Способ получения 1-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)2-(n- трет-бутиламино)-этанола

Способ получения 1-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)2-(n- трет-бутиламино)-этанола

Реферат

 

Изобретение относится к аминоспиртам, в частности к получению 1-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)-2-N-трет-бутиламино)-этанола, применяемого в качестве бронхолитического средства. Цель - повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса. Получение ведут каталитическим гидрированием 1-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)-2-(N-трет-бутилбензиламино)-этанон гидрохлорида. В качестве катализатора используют никель Ренея и процесс проводят при 30 - 45°С и давлении 0,3 - 0,5 атм. Выход 78,9%; содержание основного вещества 99,4%. 1 табл.

Изобретение относится к способу получения 1-(4-гидрокси-3- гидроксиметилфенил)-2-(N-трет-бутиламино)-этанола, применяемого в мировой медицинской практике в качестве бронхолитического средства под международным названием "сальбутамол". Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса. Следующие примеры иллюстрируют предлагаемый способ. П р и м е р 1. Получение 1-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)- 2-(N-трет-бутиламино)-этанола (I) (дан в таблице под N 9). В автоклав загружают смесь 30 г 1-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)-2-(N-бен- зилтретбутиламино)-этанола гидрохлорида (аминокетона гидрохлорида) (II), 18 г никеля Ренея в виде пасты и 300 мл 76%-ного метилового спирта. Процесс проводят при 38-42^оС и давлении 0,4 атм до прекращения поглощения водорода. По окончании реакции ( ~ 2 ч) катализатор отфильтровывают, метанол упаривают при остаточном давлении 20-40 мм рт.ст. и температуре ~ 30^оС. Полученный водный раствор подщелачивают карбонатом натрия до нейтральной среды, затем упаривают в вакууме при остаточном давлении 10-30 мм рт. ст. и 40-50^оС. Остаток экстрагируют этилацетатом (4 х 150 мл) при 70-80^оС в течение 0,5 ч. Этилацетатный раствор обрабатывают активированным углем, упаривают до 1/4 объема и кристаллизуют при 0-5^оС в течение 4-6 ч, осадок отфильтровывают. Получают 15,75 г (87,8% от технического) 1-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)-2-(N-трет-бутиламино)-этанол; т.пл. 152-154^оС. После перекристаллизации из смеси этанол - этилацетат (1:3) получают 13,87 г (78,9%, считая на гидрохлорид аминокетона) фармакопейного продукта (содержание основного вещества 99,4%; т.пл. 156-158^оС). В таблице приведены данные по выходу и качеству целевого продукта, полученного в различных пределах предлагаемых условий. П р и м е р 2 (по прототипу), 12 г аминокетона гидрохлорида встряхивают с 50 мл 10%-ного раствора карбоната натрия и 50 мл этилацетата. Этилацетатный слой отделяют, промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаточный смолообразный продукт растворяют в 50 мл этанола и гидрируют над 10% -ной PdO/C (1 г) при 60^оС и атмосферном давлении в течение 3,5 ч. Катализатор отфильтровывают и этанол отгоняют в вакууме. Остаток кипятят с 50 мл этилацетата в течение нескольких минут и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола - этилацетата. Получают 1-(4-окси-3-оксиметилфенил)-2-(N-трет-бутилами-но)-этанола 1,93 г (27%), т.пл. 148-149,5^оС. Таким образом, предлагаемый способ позволяет увеличить выход целевого продукта в 1,5-2 раза, упростить процесс (отпадает необходимость в стадии перевода гидрохлорида в основание, проведение процесса в одну стадию, использование более доступного и дешевого катализатора - никеля Ренея).

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(4-ГИДРОКСИ-3-ГИДРОКСИМЕТИЛФЕНИЛ)2-(N-ТРЕТ-БУТИЛАМИНО)-ЭТАНОЛА из гидрохлорида 1-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)2-(N-трет-бутилбензиламино)-этанола с использованием реакции каталитического гидрирования в среде растворителя при повышенной температуре, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, каталитическому гидрированию подвергают непосредственно 1-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)-2-(N-трет-бутилбензиламино)-этанол гидрохлорид с использованием в качестве катализатора никеля Ренея и процесс проводят при 30 - 45^oС и давлении 0,3 - 0,5 атм.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 17.11.2004

Извещение опубликовано: 20.11.2005        БИ: 32/2005