя 91 см мМ в качестве коэффициента эстинкции. Для расчета содержания цит.P-450 используют инкремент поглощения между 450 и 450 нм.

Взаимодействие соединений формулы (I) с цит. P-450 в изолированной мем1662350

18 бранной фракции устанавливают по анализу спектральных изменений цит. P-450, вызванных данным соединением. Мембранные фракции разбавляют 0 1М калийфосt

5 фатным буфером (рН 7,4) для получения содержания цит. Р-450 О, 1 нмоль/мл.

Суспензию делят между эталонной и испытуемой кюветами. Устанавливают базовую линию равномерного поглощения света. Возрастающие концентрации соединения формулы (I), растворенного в диметилсульфоксиде (ДМСО), помещают в испытуемую кювету, при этом в эталонную кювету добавляют такие я<е количества ДМСО. Изоцимы иэоферменты цит. Р-450 восстанавливают несколькими гранулами дитионита натрия, Кюветы продувают CO в течение

30 с плотно закрывают. После прибав- 2< ления восстановителя, дитионита, и насыщения СО восстановленныйцит. цит. Р-450 — СО-комплекс дает типичный спектр с пиком поглощения в области 450 нм. Однако, когда изоцимы 25 цит. Р-450 вводят в контакт с соединением формулы (I) до восстановления и насьпцения СО, наблюдают только небольшой пик поглощения при 450 нм после барбатирования СО. Полученное таким образом различие в спектре фиксируют 30 с после прибавления восстановителя. Посредством оценочной нелинейной регрессивной процедуры создают сигиоидальную модель типа доза — от35 вет для индивидуальных наблюдений иопределяют соответствующие IC<о зна-. чения (50%-ное уменьшение в высоте пика soret-полосы восстановленного

С0-комплекса). Упомянутые значения для ряда соединений формулы (?) приведены в табл. 4.

Пример 13. Тестостерон в тестах.

Самцам крыс вводят орально тесто- 45 вое соединение в виде раствора или суспензии в водной среде. Через 1 ч после введения данного лекарства или плацебо вводят внутримьппечно гормонаналог, выделяющий гормон образования 50 желтого тела, и внутрибрюшинно анестезирующий препарат. Спустя 2 ч поеле орального введения тестового вещества крыс обезглавливают и отбирают кровь из гепарии. Концентрации тесте» рона и плазме рассчитывают стандартными радиоиммунологическими методами:

50%-ное торможение относительно значения для плацебо рассматривают в качестве критерия торможения активности тестостерона. ЕД о значения определяют анализом проб. Упомянутые значения

ЕД для ряда соединений формулы (I)

50 приведены в табл. 4 (результаты в табл. 4 даны не в целях ограничения области изобретения, а только для того чтобы подтвердить примером полезйые фармакологические свойства всех соединений формулы (I)).

Пример 14. Сравнительные опыты in vivo

Самцам собак вводят орально

2,5 мг/кг испытуемого соединения. Через 8 ч после введения испытуемого соединения берут кровь и собирают ее на гепарине. После этого определяют концентрацию тестостерона стандартными иммунологическими методами. Величины тормоя<ения в процентах по сравнению с инертным средством для предлагаемых соединений приведены в табл. 5.

Торможение выделения тестостерона через 8 ч после орального введения известного соединения кетоконазола

I в количестве 2,5 мг/кг составляет

13%.

Фармакологические данные, приведенные в табл. 4 свидетельствует об активности всех предлагаемых соединений в отношении торможения выделения тестостерона. В то же время данные табл. 5 свидетельствует о более высокой активности предлагаемых соединений по сравнению с известным соединением кетоконазолом, который является эффективным ингибитором стероидов.

Ф о р м. у -л а и з о б р е т е н и я

Способ получения производных (1Нимидазол-1-илметил)-замещенного бензимидазола общей формулы

1662350 водород, С < -С -алкил, С -С 7циклоалкил, фенил, необязательно замещенный двумя заместителями, выбранными из гало-, С1-С 4-алкила, С 1-С алкилоксикарбонила, карбоксила или С -С4-алкилокси, тиенилфуранил, галофуранил, ееееидазолил или пиридинил, водород, С -С - циклоалкил, фенил, С -С -алкил, необязательно замещенный фенилом, С -С7-циклоалкилом или пири3 дие oì. г дрокси С{-С4-ал-15 килокси,необязательно замещенный фенилом, С -С -циклоалкилом, пиридинилом и тиенилом, С -С4-алкенилокси, необязательно замещенный фенилОм или С Сб алкинилокси, — двухвалентный радикал, имеющий формулу где Р

25 (а) -CR =N3 или

30 где атом углерода в двухвалентном радикале (а) или (b) присоединен к -NRI, R5 — водород, С1-С4-алкил, замещенный тремя атомами галоида,g5

С С7 циклоалкил фенил HP обязательно замещенный галоидом, С1-С 4-алкилокси, СЕ-С4алкилоксикарбонилом,карбоксилом, трифторметилом, или 40 тиазолил, тиенил, фуранил, пиридинил, аминопиридинил, хинолил, С1-С„;алкил, С<-С,— алкил, замещенный фенилом, С>-С -ееИклоалкилом, пириди- 45 нилом, индолинилом, тиенилом, имидаэолилом или гидроксилом, С -С4-алкилокси, С -С -алкенил необяэатель3 4

Э но замещенный фенилом, пири- 50 динилом, фуранилом или имидазолилом, игеи 0(.-фенилметанол, Х вЂ” кислород или сера, R4 — водород, С<-С4-алкил или бенэил; или их фармацевтически приемлемых солей кислоты, или солей металлов, или стереоизомеров, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что 1Н-имидазол формулы

Гг

Н или его соль щелочного металла N-алкилируют бензимидазолом общей формулы где 11 — реакционноспособная отщепляемая группа, в среде инертного растворителя, в случае необходимости в присутствии основания, и выделяют целевой продукт или, при необходимости, 0-алкилируют соединение общей формулы (Т), имеющее гидроксильный радикал, соответствующим алкилирующим агентом в присутствии основания такого, как гидрид нат