Способ получения производных гидразина или их фармацевтически совместимых солей

Способ получения производных гидразина или их фармацевтически совместимых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гидразидам, в частности к получению производных гидразина ф-лы CH=CH-CH=CH-CH-C-C(R<SB POS="POST">1</SB>)=N - N(H) - C(O) - R<SB POS="POST">2</SB>, где X - O-CL или м-BR, R<SB POS="POST">1</SB>-алкил C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>, R<SB POS="POST">2</SB>-CR<SB POS="POST">3</SB>R<SB POS="POST">4</SB>R<SB POS="POST">5</SB>

R<SB POS="POST">3</SB> - группа OR<SB POS="POST">6</SB>, SR<SB POS="POST">6</SB> или NH<SB POS="POST">2</SB>, R<SB POS="POST">6</SB> - H или алкил C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>

R<SB POS="POST">4</SB> и R<SB POS="POST">5</SB> - одинаковые -H или алкилгруппа C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB> или R<SB POS="POST">4</SB>-H и R<SB POS="POST">5</SB> - алкил C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>, который может быть замещен оксигруппой или R<SB POS="POST">3</SB>, R<SB POS="POST">4</SB> и R<SB POS="POST">5</SB> вместе с C, к которому они присоединены, образуют амидогруппу, или фармацевтически совместимых солей, которые обладают антигипертонической активностью. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией гидразингидрата со сложным эфиром ф-лы R<SB POS="POST">2</SB>-COOR, где R - низший алкил, R<SB POS="POST">2</SB> - указано выше, с последующим взаимодействием полученного ацилгидразина с арилалкилкетоном с выделением целевого продукта или переводом его в фармацевтически совместимую соль. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

РЕСПУБЛИК

„„SU„„1672 (1) С 07 С 243/28, 243/34

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И О7НРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ с=x-ì-с-н, Х (, H О (21) 4355707/04 (22) 13.05.88 (31) 8706801 (32) 14.05.87 (33) FR (46) 23.08.91. Бюл. У 31 (71) Ле Лаборатуар Мерам (FR) (72) Марсель Миок, Пьер Бинэ и Эрве

Галон (FR) (53) 547.298 ° 07(088.8) (56) I.Ìå4. Chem, 1977, v. 20, Р 11, р. 1520.

Патент США В 3836580, кл. С 07 С 109/10, 1974. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬБ

ГИДРАЗИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гидраэидам, в частности к получению пооизводных гидразина ф-лы

И=СИ-СН=СН-СИ-С- C(B,) =N N(H)-С(О)-R,, Изобретение ОТНосНТсН к органической химии, а именно к способу получения новьп(производных гидразина общей формулы

I где Х вЂ” о-С1 или м-Вг;

R1 - С<-С -алкил;

R — группа CR Q R g, RЗ вЂ” группа ORЕ, SR< H ЫНс, R б водород или С1 СФ-алкил; .Rg H R одинаковые, водород или

Ci-С -алкилгруппа или R — водород и

2 где X-Î-С1 и м-Вг И4- ы1кс1-С4УR2

CR R R» R3 группа OR<, Жб или

МН2 Кб — Н и алк С1-СФ К4 и Ròодинаковые, -Н или алкилгруппа С1-С 1, или Rg — Н и Rg — алкил С,-С4, который может быть замещен оксигруппой или

R, К и R5 вместе с С, к которому они присоединены, образуют амидогруппу, или фармацевтически совместимых солей, которые обладают антигипертонической активностью. Цель — разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией гидразингидрата со сложным эфиром ф-лы R2-COOR, где R — низший алкил, RZ — указано вьппе, с последующим вэа" имодействием полученного ацилгидразина с арилалкилкетоном с выделением целевого продукта или переводом его в фармацевтически совместимую соль.

2 табл.

R --- -С -С -алкил, который может быть

1 эамещен оксигруппой, или R>, R < и R< вместе с атомом углербда, к которому они присоединены, образуют амидогруппу, или их фармацевтически совместимых солей, которые обладают антигипертонической активностью и могут быть использованы в медицине °

Целью изобретения является разработка способа получения соединений формулы (?), которые обладают высокой антигипертонической активностью.

Пример 1. Синтез 1-(2-оксииэобутироил)-2-(1-ортохлорфенил-1—

1672929 этилиден)-гидразина, называемого продуктом MP 440.

А. В колбу Эрленмейера, снабженную магнитной системой перемешивания и восходящим холодильником, вводят по" следовательно 100 мл этанола, 2 r гидразингидрата (0,04 моль) и 5 г этил-2-оксиизобутирата (0 038 моль).

Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 3 ч. После охлаждения раствор обрабатывают на ротационном испарителе вплоть до получения твердого вещества, которое отфильтровы вают и промывают холодным этанолом, затем эфиром. Выход 90Х, т.пл. 98 C.

Б. В колбу Эрленмейера, снабженную магнитной системой леремешивания и восходящим холодильником, вводят последовательно 100 мл этанола, 3,8 г 20 (0,032 моль) (2-оксиизобутироил)гидразина и 5 г о-хлорацетофенона (0,032 моль). Смесь кипятят с обратным холодильником 3 ч. После охлаждения, раствор концентрируют на ротаци- 25 онном испарителе, затем отфильтровывают. Осадок перекристаллизовывают из

d этанола. Выход 70Х, т. пл. 128 С.

Н-ЯМР (DMCO-d+), ppm: - 1,4 (синглет, 6Н, 2СН5); 2,25 (синглет, ЗН, СН3-C N); 5,8 (обмен, D<0, 1Н, ОН);

7,5 (мультиплет, 4Н, ароматические);

10,1 (обмен, D О, 1Н, NH).

Иэомеры Е и Z продукта МР 440.

Сырой продукт МР 440 анализируют путем хроматографии на пластинке из диоксида кремния MERCK 60 F 254 с помощью бутанона в качестве миграционного растворителя. Наблюдение в

УФ-области (254 нм) обнаруживает на- 40 личие следующих изомеров: МР 440 E и MP 440 Z МР 440 Е : R =0,8, а

МР 440 Z : :Rg=0,7.

Разделение двух геометрических изомеров осуществляется I в две ста- 45 дии. В первой стадии перекристаллизация из этанола нли бутанона дает кристаллы МР 440 Е. Концентрирование маточных растворов позволяет снова получить осадок изомеров Z+E.

Маточные растворы, содержащие смесь изомеров Е/Z (около 40/60), обрабатывают путем колоночной хроматографии на диоксиде кремния MERCK SIL ICA

GEL 60 с помощью элюирующей смеси, толуола с бутаноном 50/50. МР 440 Е рекуперируется перед изомером Z.

Иэомеры различаются:

1) температурой их плавления; т,пл.

-С-СН ароматические ll

МР 440 2 1,40 2,40 7,20-7,61

МР 440 E 1 52 2 35 7,30-7,55

О

4) их ЯМР- С вЂ” спектром (CDC1 y, TMC):

c=N-нн-с-с-сн

О

С! 6 О ОН

1 2 3 4 5 6

НР 440 2 29,2 25,6 73,1 133,2 152,9 172,1

ИР 440 Е 29,2 25,6 73,6 131,5 153,96 173,0

Согласно примеру 1 получают соединения 2-36, указанные в табл, 1;

ЯМР-спектры этих соединений указаны в примерах 2-40, а также исходные соединения, используемые для их получения.

Пример 2. 1-(2,2,2-Триметилацетил)-2-(1-о-хлорфенил-1-этилиденгидразин получают из 2,2,2-триметилацетилгидразина и 2 -хлорацетофенона.

ЯМР- Н (DMCO-d6), ppm: 1,2 (синглет, 9Н, ЗСН3); 2,25 (синглет, ЗН, СН -CHN); 7,5 (мультиплет, 4Н, ароматические); 10,2 (обмен, D О, 1Н, Ын).

Пример 3. 1-(2-Оксипропаноил)-2-(1-о-хлорфенил-1-этилиден)-гидразин получают согласно примеру 1 с отличием, состоящим в растворении, для второй стадии синтеза, гидразина в 50 мл смеси этанола с водой (50/50)

I перед смешением с 2 -хлорацетофеноном.

ЯМР- Н (DMCO-Й6), ppm! 1,3 (дуб1 лет, ЗН, СНз); 2,25 (синглет, ЗН, СН5-СИ); 4,2 (мультиплет, 1Н, СН-ОН), 5,6 (обмен, D209 1Н, ОН); 7,5 (мультиплет, 4Н, ароматические); 10,0 (обмен, D Î, 1Н, NH).

Пример 4. 1-(2-Оксиацетил)2-(2-о-хлорфенил-1-этилиден)-гидра146 С для изомера Z и 160 С для изомера Е.

2) их ИК-спектром (KBr): МР 440 E:

1685, 3100 (широкая), 3365 (тонкая) и 3440 см (широкая). MP 440 Z: 1680, 3260 (широкая), 3340 (тонкая) и

3430 см (широкая).

3) их ЯМР- Н-спектром (CDC13, ТМС):

1

-С-СН

ОН

72929

10

5

16 эин получают согласно примеру 1 из (2-оксиацетил)-гидразин и 2 -хлорацетофенона.

ЯМР- Н (DMCO-d ), ppm: 2,25 (синглет, ЗН, СН >-C=N(; 4,2 (синглет, 2Н, СН2); 5,4 (обмен, 020, 1Н, OH);

7,5 (мультиплет, 4Н, ароматические);

10,4 (обмен, D O, 1Н, NH) .

Пример 5. Синтез 1-(2-окси-2фенилацетил)-2-(1-о-хлорфенил-1-этилиден)-гидразина..

5.1. В колбу Эрленмейера, снабженную магнитной системой перемешивания и холодильником, вводят 30 мл абсолютного этанола, О, 1 моль этил-2-окси-2-фенилацетата, затем 0,105 моль гидразина. Смесь кипятят с обратным холодильником при температуре кипения этанола 3 ч, затем охлаждают до О С, о

Осадившийся гидраэин отфильтровывают, затем промывают холодным этанолом и эфиром.

5.2. (2-Окси-2-фенил)-ацетилгидраt зид затем конденсируют с 2 -хлорацетофеноном, как указано в примере 1.

ЯМР- Н (ЭМСО-с1ь), ррах: 2,25 (син1 глет, 3Н, СН э-C=N); 5, 05 (синглет, 1Н, СН-СО); 7, 40 (мультиплет, 9Н, ароматические); 7,8 (обмен, D>0, 1Н, ОН); 10,8 (обмен, DzO, 1Н, NH) .

Пример 6. Синтез 1-(2-меток си-ацетил)-2-(1-о-хлорфенил-1-этилиден),-гидразина осуществляют из

I (2-метоксиацетил)-гидразида и 2 -хлорФ ацетофенона, согласно примеру 5.

ЯМР- Н (DMCO-d ), ppm: 2,25 (син( гнет, 38, СН3-C=N1; 3,3 (синглет, ЭН, СН3 О ); 4 4 (синглет, 2Н, СН );

7,4 (мультиплет, 4Н, ароматические);

9,8 (обмен, D О, 1Н, NH) .

Пример 7. Синтез 1-(2-аминоацетил)-2-(1-о-хлорфенил-1-этилиден)— гидразина.

7.1. В течение 1 ч при 90 С нао гревают смесь 0,10 моль этилглицината (хлоргидрата) и О, 10 моль гидразингидрата. После охлаждения добавляют

100 мл эфира, затем после порошкования отфильтровывают.

7.2. Предыдущий гидразин (0,05 моль), растворенный в смеси этанола с водой (50/50),-вводят во взаимодействие с 2 -хпорацетофеноном ! согласно примеру 1.

ЯМР- Н (DMCO-d ), рртп: 2,25 (синt глет, 38, СНе-881; 3,8 (синглет, 28, 35

СН ); 7,5 (мультиплет, 4Н, ароматические), 8,8 (обмен, D@O, ЭН, NH>);

10,8 (обмен, DKOe 1Н, NH) .

Соединение, полученное в виде хлоргидрата, превращают в основание по следующей методике: 0,01 моль аминоацетилгидразидонхлоргидрата суспендируют в 200 мл дихлорметана.

Пропускают по пузырьку поток аммиака в суспенэию в течение 5 ч при комнатной температуре и перемешивании.

Отфильтровывают, и после выпаривания фильтрата получают аминоацетилгидразидон.

ЯМР- H (ВМСО-d(,-), ppm . 2,25 (синглет, ЭН, -СН -C=N); 3,6 (синглет, 2Н, СН ); 4 5 (обмен, D О, 2Н, NH<);

7,45 (мультиплет, 4Н, ароматические);

10,8 (обмен, D O, 1H, NH).

Пример 8. 1-(2-Метилтиоацетил)-2-(1-и-хлорфенил -1-этилиден)— гидразин получают Н3 метилтиоацетилгидразида и 2 -хлорацетофенона согласно примеру 5.

ЯМР- Н (0МСО-(1 ), рртп. 2, 15 (синглет, ЭН, СН -S-); 2,25 (синглет, ЭН, СН>-C=N); 3,4 (синглет, 2Н, СН );

7,45 (мультиплет, 4Н, ароматические);

10,5 (обмен, Р О, 1Н, NH) .

Пример 9. Синтез 1-оксамоил2-(1-о-хлорфенил-1-этилиден)-гидразина.

9.1. В колбу Эрленмейера, снабженную магнитной мешалкой и холодильником, вводят 25 мл диэтилового эфира и 0,1 моль этилоксамата. К поддержио ваемой при О С смеси прикапывают при перемешивании О, 105 моль гидраэингидрата. Затем выдерживают 2 ч при перемешивании при комнатной температуре. Отфильтровывают и промывают осадок гидразида холодным этанолом, затем эфиром.

9.2. Полученный гидразид (0,05 моль) затем растворяют в 50 мл смеси этанола с водой (50/50) и конденсируют с 2 -хлорацетофеноном, как указано в примере 1. Выход 82Х, т. пл. (этанол) 175 С.

ЯМР- Н (DMCO-dg), ppm: 2,25 (синглет, ЭН, СН -S-); 7 5 (мультиплет, 4Н, ароматические); 7,8 (обмен, D<0, 2Н, 21Н ); 10,6 (обмен, D О, 1Н, NH) .

Пример 10. Синтез 1-(2-оксо5-пирролидинил)-2-(1-о-хлорфенил-1этилиден)-гидразина.

10. 1. (2-Оксо-5-пирролидинил)— гидразид получают из этил-2-оксо-51672929 пирролидинидкарбоксилата путем взаимодействия с гидразингидратом согласно примеру 5,1.

10.2. Полученный гидразид конден1 сируют с 2 -хлорацетофеноном согласно примеру 1. Выход 657, т.пл. (этанол — вода) 154 С (моногидрат основао ния).

ЯМР- Н (DMCO-d6) ppm: 2,05 (муль- Ið

I типлет, 2Н, СН -СО); 2,25 (синглет, 3Н, СНэ-C=N) 3, 30 (мультиплет, 2Н, -CHz-СН); 4, 5 (мультиплет, 1Н, СН-СО);

7,45 (мультиплет, 4Н, ароматические);

7,8 (обмен, D O 1Н, NH"СО-); 10,4 (обмен, DzO 1Н, NH N ).

Пример 11. 1-Никотиноил-2-(1о-хлорфенил-1-этилиден)-гидразин получают иэ никотиноилгидразида и 2

I хпорацетофенона согласно примеру 5. 20

Выход 62, т.пл. (этанол) 154 С.

ЯМР- Н (ПМСО-d6 ), ppm: 2, 25 (син1 глет, ЗН, СН -C=N) 7,50 (мультиплет, 5Н, ароматические); 8,20 (мультиплет, 1Н, ароматические); 8,70 (мультиплет, 25

1Н, ароматические); 9,0 (мультиплет, 1Н, ароматические); 10,4 (обмен, D О, 1Н, NH) .

Пример 12. 1-Формил-2-(1-охлорфенил-1-этилиден)-гидразин получа-30 ют из формилгидразида и 2 -хлорацетофенона согласно примеру 1, Выход 797., т.пл, 138 С (этанол), ЯМР- Н (DMCO-d6) ppm: 2,25 (синглет, ÇH, СН -C N); 7,45 (мультиплет, 4Н, ароматические); 8,8 (синглет, 1Н, H-CO); 10,2 (обмен, D О, 1Н, NH) .

Пример 13. 1-(2-Аминоацетил)2-(1-п-фторфенил-1-этилиден)-гидра- 4р зин получают иэ глициноилгидразида (хлоргидрат) и 4 -фторацетофенона согласно примеру 7. Выход = 727, Ю т.пл. (хлоргидрат) (метанол) 260 С, т.пл. (основание) (этанол) 139 С. 45

ЯМР- Н (ПМСО-d6), ppm:

1 хпоргидрат: 2,25 (синглет, ÇH, СН -C=N); 3,8 (синглет, 2Н, CHg);

7,3 (мультиплет, 2Н, ароматические);

7,9 (мультиплет, 2Н, ароматические); 50

8,8 (обмен, D О, 2Н, NH<); 10,4 (обмен, D O, 1Н, NH); основание: 2,25 (синглет, ЗН, СН -С)Х); 3,6 (синглет, 2Н, СН ); 4,6 (обмен, D<0, 2Н, NH<), 7,3 (мультиплет, 2Н, ароматические); 7,9 (мультиплет, 2Н, ароматические); 10,3 (обмен, DzO, 1Н, NH).

Пример 14. 1-(2-Оксииэобутироил)-2-(1-м-трифторметилфенил-1этилиден)-гидразин получают иэ 2-окси-1-иэобутироилгидразида и м-трифторацетофенбна, как указано в примере 1.

ЯИР- Н (СРС1 ), ppm: 1, 54 (синглет, 6Н, 2СН ); 2,24 (синглет, ЗН, CH -C=N);

3, 73 (обмен, DzО, 1Н, OH); 7,40 (мультиплет, 4Н, ароматические); 8,00 (обмен, D О, 1Н, NH).

Пример 15. 1-Морфолиноацетил2-(1-о-хлорфенил-1-этилиден)-гидразин получают из морфолиноацетилгидраI зида и 2 -хлорацетофенона, как указано в примере 5.

ЯМР- Н (CDC1 ) ppm: 2,42 (синглет, ÇH, СНЗ); 2,40 (триплет, 4Н, 2NCHz); 3,08 (синглет, 2Н, СН -С=О);

3,43 (триплет, 4Н, 2ОСН ); 3,75 (обмен, DzO, 1Н, OH), 7,40 (мультиплет, 4Н, ароматические); 7,75 (обмен, D О, 1Н, NH) .

Пример 16. 1-(2-Оксиизобутироил)-2-(1-о-хлорфенил-1-пропилиден)гидраэин получают иэ 1-(2-оксииэобутироил)-гидразина и о-хлорпропиофенона, как указано в примере 1.

SIMP Н (DMCO d6) ppm: 1,25 (триплет, ÇH, СН -СН ); 1,4 (синглет, 6Н, 2C» ); 2,95 (квадруплет, 2Н, СН>-С-); 5,8 (обмен, D O, 1Н, ОН);

fl

7,5 (мультиплет, 4Н, ароматические);

10,2 (обмен, D О, 1И, NH).

Пример 17. 1-(2-Оксиацетил)2-(1-о-фторфенил-1-этилиден)-гидраэин получают иэ 2-оксиацетилгидраэида и

2 -фторацетофенона согласно примеру 1.

ЯМР- Н, DMCO d6), ppm: 2,25 (син1 глет, ÇH, Н -C=N); 4,2 (синглет, 2Н, СН ); 5,4 (обмен, D О, 1Н, ОН); 7,8 (мультиплет, 4Н, ароматические), 10,6 (обмен, D O, 1Н, NH).

Пример 18, 1-(2-Оксиизобутироил)-2-(1-м-хлорфенил-1-пропилиден)— гидразин получают из 1-(2-оксиизобутироил)-гидраэида и м-хлорпропиофенона, как указано в примере 1.

ЯМР- Н (РМСО-66), ppm: 1,25 (триплет, ЗН, СН -CKz) 1,4 (синглет, 6Н, 2CH3); 2,9 (квадруплет, 2Н, CH -С-);

Ц

5,8 (обмен, D О, 1Н, ОН); 7,40 (мультиплет, 2Н, ароматические); 7,80

1672929

1О (мультиплет, 2Н, ароматические); 9,5 (обмен, О О, 1Н, NH).

Выход 687., т.пл. (этанол) 112 С.

Пример 19. Синтез 1-N-ацетилглицил-2-(!о-хлорфенил-1-этилиден)—

5 гидразина.

В колбу Эрленмейера, снабженную магнитной системой перемешивания и восходящим холодильником, вводят последовательно 20 мл этанола, 2 мл (0,04 моль) гидразингидрата и 5,80 г (0,04 моль) этил-N-agexv r

Смесь нагревают 2 ч при 60 С, затем добавляют (без охлаждения) 6 18 г

1 15 (0,04 моль) о-хлорацетофенона. Перемешивание продолжают 2 ч при 60 С.

После охлаждения раствор концентрируют на ротационном испарителе, затем фильтруют, Полученное твердое веще20 ство перекристаллизуют иэ изопропанола. Выход 83Х, т.пл. 188-190 С.

ЯМР- Н (CDC1 ), ppm: 2,32 (синглет, 3H, CH -C=N); 2,48 (синглет, 3Н, СН -С=О); 4,60 (дублет, 2Н, СН ); 25

6,50 (синглет уширенный, обмен, D О, 2Н, 2xNH); 7,50 (синглет, 4Н, ароматические).

Пример 20. 1-(2-Оксииэобутироил)-2-(1-о-фторфенил-1-этилиден)- 30 гидразин получают из 1-(2-оксиизобутироил)-гидразида и о-фторацетофенона, как указано в примере 1. Выход

71Х, т.пл. (этанол) 142 С.

SIMP- H (DMCO-d6), ppm: 1,40 (синглет, 6Н, 2CH>); 2,25 (синглет, ЗН, СН -C=N); 5,8 (обмен, DgO, 1Н, OH);

7,8. (мультиплет, 4Н, ароматические), 10,6 (обмен, DzO, 1Н, Ill).

II p и м e p 21. 1-(2-Оксиизобутироил) -2-(1-п-фторфенил-1-этилиден)— гидраэин получают из 1-(2-оксииэобутироил)-гидразида и п-фторацетофенона, как указано в примере 1. Выход 58Х., т.пл. (этанол) 134оС.

SIMP-1Н (DMC0-dg), рртп: 1,40 (синглет, ЗН, 2СН ); 2,25 (синглет, ЗН, CH>-C=N); 5,6 (обмен, D O, 1Н, ОН);

7,1 (мультиплет, 2Н, ароматические);

8,1 (мультиплет, 2Н, ароматические)

10,8 (обмен, D<0, 1Н, NH) .

Пример 22. 1-(2-Оксиизобутироил)-2-(1-о-бромфенил-1-этилиден)— гидразин получают из 1-(2-оксиизобутироил) -гидразида и о-бромацетофенона, как указано в примере 1. Выход 69Х, т.пл. (этанол) 139 С.

SIMP- Н (DMCÎ-dg)„ ppm. 1,40 (синглет, ЗН, 2СНэ); 2,25 (синглет, ЗН, СН -C=N); 5,8 (обмен, D О, 1Н, ОН);

7,6 (мультиплет, 4Н, ароматические);

10,6 (обмен, D О, 1Н, NH).

Пример 23. 1-(2-Оксипропаноил)-2-(1-о-бромфенил-1-этилиден)-гидразин получают из 1-(2-оксипропаноил)-гидразида и 2 -бром ацетофенона, 1 как указано в примере 3. Выход 62Х о

1 т.пл. (этанол) 115 С, ЯМР- Н (DMCO d ), ррах: 1,3 (дуб1 лет, ЗН, СН ); 2 25 (синглет, ЗН, СН g-C=N); 4, 2 (мультиплет, 1Н, СН-ОН);

5,6 (обмен, D O, 1Н, OH); 7,6 (мультиплет, 4Н, ароматические); 10,1 (обмен, D<0, 1Н, NH) .

Пример 24. 1-(2-Оксиацетил)2-(1-о-бромфенил-1-этилиден)-гидразин получают из (2-оксиацетил)-гидразина ( и 2 -бромацетофенона, как указано в примере 1. Выход - 70Х, т.пл. (этанол) 160 С.

SIMP Н (й1СО-с16.), ppm: 2, 25 (сннглет, ЗН, CH >-C=N) 4,2 (синглет, 2Н, СН ); 5,4 (обмен, D<0, 1Н, OH);

7, 6 (мультиплет, 4Н, ароматические);

10,4 (обмен, D<0, 1Н, NH) .

Пример 25, 1-(2-Оксиизобутироил)-2-(1-и-трифторметилфенил-1-этилиден)-гидразин получают из 2-окси-1- изобутироилгидразида и метатрифторацетофенона, как указано в примере 1.

Выход 69Х, т.пл. (этилацетат) 160 С.

SIMP- H (CDC1 ), ppm: 1, 57 (синглет, 6Н, Н С-С-ОН); 2, 32 (сии глет, ЗН, Н. -С=О); 3,05 (обмен, D gO ° 1Н, OH); 7,30 (обмен, D<0, 1Н, NH); 7,65 (дублет, 2Н, J=10 Гц, ароматические);

7,95 (дублет, 2Н, J=10 Гц, ароматические).

Пример 26. 1-(2-Оксиизобутироил)-2-(2-хлор-1-фенил-1-пентилиден)-гидразин получают иэ 1-(2-хлорфенил)-1-пептанона. 1-(2-Хлорфенил)1-пептанон получают и две стадии иэ

2-хлорбензальдегида: в первой стадии, 0,5 моль 2-хлорбензальдегида, растворенные в 100 мл безводного эфира, добавляют к суспензии н-бутилмагнийбромида в безводном эфире (получен взаимодействием 0,5 моль бутилбромида с 13 г магния). После гидролиэа реакционной среды с помощью 300 мл 1 н. соляной кислоты спирт выделяют концентрированием органической фазы, затем перегонкой. Выход 78Х, т.кип. 114118 С (О, 1 мм рт.ст.).

1672929

Спирт во второй стадии окисляют в 1-(2-хлорфенил)-пентан-1-он с помощью хромовой кислоты: смесь 0,5 моль

1-(2-хлорфенил)-пентан-1-ола и 80 r

5 бихромата натрия в виде раствора в

100 мл ацетона охлаждают до 10 С. К смеси добавляют так, чтобы температура реакции не превышала 20 С, расто вор 50 мл концентрированной серной кислоты в 100 мп воды. Смесь затем перемешивают 12 ч при комнатной температуре, затем разбавляют 1000 мп воды и экстрагируют эфиром. Органический раствор промывают вплоть до нейтральной реакции водным раствором бикарбоната натрия, затем водой. После концентрирования эфирной фазы перегоняют 1-(2-хлорфенил)-пентан-1-он.

Выход 917., т.пл. 114-117 С (0,5 мм рт.ст), 1-(2-Оксиизобутироил)-2-(2-хлор-1фенил-1-пентилиден)-гидразин получают конденсацией 1-(2-хлорфенил)-пентан-1-она с 1-(2-оксииэобутироил)- 25 гидраэином согласно примеру 1. Выход

78K., т.пл. (этнлацетат) 199 С.

ЯМР- Н (CDC1 ), ppm: 0,95 (мультиплет, ЗН, Н С-СН ); 1,46 (синглет, 6Н, 2СН ); 1,65 (мультиплет, 4Н, СН -СН -СН ); 2,37 (обмен, D O, синглет, 1Н, ОН); 2 65 (триплет, 2Н, СН -C=N); 7, 10-7,30 (мультиплет, 4Н, ароматические); 8,20 (синглет, 1Н, NH).

Пример 27. 1-(2-Оксипропаноил)-2-(1-о-фторфенил-1-этилиден)-гидразин получают из 2-оксипропаноилгидразина и 2 -фторацетофенона соглас1 но приемам примера 3. Выход 527., т,пл, (этанол) 109 C.

ЯМР- Н (РМСО-d6), ppm: 1,3 (дублет, ЗН, CH); 2,25 (синглет, ЗН, СН -С=И); 4,2 (мультиплет, 1Н, СН-ОН);

5,6 (обмен, DgO, 1Н, ОН); 7,8 (муль- 45 типлет, 4Н, ароматические); 10,8 (обмен, D О, 1Н, NH)

Пример 28 ° 1-(2-Оксиизобутироил)-2-(1-м-хлорфенил-1-этилиден)гидразин получают из 2-оксиизобутироилгидразина и м-хлорацетофенона со50 гласно приемам примера 1. Выход 68Х, т.пл. 136 С (этанол).

ЯМР- Н (DMCO d6) ppm: 1,4 (синглет, 6Н, 2СН ); 2 25 (синглет, ЗН, СН -.C=N); 5,9 (обмен, D О, 1Н, ОН);

7,4 (мультиплет, 2Н, ароматические);

7,75 (мультиплет, 2Н, ароматические);

10,5 (обмен, DzO, 1H, NH).

Пример 29. 1-(2-Оксипропаноил)-2-(1-м-хлорфенил-1-этилиден)-гидраэин получают из 2-оксипропаноилгидразина и м-хлорацетофенона согласно приемам примера 3. Выход 617., т.пл. 114 С (этанол).

ЯМР- H (DMCO-й6), ppm: 1,3 (дублет, ЗН, СН ); 2,5 (синглет, ЗН, СН -C=N); 4,2 (мультиплет, 1Н, СН-ОН);

5,8 (обмен, D<0, 1Н, ОН), 7,45 (мультиплет, 2Н, ароматические); 7,7 (мультиплет, 2Н, ароматические); 11,2 (обмен, D О, 1Н, NH).

Пример 30. 1-(2-Оксииэобутироил)-2-(1-о-метилфенил-1-этилиден)— гидраэин получают из 2-оксиизобутироилгидраэина и о-метилацетофенона согласно приемам примера 1. Выход 657, т.пл. 103 С (этанол).

ЯМР- H (DMCO-с16), ppm: 1,4 (синглет, 6Н, 2СН ); 2,25 (синглет, ЗН, СН -C=N); 4, 61 (синглет, ЗН, СН у-проматические); 5,8 (обмен, D<0, 1Н, OH); 7,6-8,3 (мультиплет, 4Н, ароматические); 11,2 (обмен, I} О, 1Н, NH), Пример 21. Получение 1-S-(3окси-2-аминопропаноил)-2-(2-хлор-1фенил-1-этилиден)-гидразина включают следующие стадии:

К 0,3 моль хлоргидрата сложного этилового эфира L-серина, суспендированных в 100 мл этилацетата, добавляют 0,4 моль триэтиламина. Смесь перемешивают 15 мии при комнатной температуре, затем фильтруют, Осадок хлоргидрата триэтиламина промывают два раза 10 мп этилацетата. Органический раствор выпаривают под вакуумом. Получают сложный этиловый эфир

L-серина в виде масла. Это масло растворяют в 50 мл метанола, затем добавляют 0,35 моль гидразингидрата.

Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, затем концентрируют под вакуумом. Гидразид серина кристаллизуется, его промывают 5 мл абсолютного этанола и два раза 10 эфира.

Выход 64Х.

1-(3-Окси-2-аминопропаноил)-2-(2хлор-1-фенилэтилиден)-гидраэин полуЧают конденсацией гидраэида Ь-серина

I с 2 -хлорацетофеноном согласно примеру 1. Выход 717, т.пл. (этилацетат)

120-123 С.

ЯМР- Н (СРС1 ), ppm: 2, 35 (синглет, 3Н, СН ); 3,80 (мультиплет, ЗН, СНСН ); 4,20 (обмен, D О, синглет, 1672929

4Н, NH+NH +OH), 7, 25 (синглет, 4Н, ароматические).

Пример 32. Хлоргидрат 1-аминоацетил-2-(1-п-метилфенил-1-этили5 ден)- гидразина получают из хлоргидрата аминоацетилгидразина и параметилацетофенона согласно приемам примера 7. Выход 58Х, т.пл. 260 С (этанол) ° 10

SIMP- H (DMCO-д6), ppm: 2,25 (синглет, ÇH, СН -C=N); 2,5 (синглет, ÇH, СН -ароматические); 3,8 (синглет, 2Н, 2Н ); 7,1 (мультиплет, 2Н, ароматические); 7,7 (мультиплет, 2Н, аромати- 15 ческие); 8,8 (обмен, D

10,8 (обмен, D O, 1Н, NH), Пример 33. 1-Саликоилокси-2(1-о-хлорфенил-!-этилиден)-гидразин

9 получают из саликоилгидразина и 2 — 20 хлорацетофенона согласно приемам примера 1. Выход 7 1Х, т .пл . 2 16 С (этанол).

ЯМР- Н (DMCO-d6), ppm: 2,25 (синглет, ÇH, СН3-С=N) 7,1 (мультиплет, 5Н, ароматические), 7,8 (мультиплет, 4Н, ароматические); 8,4 (обмен, D О, 1Н, ОН); 10,8 (обмен, D

Пример 34. 1-(2-Оксиизобутироил) -2-(1-м-метилфенил- 1-этилйден) — 30 гидраэин получают из 2-оксиизобутироилгидразина и м-метилацетофенона согласно приемам примера 1. Выход 59Х, т.пл. 126 С (этанол).. о

Я(1Р- Н (DMCO-с!6), ppm: 1,4 (синглет, 6Н, 2CH9S); 2,25 (сиИглет, ÇH, CH -C=N); 3,6 (синглет, ÇH, СН );

5,9 (обмен, D20 1Н, ОН); 6,9-7,8 (мультиплет, 4Н, ароматические); 10,8 (обмен, D O, 1H, NH) . 40

Пример 35. 1-(Пиперидиноглиоксил(-2-(о-хлорфенил-1-этилиден)гидразин получают из пиперидиноглиоксилгидразина и о-хпорацетофенона согласно примеру 1. Выход 73Х, т,пл. 45

141 С (э ганол) .

SIMP- H (DMCO-d<), ppm: 1, 65 (мультиплет, 6Н, ЗСН ); 2,25 (синглет, ЗН, СН -C=N); 3,4 (мультиплет, 4Н, 2СН );

7,5 (мультиплет, 5Н, ароматические);

10,9 (обмен, D<0, 1Н, NH), Пример 36. Получение 1-S (Nбенэоилсерил)-2-(2-хлор-1-фенил-1этилиден)-гидразина.

Сложный этиловый эфир N-бензоилсерина получают из хлоргидрата сложного этилового эфира L-серина: хлоргидрат (0,4 моль в виде суспенэии в

100 мп этилацетата) добавляют к моль триэтиламина. Смесь охлаждают до 0 С, затем добавляют 0,4 моль бензоилхлорида, растворенных в 100 мп этилацетата. По окончании добавления смесь выдерживают в течение 15 мин при 40 С. Смесь фильтруют, осадок промывают два раза 50 мп этилацетата.

Фильтрат, выпаренный под вакуумом, дает сложный этиловый эфир N-бензоил« серина в виде масла, которое растворяют в 60 мп метанола, и добавляют

0,45 моль гидразингидрата. После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре смесь концентрируют под вакуумом. Гидразид, который выкристаллизовывается, промывают

10 мп метанола, затем два раза 10 мп диэтнлового эфира. Выход 84Х.

Гидразид N-бенэоилсерина конденсируют с 1-(2-хлорфенил)-этаноном как указано в примере 1. Выход 88Х, т.пл. (этанол) 183-187 С.

ЯМР- !Н (DMCO-d ) P, ppm: 2 37 (сииглет, 3Н, сН91; 3,92 (иультиплет, ЗН, СН-CH -ОН); 5,25 (обмен, D

8,75 (обмен, 0 0, синглет, 1Н, N-NH)

Пример 37. 1-Карбэтокси-2(1о-хлорфенил-1-этилиден)-гидразин получают исходя из этилкарбаэита и 2хлорацетофенона согласно примеру 9.

Выход 71Х, т.пл. 131 С (этанол).

SIMP Н (ПМВО-d6), ppm: 1,3 (триплет, 3Н, СН> этил); 2,2 (синглет, 3Н, СН2-C=N); 4,4 (квинтет, 2Н, СН );

7,5 (мультиплет, 4Н, ArO); 10,5 (обмен, D О, 1H, NH).

Пример 38. Получают карбэтокси-2(1-п-хлорфенил-1-этилиден) -гидразин согласно примеру 9, но исходя из этилкарбазата и 4-хлорацетофенона. Выход 75Х, т.пл. 143 С (этанол).

SIMP Н (РМСО d6), ppm 1,3 (триплет, ЗН, СН> этил); 2,2 (синглет, ЗН, СН -C=N); 4,4 (квннтет, 2Н, СН );

7,4 (мультиплет, 2Н, ArO); 7,8 (мультиплет, 2Н, ArO); 10,6 (обмен, D О, 1Н, NH) .

Пример 39. Получают 1-карбэтокси-2-(1-мета бромфемил-1-этилиден)-гидразин согласно примеру 9, но исходят из этилкарбазата и 3-бромацетофенона. Выход 65Х, т.пл. 108 С (этанол).

1672929

Н H .М..СН2 Н, С

С1 О HCl

ЯМР- Н (РМБОс!6) о р ppm: 1, 3 (триплет, 3Н, СН этил); 2,25 (синглет, ЗН, СН8-С=И); 4,4 (квинтет, 2Н, СНп);

7,6 (мультиплет, 4Н, Arp); 10,6 (обмен, D Î, 1Н„ NH), Пример ЧО. Получение N-1-ацетилсерил-2-(1-о- хлорфенил-1-этилиден)-гидразина. !

1О

40.1. Смесь 15,5 г (0,1 моль) хлоргидрата метилового эфира DL-серина, 100 мл этилацетата и 37 мп триэтиламина (0,25 моль) перемешивают в течение 15 мин при температуре окруо жающей среды, затем охлаждают до 0 С.

В этом случае добавляют по каплям, 7,1 мл (0,1 моль) ацетилхлорида в растворе в 50 мп этилацетата. Затем смесь доводят до 45 C в течение о

30 мин. После охлаждения фильтруют, осадок промывают 2 раза в 10 мп этилацетата, затем вьщеляют. Экстракты концентрируют в вакууме, Полученный сироп растворяют в 50 мл метанола, затем добавляют 10 мп (0,2 моль) гидрата гидразина. Смесь перемешивают в течение 24 ч при температуре окружающей среды, затем концентрируют в вакууме. Вьщеляют гидраэид из N-ацетил- 30

ЛД интраперитонально 7! мг/кг

ЛД перорально 114 мг/кг

1 40

Антигипертоническая активность этих двух соединений соответственно проявляется в дозах: 6,25 мг/кг перорально (или 1/18т от лрке1и

1,56 мг/кг перорально 11/888 от Л/1 ). 11

Напротив, антигипертоническая активность у крысы HP соединения изобретения, укаэанного выше, составляет

2 мг/кг перорально, или 1/485 от 1Щ50.

Фармакология

А. У мьппи.

Молекула 1-(2-оксииэобутироил)-2 (1-о-хлорфенил-1-этилиден)-гидразина: снижает спонтанную подвижность мыши (ЭД б 10 мг/кг интраперитОНеально)„ антагониэирует амфетаминную гиперподвижность при 12,5 мг/кг интраперитонеально; снижает активность исследования (ЭД =27 мг/кг интраперисерина в форме гигроскопических кристаллов, которые промывают абсолютным холодным этанолом. Выход 58%, т.пл.

165-172 С.

40,2. Полученный таким образом гидраэид конденсируют с о-хлорацетофеноном, как указывается в примере 1.

N-1-ацетилсерил-2-(1-о-хлорфенил-1этилиден)-гидразин рекристаллиэуют в метаноле. Выход 56%, т.пл. 176-185 С.

ЯМР- Н (CDC1 ) о, ppm: 2,12 (синглет, ЗН, СН3-С=O); 2,38 (синглет, ЗН, СН -C N); 3,9 (мультиплет, ЗН, СН СН); 6,6 (широкий синглет, обмен, D О, 2Н, ОН и NH), 7,43 (синглет, 4Н, Aro)

Токсикофармакологическое изучение продуктов изобретения показало следующие результаты. Для 1-(2-оксиизобутироил)-2-(1-о-хлорфенил-1-этилиден)-гидразина (МР 440):

ЛД (мьппь): интраперитонально

172 мг кг (0,67 моль); перорально

347 мг/кг (1,36 ммоль);

ЛД (крыса): перорально 970 мг/кг (3,8 ммоль) .

В качестве сравнения указывается токсичность двух аналогичных дихлорированных соединений:

Cl Н К . . 2. 3 с>

ЛД интраперитонально 105 мг/кг

ЛД перорально 138 мг/кг тонеально); имеет следствием моторную некоординацию и гипотермию только при сильной дозе (50 мг/кг) интраперитонеально); обладает анальгетической активностью; слабой в тесте с P.Â.Î, более четкой с "нагретой пластиной (ЭД О=6 мг/кг интраперитонеально); укрепляет сон за счет барбитуратов, начиная с дозы 12,5 мг/кг интраперитонеально.

Продукт инактивен в тестах с йохимбином и апоморфином и в малой степени четкости модифицирует тест с оксотреморином в сильной дозе.

Б, У крысы.

1-(2-Оксииэобутироил)-2-(1-о-хлорфенил-1-этилиден)-гидраэин является противовоспалительным в тесте с карl7

1672929 рагенином (ЭД =3S иг/кг интрапери5о тонеально).

В сердечно-сосудистом плане, молекула повышает значительно рити серд5 ца нормальной крысы без модификации артериального давления при дозе

50 мг/кг интраперитонеально и значительно снижает артериальное давление самопроизвольно гипертонической крыcbI (S,Н,R) при единственном введении, начиная с очень низких доэ до седативных и токсических доэ (ЭД

=1:9 мг/кг интраперитонеально).

Опыты по введению перорально подтверждают антигипертоническое действие продукта: при единственном введении (ЭД =2 мг/кг) при повторном введении через 5 дней в дозе 1,5 иг/кг.

Частота сокрашений сердца у живот 2О ного не изменяется значительно в указанных экспериментальных условиях.

Фармакологический профиль 1-(2оксииэобутироил)-2-(1-о-хлорфенил-1этилиден)-гидразина представляет со- 25 бой таковой антигипертонического вещества, которое обладает также седативными, противовоспалительными и анальгетическими свойствами, но при дозах выше токовых, требующихся для антигипертонической активности.

Антигипертоническая активность (SHR) других соединений изобретения также была определена и сравнена с таковой известных соединений (К =Н) или алкилированных соединений (R -ал-! кил), которые отличаются от предлагаемых соединений своими структурными характеристиками (Х и Р2).

В табл. 2 соединения идентифици- 4О рованы номером примера их получения и затем за каждым следует соединение или соединения, используемые в качестве сравнения, которые имеют тот же самый нОмер пОмеченный НИДексом а б ° 45

Полученные результаты показывают, что соединения формулы (1) обладают антигипертонической активностью.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать соединения общей формулы (?), которые проявляют антигипертонические свойства, скомбинированные с седативными, анальгетическими и противовоспалительными свойствами, и при этом обладают низкой токсичностью.

Формула и э о б р е т е н и я

Способ получения производных гидразина общей формулы

C=N-N-C-R

Л R1 HO где Х вЂ” о-С1 или м-Вг;

R — С -С -алкил

1 4 Ф группа CR>R4R>

КЗ группа ОК6, ЯК6 или ЫН23

R6 - водород или С -С4 алкил, К4 и Ку — ОДинакОвые, воДороД или

С -С4-алкилгруппа или R — водород и

R < — С, -С4-алкил, который может быть замещен оксигруппой или R>, К < и К вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют амидогруппу,или фармацевтически совместииых со- лей, отличающийся теи, что гидраэингидрат подвергают взаимодействию со сложным эфиром общей формулы

К2 СООК1 где R — низший алкил;

R< имеет указанные значения с последующим взаимодействием полученного ацилгидразина общей формулы

Н Ж-NH-c-R

2 2

О где R имеет указанные значения, с арилалкилкетоном общей формулы

«-О с "

О где Х и R1 имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта или переводом его в фариацевтически совместимую соль.

20

1672929

Таблица 1

С М R

I N н 2

R(Ra

При- Х мер

Выход, Е

73 121 (этанол) 62 101 (этанол) о-Сl

-СН

80 148 (этанол)

65 156 (этанол) -СН ОН вЂ” сн-O

ОН о-С1

-СН

66 89 (этанол)

95 110 (этанол)

72 150 (этанол)

82 175 (этанол) -СН-МН

65 119 (этанол— вода) 62 154 (этанол) 11 o-Cl -СН

79 138 (этанол) 12 о-Сl -СН -Н

13 о-F -СН -СН -NH

2. 2

72 260 хлоргидрат (метанол) 68 128 (этилацетат) 79 153 (этилацетат) СНз

16 оС1 -СгН5 С Снз

ОН

58 141 (этанол) 82 131 (этанол) 17 o-F -СН

-СН OH

СНз

18 м-Сl -СН -СН г

ОН

19 о-Сl -СН1 -CH -НСОСН g

СН

-С-CH з

ОН

68 112 (этанол) 83 188-190 (этанол) 71 142 (этанол) 2 о-С l -СН

6 о Сl -СН з

7 о-Сl -Снэ

8 о-Сl -СН . э

9 o-Cl

10 о-С1 -СН 3

14 м-СН -СНэ

15 о-С l -СН >

20 î-F -СН

СН

1 — С-СН з

CH

-СН-CH з

ОН

-CH -0-CHз г

-СН -ИНг г

-С Н - Б -Сн 3 г

СН

-С-СН

1 3

ОН вЂ” C H2N

Т„, С (расто воритель перекристаллиэации) 2I

1672929

СН!

-С вЂ” СН

Ьн

-СН-СН з

OH

CH !

-С вЂ” СН з

Он

-СН-СН OHI

Ннг

-СН -NH НС1

-pa

-OEt

21 u-F -СН

22 о-.Вr -СН

23 о-Br -СН

24 о-Br -СН

25 п-СГз -CHз

26 о-Сl -C H

27 oF -СН э

28 м-Сl -CH>

29 м-Сl -СН

30 о-СН -СН

3 Э

31 о-С l -СН

32 и-СНэ -Сн, 33 о-C1 -CH

34 м-CH> -СН >

35 о-Cl -СН

36 о-Сl -СН

37 о-Сl -СН>

СН, !

С СНз

ЬН

СННз !

-С-СН з

ОН

Сн !

-С-CH

ОН

-СН ОН и

Рз

-С-СН з

OH

СН !

-С-СН

ОН

-СН-СН з

ОН

ССННз

-C-СН

OH — С-N

О

СН ОН !

-СН-Н-С-С Н .е з

Продолжение табл. 1

58 134 (этанол) 69 139 (этанол) 62 115 (этанол) 70 160 (этанол) 69 160 (этилацетат) 78 199 (этилацетат) 52 109 (этанол) 68 136 (этанол) 61 114 (этанол) 65 103 (этанол) 71 120-123 (этилацетат) 58 260 (этанол) 71 216 (этанол) 59 126 (этанол) 73 141 (этанол) 88 123-187 (этанол)

71 131 (этанол) 24

1672929 (Т Т

5 j

1 2 3

-ОЕ t

-ОЕ t

Сн ОН !

-CH-NH-С-CH з

ЛД, мг/кг

R(Анти гиле р тоническая активность SHR минимальная

Сое- Х дине ние активная доза, мг/кг о-Сl СН вЂ” С-СН

ОН

482 I.Ð.

2 P.Î.

2а î-Cl Н

150 I.P.

660 I.P, 1в и Сl Н

433 I.Ð.

1г î Cl Н

227 I.P.

-СНОНСН

-СНОНСН

3,13

583 I.P.

4 о-Сl СН1 -CH OH

-СН ОСН ) -СН ОСНОВ

-СН -NH -НС1 а

143 1.P.

2 P.Î.

-СН -NH -НС1

2. Х

8 о-Сl СН3 -СН -8-СН>

9 о-С l СН -СО-NH z

9а о-С l Н -СО-NH t

38 о-С l -СН а

39 м-Br -СН

40 о-С l -СН

1б п-Сl СН

1д о-Сl СН

3 о-Сl СН

За о-Сl Н

6 о Сl СН> ба о Сl Н

7 о-Сl СН

7а î-C l Н

СН !

-С-СН

ОН

3 !

-С-СН

Э

ОН

СН, ! — С-СН з

ОН

СН

3 — CH -С-СН

0Н

СН ! — СН -С-CH з

ОН

Продолжение табл. 1

75 143 (этанол)

65 108 (этанол) 58 180-185 (метанол) Таблица 2

Неактивно 490 I.P.

12,5 I.P. 240 1.P.

Неактивно 300

6,25 I.P. 200 I.P.

Неактивно 477 I.P.

Неактивно 360 I.P.

12,5 I.P ° 400 I.P °

12,5 I. P. 400 I.P.

Неактивно 400 I.P.

1672929

Продолжение табл.2

5 6

16 о-Сl C H <

СН

-С-СН

i 3

ОН

СН, 1

-С-СН

Э

HO

- н,он

С Н-)ц<

ОЕс

6,25 I.P 179 I,P.

26 о-Сl С4Нв

6 25 I.Р. 100 I.Р.

31 о-Сl СН

1,56 P.Î. 150 I.P.

39

40 м-Br

СН, С1СН

3,12 Р.О. 228 I.Р.

12,5 P.Î. 500 P. О ° о-С l

0Et

4.

I.Р. — интраперитонеально;

О.P. — перорально

Составитель В.Мякуаева

Техред М,Моргентал Корректор А.Обручар

Ф М

Редактор Н.Рогулич

Заказ 2848 Тирах 241 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

1,13035, Москва, Ж-35, Раувская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óèãîðîä, ул. Гагарина, 101