1665876 - Способ получения n-бензоилмочевин

Способ получения n-бензоилмочевин

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению N-бензоилмочевины фор-лы (X)N CH=CH-CH=CH-CH=C(CONHCONH - Q) (I) где X-H, галоген или нитрогруппа, N=1 или 2, или 3, Q - группа формул II @ или @ где Y<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, возможно замещенный C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">3</SB>-алкоксилом, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">3</SB>-алктио-, циано-, тиоцианогруппой или галогеном, возможно замещенные галогеном C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкоксил или C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкоксикарбонил, Y<SB POS="POST">2</SB> - H, галоген, нитрогруппа, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, возможно замещенный галогеном C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">3</SB>-алкоксилом, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">3</SB>-алктиоили цианогруппой, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкоксил или C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкоксикарбонил, Z -H, галоген, трифторметил или нитрогруппа, A и B - группа -CH= или атом N и, если один из A и B является группой- -CH-, а другой является атомом N, при условии (I), что когда Q является группой ф-лы (II) где A-группа -CH=, указанная группа XN CH=CH-CH=CH-CH=C(CONHCONH -) является группой NO<SB POS="POST">2</SB>-C=CH-CX=CH-CH=C/CONHCONH-/, где X-H, а Y<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, Z - не является H, галогеном или трифторметильной группой, или Q - группа формулы I, где A - N, а Y - трифторметил, а Y<SB POS="POST">2</SB> - отличен от H, которые обладают противоопухолевыми свойствами и могут найти применение в медицине. Цель - выявление новых более активных соединений. Получение ведут реакцией CH=CH-CH=CH-CH=C /COR<SB POS="POST">1</SB>/, где R<SB POS="POST">1</SB> - изоцианоили аминогруппа, а X и N имеют указанные значения с соединениями формулы CH=N-CR<SB POS="POST">2</SB>=A-CH=CZ или B = A-CR<SB POS="POST">2</SB>=A-CH=CZ, где A, B и Z - указано, а R<SB POS="POST">2</SB> - группа J<SB POS="POST">1</SB>C =CH-CR<SB POS="POST">3</SB>= CH-CH=CO- или -(O) C=CH-CR<SB POS="POST">3</SB>=CH-CH=CH, где R<SB POS="POST">3</SB>- аминоили изоцианогруппа и отлична от R<SB POS="POST">1</SB>, а Y<SB POS="POST">1</SB> и Y<SB POS="POST">2</SB> - имеют указанные значения. 11 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

О или (21) 4028625/04 (22) 10.12.86 (31) 278180/1985; 279884/1985 (32) 11,12.85; 12.12.85 (33) JP (46) 23.07.91. Бюл. N 27 (71) Исихара Сангио Кайса Лтд. (JP) (72) Такахиро, Хага, Нобутоси Ямада, Хидео

Суги, Тору Коянаги и Хироси Окада (») (53) 547.854.2.07 (088.8) (56) Патент Великобритании

М 1382232,кл, С 1 А, 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-БЕНЗОИЛМОЧЕВИН (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению N-бензоилмочевины фор-лы (Х), СН=СН-СН=СН-CH=C(CONHCONH-а) (I), где х вЂ” Н, галоген или нитрогруппа, n = 1 или

2, или 3, 0 вЂ” группа формул где !! вЂ” С1 вЂ” вЂ” Св-алкил, возможно замещенный С1 вЂ” Сз-алкоксилом, С! вЂ” Сз-алктио-, циано-, тиоцианогруппой или галогеном, Изобретение относится к способу получения новых производных N-бензоилмочевин, обладающих ценными протйвоопухолевыми свойствами, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения вЂ” способ получения новых производных N-бензоилмочевин, об„„Я „„ 1665876 АЗ (5!)5 С 07 D 239/34, 237/14, 213/30, С 07 С 275/28, А 61 К 31/505 возможно замещенные галогеном С! вЂ” Св-алкоксил или С1-Св-алкоксикарбонил; Iz -Н, галоген, нитрогруппа, С1 вЂ” Сб-алкил, возможно замещенный галогеном С1-Сз-алкоксилом. С1-Сз-алктио-,или цианогруппой, С вЂ” Св-алкоксил или С1-С6-алкоксикарбонил; Z вЂ” Н, галоген, трифторметил или нитрогруппа, А и В вЂ” группа -СН= или атом N и, если один из А и В является группой =СН-, а другой является атомом N, при условии (!), что когда 0 является группой ф-лы (!!), где А вЂ” г ппа -СН=, казанная группа

XA вЂ” CH=CH-CH=CH-ÑÍ=Ñ CONHCONH-} ,- С==-Ю

СН=(:(CONHCONH-), где X вЂ” Н, à Y> вЂ” C) вЂ” Свалкил, Z вЂ” не является Н, галогеном или трифторметильной группой, или Q вЂ” группа формулы (!), где А вЂ” N, à Yi вЂ” трифторметил, а Yy вЂ” отличен от Н. которые обладают противоопухолевыми свойствами и могут найти применение в медицине. Цель вЂ” выявление новых более активных соединений. Получение ведут реакцией СН=СН-СН=СН-СН=С (СОК!), где R> вЂ” изоциано- или аминогруппа, а Х и и имеют указанные значения, с соединениями формулы CH=N-CRg=A-CH=CZ или

В = А-СВ2=А-СН=CZ, где А, В и Z вЂ” указано, а Яг вЂ” группа I>C =CH-Сйз=СН-СН=СО- или

-(О) С=СН-СКЗ=СН-СН=СН, где Вз вЂ” аминоили изоцианогруппа и отлична от R<, à У1 и

Yz имеют указанные значения. 11 табл. ладающих более высокой противоопухолевой активностью.

Пример 1. М-(2-Нитробензоил)-N f3(5-хлор-2-пиримидинилокси)-4-метилфенил J мочевина (соединение 1).

1) Смесь 19,8 г 5-амино-2-метилфенола, 37 г карбоната калия, 20 г 2,5-дихлорпири1665876 мидина и 200 мл диметилсульфооксида нагревают в атмосфере азота при 100 С в течение 1,5 ч. После завершения реакции продукт выливают в воду и экстрагируют этилацетатом, Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат безводным сульфатом натрия, а затем подвергают очистке на колонке с си,ликагелем, в результате получают 30 г 3-(5, хлор-2-пиримидинилокси)-4-метиланилина

I с т.пл, 86 вЂ” 91ОС. (2) Раствор 20 r полученного 3-(5-хлор-2гпиримидинилокси)-4-метиланилина а 100 мл диоксана добавляют к 19,6 r 2-нитробензоилизоцианата и смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 18 ч, Затем продукт реакции выливают в воду и промывают горячей водой при 50 С, а затем метиловым спиртом, в результате получают, 33,6 r целевого продукта с т.пл. 214-219 С., Пример 2. N -(2-Нитробензоил)-N -(3-(6-хлор-3-пи ридази н ило кси)-4-метилфе, нил)мочеаина (соединение 8).

1) Смесь 4,0 r 3,6-дихлорпиридазина, 3,3 г 5-амина-2-метилфенола, 3,73 г карбоната калия и 40 мл диметилсульфооксида нагревают в атмосфере азота при 120 С в течение 1 ч. После завершения реакции продукт выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат безводным сульфатом натрия и после отгон-! ки растворителя подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, а результате получают 3,4 г 3-(6-хлор-3-пиридазинилокси)-4-метиланилина с т.пл, 116вЂ”

118 С.

2) Раствор 2,0 г 3-(6-хлор-3-пиридазинилокси)-4-метиланилина в 20 мл диоксана добавляют к 1,95 г 2-нитробензоилизоцианатэ и затем смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 17 ч. После завершения реакции продукт выливают в воду и зкстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют. Остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, в результате получают 3,43 г целевого продукта с т.пл. 231 вЂ” 236 С.

Пример 3. N -(2-Нитробензоил)-N -(4-фтор-3-(5-йод-2-пиримидинилокси)фенил)мочевина (соединение 9).

1) Смесь 2,0 г 2-хлор-5-йодпиримидина, 1,03 г 2-фторфенола, 2,30 г карбоната калия и 20 мл диметилсульфооксида нагревают при

100 С а течение 1 ч. После завершения реакции продукт выливают в воду и экстрагируют этилацетатом; Экстракт сушат .безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняют, s результате получают 2;56 г

2-(2-фторфенокси)-5-йодпиримидина.

2) 2,56 r 2-(2-фторфенокси)-5-йодпиримидина, растворяют в 10 мл концентриро5 ванной серной кислоты и затем медленно по каплям добавляют при комнатной температуре смесь 0,68 мл 60 -ной азотной кислоты и 2 мл концентрированной серной кислоты. После завершения реакции продукт выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняют. Остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, в результате получают 1,77 г 2-(2-фтор5-нитрофенокси)-5-йодпиримидина.

3) 1,60 г 2-(2-фтор-5-нитрофенокси)-5вЂ”.йодпиримидина добавляют к 10 мл ледяной уксусной кислоты и нагревают до 90 С, а

20 затем в реакционную смесь постепенно добавляют 1,24 г восстановленного жедеза.

Эту смесь подвергают кипячению в течение

5 мин, а затем охлаждают до комнатной ученный остаток выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют дистилляцией. Остаток под30 вергают очистке на хроматогрэфической колонке с силикагелем, в результате получают 1,31 r 3-(5-йод-2-пиримидинилокси)-4фторанилина.

4) Раствор 1,31 r 3-(5-йод-2-пиримидинилокси}-4-фторэнилина в 20 мл диоксана добавляют к 1,15 r 2-нитробензоилизоцианата и смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 15 ч. После зааерше40 ния реакции продукт выливают в теплую воду(50 С), фильтруют, промывают на фильтре теплой водой (50 С). затем суспендируют а этилацетате и после добавления н-гексана подвергают фильтрации, в результате получают 1,80 г целевого продукта с т.пл. 220-221ОС

Пример 4. й-(2-Нитробензоил)-NI

-(4-(5-хлор-2-пиримидинилокси}З-метилфе45 нил)мочеаина (соединение 23).

1) Смесь 2,0 r 4-амино-2-метилфенола, 3,7 г карбоната калия, 2,0 r 2,5-дихлорпиримидина и 20 мл диметилсульфооксида нагревают в атмосфере азота при 100 С в течение 2 ч. После завершения реакции продукт выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат безводным сульфатом натрия и подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, в результате получают 2,0 r температуры, В смесь добавляют ацетон и

25 воду, и затем фильтруют. Растворитель из фильтрата отгоняют дистилляцией, а пол1665876

4-(5-хлор-2-пиримидинилокси)-3-метиланилина, nD = 1,5105.

2) К 2,12 г 2-нитробензоилизоцианата добавляют раствор 2.00 r 4-(5-хлор-2-пиримидинилокси)-3-метиланилина в 30 мл диоксана. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 14 ч. После завершения реакции продукт выливают в теплую воду (50 С) и фильтруют. Полученные кристаллы промывают теплой водой (50 С), за- 10 тем суспендируют в этилацетате и после добавления н-гексана подвергают фильтрации, в результате получают 2,82 г целевого продукта с т.пл. 204 вЂ” 206 С.

Пример 5. N-(2-Нитробензоил)- 15

-N -f4-(5-бром-2-пиримидинилокси)-3-метоксиметилфе н ил)моче вина (соединение 30).

1) Смесь 2,2 г 2-хлор-6-метоксиметил-4нитрофенола, 0,30 r 10 палладия на угле, 11,5 г окиси магния, 20 мл этилового спирта 20 и 30 мл воды гидрируют при давлении водорода в 4 атм в течение 10 ч при встряхивании. После завершения реакции к продукту добавляют ацетон и смесь фильтруют, фильтрат подвергают упариванию при понижен- 25 ном давлении, В полученный таким образом остаток добавляют ацетон и смесь фильтруют, в результате получают фильтрат, который снова упаривают при пониженном давлении. Остаток подвергают очистке на 30 хроматографической колонке с силикагелем, в результате получают 1,27 r 4-амино-2-метоксиметилфенола с т.пл. 121-126 С.

2) Смесь 1,60 г 5-бром-2-хлорпиримидина, 1,27 r 4-амино-2-метоксиметилфенола, 35

2,30 г карбоната калия и 30 мл диметилсульфооксида нагревают в атмосфере азота при

100 С в течение 1 ч. После завершения реакции продукт выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают 40 насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат безводным сульфатом натрия и подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, в результате получают 1,38 г 4-(5-бром-2-пи- 45 римидинилокси)-3-метоксиметиланилина с т.пл. 89 вЂ” 95 С.

3) Раствор 1,38 г 4-(5-бром-2-пиримидинилокси)-3-метоксиметиланилина в 10 мл диоксана по каплям добавляют к раствору 50

1,04 г 2-нитробензоилизоцианата в 10 мл диоксана и полученную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 17 ч.

После завершения реакции продукт выливают в воду и экстрагируют этилацетатом, 55

Экстракт сушат безводным сульфатом натрия, а затем этилацетат отгоняют дистилляцией, Остаток подвергают обработке на колонке с силикагелем, полученные кристаллы промывают метанолом, затем растворяют в диметилсульфооксиде и выливают в воду, затем фильтруют, в результате получают 1,66 r целевого продукта с т.пл.

187 вЂ” 189 С.

Пример 6. N-(2-Нитробензоил)-й-

-(4-(5-хлор-2-пиримидинилокси)-3-дифторметилфенил)мочевина (соединение 34).

1) 15 г салицилальдегида и 13,9 г 1,2этандитиола растворяют в 100 мл уксусной кислоты и затем в смесь при охлаждении льдом постепенно по каплям добавляют 12 мл эфирата трифторида бора. После завершения добавления смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч при перемешивании.После завершения реакции уксусную кислоту отгоняют дистилляцией при пониженном давлении. В остаток добавляют этилацетат и воду. Этилацетатный экстракт промывают насыщенным водным раствором кислого карбаната натрия и хлорида натрия, сушат безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют дистилляцией, в результате получают 22,8 г 2-(2-оксифенил)-1,3-дитиола на.

2) 8,5 г 2,5-дихлорпиримидина, 12,4 г

2-(2-оксифенил)-1,3-дитиолана и 10 г карбоната калия растворяют в 50 мл диметилформамида и затем смесь нагревают при 100 С при перемешивании. После завершения реакции продукт выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют дистилляцией, а остаток подвергают очистке на колонке с силикагелем, в результате получают 14,6 r 2-(2-(5-хлор-2пиримидинилокси)-фенил)-1,3-дитиолана.

3) 28,7 г хлорида двухвалентной ртути растворяют в смеси 300 мл ацетонитрила и

60 мл воды, а затем добавляют по каплям при перемешивании раствор 14,9 r полученного дитиолана в 160 мл ацетонитрила и 12 мл воды. После завершения добавления смесь перемешивают при комнатной температуре до полного исчезновения исходных продуктов. Затем температуру поднимают до температуры дефлегмации и при кипячении выдерживают в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтруют и из фильтрата растворитель отгоняют дистилляцией при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагируют добавлением метиленхлорида и воды, Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат безводным сульфатом натрия. Затем расTâîðèòåëü отгоняют дистилляцией при пониженном давлении, а остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикаге1665876 лем, в резул ьтате получают 5,5 г 2-(5-хлор-2"пиримидинилокси)бензальдегида, 4) Раствор в метиленхлориде (5 мл) 2,5 r полученного бензальдегида по каплям добавляют при комнатной температуре к раствору 1,9 г диэтиламинотрифторида серы в

15 мл метиленхлорида. После завершения добавляют смесь, перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, После завершения реакции реакционный продукт .выливают г ледяную воду и экстрагируют, метиленхлоридом, Экстракт промывают на сыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат безводным сульфатом натрия.

Затем растворитель отгоняют дистилляцией, а остаток подвергают очистке на хро,матографической колонке с силикагелем, в результате получают 1,1 г 2-(5-хлор-2-пиримидинилокси)бензалиденфторида, 5) Смесь 0,85 мл концентрированной, азотной кислоты и 0,85 мл концентрированной серной кислоты по каплям добавляют к раствору 2,2 г полученного бензалиденфто рида в 15 мл концентрированной серной кислоты при охлаждении льдом, при этом температуру поддерживают от 0 до 5 С. После завершения реакции продукт выливают в ледяную воду и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия, хлорида натрия, а затем сушат безводным сульфатом натрия. Затем растворитель

, отгоняют дистилляцией, а остаток подверга ют очистке на хроматографической колонке с силикагелем, в результате получают 1,7 r

2-(5-хлор-2-пиримидинилокси)-5-нитробензалиденфторида.

6) 1,7 г полученного нитробензалидендифторида растворяют в 50 мл уксусной кислоты, а затем раствор нагревают до 90 С. Затем при перемешивании постепенно добавляют

2,3 г восста:новленного железа, После завершения прибавления реакционную смесь фильтруют, а фильтрат экстрагируют смесью метиленхлорида и воды. Экстракт промывают насыщенным раствором кислого карбоната натрия и хлорида натрия, а затем сушат безводным сульфатом натрия.

Далее растворитель отгоняют дистилляцией, а остаток подвергают очистке на хроматографической- колонке с силикагелем, в результате получают 0,96 г 5-амино-2-(5-хлор-2-пиримидинилокси)бензалиденфторида.

7) Раствор в диоксане (10 мл) 0,96 r полученного аминобензалиденфторида по каплям при комнатной температуре добавляют к раствору 0,74 r 2-нитробензоилизоцианата в 5 мл диоксана, полученного из 2-нитро,бензамида. После завершения добавления смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч при перемешивании, После завершения реакции диоксан отгоняют дистилляцией при пониженном давле5 нии, а остаток перекристаллизовывают из метиленхлорида, в результате получают

0,9 г й-(2-нитробензоил)-N -(4-(5-хлор-2-пиримидинилокси)-3-дифторметилфенил)мочевины с т.пл. 185 вЂ” 186 С.

10 Пример 7. N-(2-Нитробензоил)-N-(4-(5-бром-2-пи римидинилокси)-3-метилфенил)мочевина (соединение 24).

1) 4-(5-Бром-2-пиримидинилокси)-3-метиланилин получают аналогично примеру 5

15 (2) за тем исключением, что 1,27 r 4-амино2-метоксиметилфенола заменяют на 1,02 r

4-амина-2-метилфенола.

2) Раствор 1,7 г полученного анилина в

5 мл этилацетата по каплям добавляют при

20 комнатной температуре к раствору 0.01 моль фосгена в 15 мл этилацетата и смесь выдерживают при комнатной температуре.в течение 3 ч при перемешивании, а затем кипятят в течение 1 ч. После завершения

25 реакции этилацетат отгоняют дистилляцией при пониженном давлении, а остаток сушат в вакууме, в результате получают 1,8 г 4-(5бром-2-пиримидинилокси)-3-метилфенили- зоцианата.

30 3) К раствору 1,8 г полученного изоцианата в 20 мл толуола добавляют при перемешивании 0,98 r 2-нитробензамида и смесь кипятят в течение 4 ч, После завершения реакции к продукту добавляют 10 мл мета35 нола и смесь охлаждают. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрацией, в результате получают 1,20 г целевого продукта.

Пример 8. N-(2-Нитробензоил)-N 40 -(4 (5-хлор-2-пиримидинилокси)-3-этилфенил)мочевина (соединение 37).

1) Раствор 5,78 r 2-нитробензоилизоци. аната в 10 мл диоксана по каплям добавляют при комнатной температуре к раствору 4,12

45 г 4-амино-2-этилфенола в 100 мл диоксана, а затем смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 12 ч при перемешивании, После завершения реакции продукт выливают в воду, а выпавшие в осадок кри50 сталлы собирают фильтрацией и промывают метанолом, в результате получают N-(3атил-4-оксифенил)-N -(2-нитробензоилмоче- .

/ вину).

2) К раствору полученной мочевины в

55 100 мл диметилсульфооксида добавляют 1,4

r гидрата окиси калия, а затем 4,9 г 2,5-дихлорпиримидина. Смесь выдерживают при

50 С в течение 5 ч. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют 200 мл метанола и выпавшие в осадок кристаллы

1665876

10 натной температуре в течение ночи. После 45 завершения реакции реакционный продукт выливают в воду, фильтруют и промывают метанолом. Полученные таким образом кристаллы растворяют в этилацетате, а нерастворившуюся часть отделяют фильтрацией. 50

Затем к фильтрату добавляют н-гексан, в результате получают 3,1 г целевого продукта с т.пл. 196 вЂ” 198 С.

Пример 10. N-(2,4-Динитробензоил)-й-(3-трифторметил-4-(5-трифторметил-2-пи- 55 ридилокси)фенил)мочевина (соединение

55).

1) Смесь 6 г 2-трифторметилфенола, 5,9 г 2-хлор-5-трифторметилпиридина, 9,6 г карбоната калия и 40 мл диметилсульфооксида собирают фильтрацией. Эти кристаллы промывают водой и метанолом, в результате получают целевой продукт, Пример 9, N-(2-Нитробензоил}-N-

-(4(5-хлор-2-пир идилокси)-3-трифторметилфенил)мочевина (соединение 51).

1) Смесь 10 г 5-хлор-2-пиридона, 14,3 г

2-хлор-5-нитробензотрифторида, 26,6 г карбоната калия и 60 MR диметилсульфооксида . выдерживают при 100 С в течение 2 ч, После завершения реакции реакционную смесь выливают в 70 мл диэтилового эфира, дважды промывают, каждый раз в такой последовательности: водой, 10%-ным водным раствором гидрата окиси натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушат безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют дистилляцией, а остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, в результате получают 6,4 г 2-(5-хлор-2пиридилокси)-5-нитробензотрифторида.

2) 6 г 2-(5-хлор-2-пиридилокси)-5-нитробензотрифторида, растворяют в 40 мл ледяной уксусной кислоты и в полученный раствор при энергичном перемешивании добавляют 6,3 г восстановленного железа.

Полученную смесь выдерживают в течение

30 мин, После завершения реакции реакционную смесь фильтруют, а из фильтрата растворитель отгоняют дистилляцией, Полученный таким образом остаток растворяют в 80 мл метиленхлорида, промывают дважды водным раствором кислого карбоната натрия и сушат безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют дистилляцией, в результате получают 4,2 г 4-(5-хлор-2-пиридил окси)-3-трифторметил а н ил ина.

3) Раствор 1,6 г 2-нитробензоилизоцианата в 5 мл диоксана по каплям добавляют к раствору 2,0 г 4-(5-хлор-2-пиридилокси)-3-трифторметиланилина в 8 мл диоксана и полученную смесь выдерживают при ком5

40 выдерживают при 100 С в течение 4 ч. После завершения реакции реакционный продукт выливают в 70 мл диэтилового эфира, промывают дважды, каждый раз в такой последовательности: водой, 10%-ным водным раствором гидрата окиси натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют дистилляцией, в результате получают 8,2 r 2-(5-трифторметил-2-пи ридилокси)-бензотрифторида.

2) 8 г 2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)бензотрифторида, растворяют в 45 мл концентрированной серной кислоты и после охлаждения к раствору при 0 вЂ” 5 С по каплям добавляют 3,3 г 60%-ного раствора азотной

Кислоты. После завершения процедуры добавления смесь выдерживают при 0 вЂ” 5 С в течение 1 ч при перемешивании. После завершения реакции реакционный продукт выливают в воду и экстрагируют дважды метиленхлоридом. Экстракт промывают дважды насыщенныМ водным раствором хлорида натрияи сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют дистилляцией, в результате получают 7,2 г

2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-5-нитро бензотрифторида.

3) 7 г 2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-5-нитробензотрифторида растворяют в

50 мл ледяной уксусной кислоты и при энергичном перемешивании в полученный раствор добавляют 6,7 г восстановленного железа, Смесь выдерживают в течение-30 мин, После завершения реакции нерастворившуюся часть отделяют фильтрацией от реакционного продукта и растворитель отгоняют дистилляцией. Полученный таким образом остаток растворяют в 80 мл метиленхлорида, затем дважды промывают водным раствором кислого карбоната натрия и сушат безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют дистилляцией, а остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, в результате получают 2,7 г 4-(5-трифторметил-2-пиридилокси}-3-трифторметиланилина, 4) Раствор 1,4 г 2,4-динитробензоилизоцианата в 5 мл диоксана по каплям добавляют к раствору 1,5 г 4-(5-трифторметил-2-пириди- . локси}-3-трифторметиланилина 8 мл диоксана и полученную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции реакционный продукт выливают в воду и фильтруют.

Полученные кристаллы растворяют в этилацетате, а нерастворимую часть отделяют фильтрацией. Затем к фильтрату добавляют н-гексан, в результате чего получают 1,8 г целевого продукта с т,пл. 235 вЂ” 238 С, Пол1665876 ученные соединения приведены в табл. 1 и

2, Аналогично получают соединения, приведенные в табл. 3 и 4.

Аналогично получены также: N-(2-нитробензоил)-N -(2-метил-3-(5-хлор-2-пирими- 5

I динилокси}фенил)мочевина, т,пл.

216îC (coepMHeHge 58), -(2 HgTpogeH

1 зоил)-N -(2-метил-3-(5-бром-2-пиримидинилокси)фенил|мочевина, т.пл. 202 вЂ” 206 С (соединение 59). t0

Хорошая противоопухолевая BKTNBность, которая была получена во время этих экспериментов и которая была представлена процентом увеличения средней продолжительности жизни у испытуемых животных 15 (Т) по сравнению с контрольными животными (С), позволяет предполагать, что аналогичные результаты могут быть получены при лечении лейкемии у человека. В проведенных испытаниях среднее отношение увели- 20 чения продолжительности жизни Т/С х 100

, 125 Д рассматривалось, как необходимое для доказательства и ротивонеопластической активности тех соединений, которые испытывались. 25

Ниже описаны противоопухолевая активность, острая токсичность, дозы и методы применения N-бензоилмочевичы.

Противоопухолевая активность.

Пример 11 (внутрибрюшинный-внут- 30 рибрюшинный). Мышам вида BDF> клетки лейкемии р-388 прививали внутрибрюшинным способом в количестве 1 х 10 клеток/мышь. Испытуемое соединение мышам вводили внутрибрюшинно дважды, а имен- 35 но через один день и через пять дней после прививки. Затем за мышами наблюдали в течение 30 дн и фиксировали время жизни и гибель животных. Увеличение продолжительности жизни УПЖ (ф,) каждой обрабо- 40 танной группы получали на основании продолжительности жизни (в днях) мышей по сравнению с контрольной группой мышей, которой вводили физиологический раствор и которую принимали за ноль, 45

Полученные результаты приведены в табл.

5. Испытуемые соединения применяли в форме дисперсий, которые получали с помощью добавления небольших количеств поверхностно-активных агентов (например, 50

Твина-80).

Пример 12 (внутрибрюшинный-пероральный). Мышам вида BOF> прививали внутрибрюшинным способом клетки лейке. мии р-388вколичестве1 х t0 клеток/мышь. 55

Испытуемое соединение применяли пероральным способом дважды, а именно через день и через четыре дня после прививки. За мышами наблюдали в-течение 30 дн и фик.сировали время жизни и гибели животных, а показатель УПЖ для каждой группы определяли на основании сравнения с продолжительностью жизни контрольной группы, которой вводили физиологический раствор.

Полученные результаты приведены в табл, 6 вЂ” 8, Пример 13 (внутрибрюшинный-пероральный). Мышам вида ВОГ1 внутрибрюшинным способом прививали клетки лейкемии 1=1210 в количестве 1 х 10 кле5 ток/мышь. Испытуемое соединение вводили пероральным способом, а именно через один день и через восемь дней после прививки. За мышами осуществляли наблюдение в течение 30 дн и фиксировали время жизни и гибели животных, а показатель

УПЖ для каждой обработанной группы определяли на основании продолжительности жизни по сравнению с контрольной группой, которой вводили физиологический раствор, Полученный результаты приведены,в табл. 9.

Пример 14 (внутрибрюшинный-пероральный). Мышам вида B0F1 внутрибрюшинным способом прививали суспензию клеток меланомы В-16 в количестве 0,5 мл/мышь. Испытуемое соединение вводили пероральным способом три раза, а именно через день, через восемь дней и через пятнадцать дней после прививки. За мышами осуществляли наблюдение в течение 60 дн и фиксировали время жизни и гибель животных, а показатель УПЖ для каждой обработанной группы получали на основании продолжительности жизни мышей по сравнению с контрольной группой, которой вводили физиологический раствор и которую принимали за ноль, Полученные результаты приведены в табл. 10, Суспензию клеток ме-. ланомы В-16 получали путем выделения в асептических условиях клеток опухоли, которые. последовательно подкожным спосо. бом трансплантировали мышам вида

C57BL/6, пропускали через сито иэ нержавеющей стали и суспендировали 1 г клеток опухоли в 9 мл изотонического раствора такого, как среда для культивирования или физиологический раствор.

Пример 15 (внутрибрюшинный-пероральный). Мышам вида B0F> внутрибрюшинным способом прививали клетки саркомы M-5076 в количестве 1 х 10 кле6 ток/мышь, Испытуемое соединение вводили пероральным способом три раза, а именно через день, через пять дней и через пятнадцать дней после прививки. 3а мышами осуществляли наблюдение в течение 60 дн и фиксировали время жизни и гибель животных, а показатель УПЖ для каждой обработанной группы получали на основа13

1665876 z д о - г или )

2г

0 (Х), CON H C0NH- Q (Х) 55 (Х) „

СОЯ

CONHCONH вЂ” Q () где Й1 вЂ” изоциано- или аминогруппа, а Х и и имеют указанные значения, где Х вЂ” водород, галоген или нитрогруппа; нии продолжительности жизни мышей по п=1 или 2, или3; сравнению с контрольной группой, которой Q вЂ” группа формул вводили физиологический раствор и которую принимали равной нулю. Полученные результаты приведены в табл. 11. 5

Соединения 1 проявляют высокую противоопухолевую активность независимо от того, вводятся ли они в пораженные органы или вводятся в другие органы. Можно предположить. что исключительно высокая про- 10

/ тивоопухолевая активность объясняется

I тем, что соединения 1 хорошо абсорбируют- где 11 вЂ” С1 вЂ” -Сб-алкил, возможно замещенся стенками кишечника, высокими концент- ный C1 вЂ” Сз-алкоксилом, Cl вЂ” Сз-алктио-, циарациями препарата в крови и но-, тиоцианогруппой или галогеном, исключительно хорошими свойствами пере- 15 возможно замещенный галогеном С1-Св-алноса лекарственного препарата к необходи- коксил или С1 вЂ” Cs-алкоксикарбонил;

iz вЂ” водород, галоген, нитрогруппа, С1вЂ”

Острая токсичность. Св-алкил, возможно замещенный галогеМышам вида ddy внутрибрюшинным ном, Cl вЂ” Сз-алкоксилом, С1-Сз-алктио- или способом вводили препарат, содержащий 20 цианогруппой, С1 вЂ” Св-алкоксил или С1 вЂ” Соодно из соединений 1, 5, 20, 23, 26-29, 36 и алкоксикарбонил;

37, который имел форму, полученную в соот- 2 вЂ” водород, галоген, трифторметил или ветствии с примером 16, затем определяли нитрогруппа; величину ЛД5о, которая составляла в каж- А и В вЂ” группа -CH=- или атом азота при дом случае не менее 25 мг/кг. Величина 25 условии, что один из А и В является группой

ЛД5о для соединения 51, как было установ- =СН-, а другой является атомом азота, при лено, составляла не менее 50 мг/кг, а ана- условии (1), что когда Q является группой логичный показатель для каждого из л соединений 3, 8, 30, 31, 39, 52-54 составляет не менее 100 мг/кг; тот же показатель для 30 каждого из соединений 2, 9, 25, 32, 33, 35, 1

45 и 55 составляет не менее 400 мгlкг. где А вЂ” группа -СН=, !

Пример 16. Получение формы. Соединение 1 или 23 предварительно подвергали измельчению с использованием центробеж- 35 ной мельницы тонкого помола. Одновременно 60 мас.ч. полиоксиэтилена, является группой касторового масла, 0,2 мас.ч. силикона и 0,3 мас.ч. полиоксиэтилен-полиоксипропиле- CONHCOgg нового блок-сополимера добавляли в 79,5 40 мас,ч. физиологического раствора с целью

2 получения водного раствора, в который за- где Х вЂ” водород, à Il вЂ” Cl вЂ” -C6-алкил, Z не тем добавляли 10 мас.ч. тонко измельченно- является водородом, галогеном или трифго соединения 1 или 23. Полученную смесь торметильной группой, или Q вЂ” группа форподвергали тонкому диспергированию во 45 мулы влажной системе в мельнице с использова- г нием стеклянных шариков (80% частиц должно иметь размер частиц не более 2 мм).

Затем в смесь добавляли 5 мас.ч. ксантано- 1

l вой смолы (2%-ный раствор) с целью получе- 50 ния водной суспензии. где А вЂ” атом азота, 11 вЂ”. трифторметил, а Ь

Формула изобретения отличен от водорода, Способ получения N-бензоилмочевин отл и ча ю щи и с я тем, что соединение общей формулы формулы

1665876 или или формулы

II q9giZ (!У) !

О-у з

Таблица 1

Формула (T1)

Проме!куточное соединение

Фиэ,свойства т.пл. С

CH3

СООСН 3

1 °

Ннг

91-96

60-64

1 ° сн

ОСНР2

ОСР СНРСР

° 1 сн.

I °

СР, НО, 16

СН ОСН3

NH 2

Вг

182-185 с" э

19 с,н, 20

NC0

Вг

Вязкое масло гг

СН сн оосн соосн г3

CF3

-сн1 °

CCHз

76-79

70-74

N0„

-CI 1НН !

° I

СРгн

30 пОдвергают взаимодействию с соединением формулы III! где А, В и Z имеют указанные значения, а RzвЂ” г!Зуппа

В / ОвЂ”

Сан сн 20СН Э

СНзSCHз . сн сн сн 2SCNt

0CHз где R3 амино- или изоцианогруппа и отлична от R5, à У! и У2 имеют указанные значения.

10 Приоритет по признакам

11,12.85 вЂ” использование соединения общей формулы (В);

12.12.85 вЂ” использование соединения об15 щей формулы (IV).

58-64

103-108

139-140

82-87

89-95

1665876

Таблица 2

Фориула (1ТТ) Проиемуточиое соецииеиие Ня

l 2

СП

Пг

С2 li1

° 1

1 °

НЗ

СН

Н«)

«)« ПЗ

СР3

СН «)СНNH

СН

Вг

° I

СН

1 °

С«э

° 1

Ивслиипстый материал

NC0

1 ° сн сн

1 °

Ц Il

Ха

Т а б л и ц а 3 о

Т.пи., С

«:11еэ!!!!1с- (х)

ll llL

1 г-мо, Смэ

N сн

Сэиэ

1 °

4 2-С l

5 2"МОэ

1 °

4-С«, 2-МО, 2,4-(моэ)э сиз

8 2-NO

CH а

10 2-МО э

Cll

1 °

Моэ

0C11 3

См ОСНэ

Сн ВСМ сн

МО, I ° сгэ

16 4-С1, 2-NO

17 2 ° 4-(Моэ)э

18 4, 6-C«2 I 2-МО э

188-190

199-202

С«

2-NO э.19

230-232,5

Вг

21 а сн см

СО0СХ

7 CONHCONH-Я, . 2

1 е, Физ.св1энстеа. Т. пл., С и показатель прелоиления

86-91 п8 -" 1 ° 6462

2«,4 п l,6164 и 4" 1 5998

11fi-118

2 «4-219

207- 210

?23-227

l 74-179

224" 228

199-205

224-228

231-236

220-221 (Х)л

Соединение

2-НОа н сн

N и

24 н

Вг

25 соосн снэ !

2Ь

29 с и

СН ОСХ

СН SCN

СН „CN н

ЭЬ

2-CI

2" Н02

2-80

2-NO

41 н

42 сне н

CF н

43 н

44 н

Cl сн Осн сн

Cl и сн н

0282

CF сн!

221-224

208-210

СИ ОСН соосн

2-802

196-198

218-221

19Э-200

2!Э-216

235-238

-сн"

CF3

НО2

3 сн, CF, I

-снВг н

54 сн3

56 н

СТ2Н

° г

1 2

2-С!

4-CI, 2-NO2

2,4-(НО2), 2-н(! 2 г-но,, 4,6-С12, 2-NOF

2-NO

2,4-(N02)2

2-NO -4-Cl

2,4-(Н02)2

2-802

1665876

CII F осн сн сн

0CI (F2

0CF CNFCF сн

ТаЬлнна 4

Т.пл., С

204-206

214-217

200-201

204-205

229-235

232-235

2Il-212,5

187-189

200-20!

23I-23Э

189-190

185-186

219-221

19/-199

181-184

217-219

75-79

23Ь-238

248-249,5

1665876

Таблица 5

Соединение (сЛоэа (акт.ингредиент УП)<(, 7. мгlкгlлень) Соединение

12,5

7.5

12,5

200

147

104

126

116

114

159

119

Сравнительное соелинение 1 1600

400

43 !

Сравнительное

Сс СЛИИЕНИЕ 2 160()

800 1 <) !

11 !

Таблица 9

52 53

Соелинеиие

8<)<)

410<)

8<И)

40l)

iI)I)

2()() 67

I 84

103

YIt7(вЂ” увеличение нролсипчительиоети лизни, КОТОРОЕ ПЫс<ИСЛаин ИО СЛЕЛУ<О<аей ФОРМУЛЕ:

УПЖ I(ST вЂ” IOO, гле t(ST вЂ” зто oT«nhff ние ирололкител<

Таблица 6

Срзниител<пое соелинепие Э 161<)()

900 (о i1 (IKT. <н<грслиеl

<1 .2

2 (1

114

111

101

11 I

12,5

200

t2,5

12,5

6,25

12,5

10Î

1<)0

12,5 !

2,5

12,5

126

153

132

107

143

118

ЬО

106

74 !оза (акт,иигрелиент УПЛ, Z мг/кгlлен .7

\пза (акт. «игрелнент УПР(, Х мг/кг, лень) П р и и е ч сf fl lf е, Сравнительное соеинс пение 1 1 )<- (2-иитробеи зоил) -И вЂ” 3-хлор-4-(5-Пои2-It<

i вЂ” ч-(5-хлор-2-иир<ии<линилоксf<) fhclfl

Табли а 9

Соединение Доза (акт.ингредиент УПЖ, Х мг/кг/день) Соединение доза (акт.ингредиент УПЖ, Х иг/кг/день) 100

12 5

25 !

2,5

3.7

Таблица 11

Соединение Доза (акт.ингредиент УПЖ, 2

) нг/кг/день) 30

12,5

107

Редактор Н. Яцола .

Заказ 2402 Тираж 248 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

1 100

5 200

2Э 25

12,5

24 50

27 50

30 400

37 25

12,5

Сравнительное соединение 1 800!!г

137

Составитель В. Волкова

Техред М.Моргентал Корректор И. Муска

Способ получения n-бензоилмочевин

Патент 1665876