Способ получения производных 1, 2, 5, 6-тетрагидропиридина или их гидрохлоридов, или бензолсульфонатов

Способ получения производных 1, 2, 5, 6-тетрагидропиридина или их гидрохлоридов, или бензолсульфонатов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных 1,2,5,6-тетрагидропиридина, в частности получения соединений общей ф-лы CH2-NRi-(CH2)2-CH C-CR2 N-OR3, где Ri - Н, СНз, карбоксиэтил, карбоксибензил; R2 СНз, Н, этил, или 2-пропинил при услоИэобретение относится к химии производных пиридина, в частности к способу получения новых производных 1,2,5,6-тетрагидропиридина общей формулы RZ (I) N , вии, что, когда RI - СНз, то RS - Н, или их гидрохлоридов, или бензолсульфонатов, обладающих холиномиметической активностью , и может быть использовано при лечении болезни Алцгеймера и расстройства памяти. Цель изобретения - создание новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы II

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР г

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

В2

- C=-N0R3

И (21) 4355793/04 (22) 22.04.88 (31) 20260- А/87 (32) 24.04,87

« (33) IT (46) 15.09.91. Бюл. М 34 (71) Руссель-Юклаф (FR)

{72) Джулио Галльяни, Фернандо Барцаджи, Карла Бонетти и Эмилио Тоя (1Т) (53) 547.82,07 (088.8) (56) Орлова Е.К, и др. Синтез и нейротропные свойства некоторых альфа-аминобензилпиперидинов.— Хим-фарм. журн., 1979, 13(1), с. 47 — 51.

Патент СССР М 1498387, кл. С 07 D 211/70, 1987. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДН ЫХ 1,2,5,6-ТЕТРАГИДРОПИ РИДИНА

ИЛИ ИХ ГИДРОХЛОРИДОВ, ИЛИ БЕНЗОЛ СУЛ Ь ФО НАТО В (57) Изобретение касается производных

1,2,5,6-тетрагидропиридина, в частности пол чения соединений общей ф-лы н2 — NR1-(CHz)z-CH= -СВ2=м-ОЙ3, где

R; — Н, СН3, карбоксиэтил, карбоксибензил;

Rz — СН3, Н, атил, или 2-пропинил при услоИзобретение относится к химии производных пиридина, в частности к способу получения новых производных 1,2,5,6-тет рагидропиридина общей формулы

„„5U„„1678203 АЗ (я)5 С 07 0 211/70, С 07 С 251/48, 249/08// А 61 К 31/445 вии. RTD, когда R1 — CH3, То R3 — H, или их гидрохлоридов, или бензолсульфонатов, обладающих холиномиметической активностью, и может быть использовано при лечении болезни Алцгеймера и расстройства памяти, Цель изобретения — создание новых активных веществ указанного класса.

Синтез ведут реакцией соединения ф-лы It

Rz — С(О)-3-пиридина с соединением ф-лы l tl

ИН2-063.HCI с последующей обработкой оксима галогенидом ф-лы I V; R < — Х, где 81 — СН3

l или бензил; Х вЂ” Br, 1, натрийборгидридом или металлическим натрием в этаноле. Полученный продукт при желании (когда R3 — Н) обрабатывают К3 — Х или (когда R l — бенэил) а -хлорэтиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, или(когда R> — Н или бензил) эти- Б ловым или бензиловым эфиром хлормуравьиной кислоты с выделением в каждом случае соответствующих веществ. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде гидрохлорида или бензолсульфоната. Новые вещества более активны, чем ареколин и имеют более продолжительное действие. д

5 табл, где R<.— водород, метил, этокси- или бензилоксикарбонил;

Rj — метил, этил или циклопропил;

R3 — водород, метил, этил или 2-пропинил, при условии, что, когда Я1 — метил, R3 — не водород, или их гидрохлоридов, или бензолсульфонатов, обладающих холиномиметической активностью и которые могут быть

1678203 г! С В2

ЙН20Йз НСI, "1т

C=NOR)

R>X, ЙзНа1, использованы при лечении болезни Апцгеймера или старческого слабоумия, а также при лечении расстройств памяти.

Цель изобретения — создание на основе известных методов способа получения новых производных 1,2,5,6-тетрагидропиридина, обладающих ценными фармакологическими свойствами, Поставленная цель достигается тем, что

3-ацетилпиридин общей формулы где значения Rz указаны выше, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где значения Йз указаны выше, с получением оксима общей формулы где значения Йг и Йз указаны выше, который подвергают взаимодействию с галогенидом общей формулы

rpe R> — метил ипи бензил;

Х вЂ” бром ипи йод, с получением соли общей формулы

Rg

- I С=NOR3

И1 Х

I, RI где значения Rl, Йг и Йз указаны выше, которую подвергают воздействию средства гидрогенизации, такого как натрийборгидрид ипи металлический натрий в этаноле, с получением соединения общей формулы

R2

A с=нов (и)

R) где значения R1, Йр и Йз указаны выше, и, при желании, либо соединение общей формулы II, когда Йз — водород. подвергают воздействию соединения общей формулы

55 где значение Йз, кроме Йз — водород, указано выше, Hat — бром или йод, либо, когда R> — бензип. соединение общей

1 формулы 11 подвергают воздействию а -хпорэтилового эфира хлормуравьиной кислоты с последующим нагреванием и получением соединения общей формулы 1, где R i — водород, либо, когда R> — водород или бензил, соединение общей формулы 11 подвергают воздействию этилового или бензилового эфира хлормуравьиной кислоты с получением соединения общей формулы 1, где Й1 — этоксиили бензилоксикарбонил, с выделением целевого продукта в свободном виде, в виде гидрохлорида или бенэолсульфоната, Пример 1, Хлоргидрат 3-ацетил1,2,5,6-тетрагидропиридиноксима.

Стадия А. Бромид 1-бензил-3-ацетилпиридиноксима.

7,4 г З-Ацетилпиридиноксима, полученного из 3-ацетилпиридина и хлоргидрата гидроксиламина, т.пл, 115 — 117 С, растворяют в 80 см этанопа, прибавляют 8 см бромбензила и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, Растворитель удаляют и кристаллизуют в смеси эфир — метанол, Получают 14,21 г целевого продукта, Т,пл. 200 — 201 С.

Вычислено, %: С 54,74; Н 4,92; N 9,12, Найдено, : С 54,56; Н 4,98; N 9,07.

Стадия Б. 1-Бензил-3-ацетил-1,2,5,6тетрагидропиридиноксим.

13,76 r полученного на стадии А продукта, растворенного в 100 см метанола, охз лаждают до 0 С, прибавляют 2,54 r натрийборгидрида, дают температуре подняться до комнатной и перемешивают

45 мин, концентрируют при пониженном давлении, прибавляют воду и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат, удаляют растворитель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюент этилацетат:толуоп 8:2) и после кристаллизации остатка в этипацетате получают 7,8 г целевого продукта. T.ïë. 103 — 105 С, Вычислено, %: С 73,01; Н 7,88; и 12,16.

Найдено, : С 72,74; Н 7,81; N 12.04.

Стадия В. 1-Бензил-3-ацетил-1,2,5,6тетрагидропиридинтриметилсилилоксим.

3,6 г полученного в стадии Б продукта растворяют в 60 см бензола, 1,86 r 1,4-диазабицикло(2,2,2)октана и за 5 мин прибавляют в инертной атмосфере 2,07 см триметилхлоросилана. Суспенэию кипятят

3 ч с обратным холодильником, охлаждают, отфильтровывают и концентрируют досуха.

Остаток обрабатывают этиловым эфиром, отфильтровывают, удаляют растворитель

1678203

CgH1eN2O HCt

С7Н12Й20 НС!

1 при пониженном давлении и получают 4,5 г целевого продукта. Т.кип. 150 С под

0,05 мбар.

Вычислено, %: С 67,50; Н 8,66; N 9,26. . Найдено, : С 67.33; Н 8,59; N 9,19, Стадия Г. Хлоргидрат З-ацетил-1,2,5,6тетрагидропиридиноксима.

20 г продукта, полученного на стадии В, растворенного в 20 см хлористого метилена, охлаждают до 0 С в инертной атмосфере., прибавляют 21,6 г а-хлорэтилового эфира хлормуравьиной кислоты, кипятят с обратным холодильником 2,5 ч, охлаждают, отфильтровывают, удаляют растворитель, обрабатывают остаток этлловым эфиром, растирают и фильтруют. Рас, даритель отгоняют, остаток обрабатывают метанолом, кипятят с обратным холодильником 30 мин, концентрируют досуха, обрабатывают остагок метанолом и этиловым эфиром, отфильтровывают, кристалл изуют в этаноле и собирают 2,1 r целевого продукта. Т,пл. 237 С (разложение).

Вычислено, : С 47,59; Н 7,42; N 15,86.

Найдено, : С 47,74; Н 7,38; N 15,78.

Пример 2. Хлоргидрат 1-метил-3-аце тил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-О-метилоксима.

Стадия А. 3-Ацетилпиридин-О-метилоксим, 6,85 г хлоргидрата метоксиламина прибавляют в 10 г 3-ацетилпиридина в 50 см метанола, кипятят с обратным холодильником 3 ч, удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде, подщелачивают при помощи карбоната калия, экстрагируют этилацетатом, выпаривают и получают 11 г целевого продукта. Т.кип.

115 — 118 С/18 мм рт,ст.

Стадия Б. Йодид 1-метил-3-ацетил пиридин-О-метилоксима, 20,5 метилйодида прибавляют к 11 r полученного в стадии А продукта в 110 см этилацетата, кипятят 3 ч с обратным холодильником, охлаждают, фильтруют и кристаллизуют продукт в этаноле. Получают

19,3 г целевого продукта. Т,пл. 155-157 С, Стадия В. Хлоргидрат 1-метил-3-ацетил-1,2,5,б-тетрагидропиридин-О-метилок— сима.

1,7 г натрийборгидрида прибавляют к раствору 10 r полученного в стадии Б продукта в 100 см метанола, охлаждают до

5-10 С, перемешивают 1 ч при комнатной температуре, удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток обрабатыва15

55 ют водой, экстрагируют этиловым эфиром, упаривают досуха, обрабатывают этиловым эфиром, отфильтровывают на активированном угле и превращают в соль при помощи газообразной соляной кислоты. Перекристаллизовывают соль в смеси изопропанол — этиловый эфир и получают 2.8 г целевого продукта. Т.пл. 169 — 171 C.

Вычислено, : С 52,80; Н 8,37; N 13,68.

Найдено, : С 53,06; Н 8,44; N 13,57.

Пример 3. Хлоргидрат 3-ацетил1,2,5,6-тетра гидро пи р иди н-О-метил оксима.

Стадия А. Бромид 1-бензил-3-ацетилпиридин-О-метилоксима, 27,8 см бромбензила прибавляют к

23,4 г продукта, полученного на стадии А примера 2, растворенного в 200 см этилацетата, кипятят с обратным холодильником

8 ч, охлаждают, фильтруют и кристаллизуют твердое вещество в этаноле. Получают 46 г целевого продукта. Т.пл. 191 — 192 С.

Вычислено, : С 56,09; Н 5.34; N 8,72.

Найдено, %: С 56,24; Н 5,37; N 8,67.

Стадия Б. 1-Бензил-3-ацетил-1,2,5,6тетрагидропиридин-О-метилоксим.

20 г полученного на стадии А продукта и растворенного в 150 см метанола охлаждают до О С. При этой температуре прибавля.от 3,6 r натрийборгидрида, перемешивают 1 ч при комнатной температуре, удаляют метанол при пониженном давлении, обрабатывают остаток водой, прибавляют карбонат натрия до насыщения, экстрагируют этиловым эфиром, сушат органический слой и отгоняют растворитель.

Получают 10,66 г целевого продукта. Т.кип.

128-130 С при 0,4 мбар.

Вычислено, : С 73,74; Н 8,25; N 11,47, Найдено, %: С 73.56; Н 8,21; М 11,52.

Стадия В, 1-а -Хлорэтоксикарбонил-3ацетил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-О-метилоксим.

7,2 г полученного на стадии Б продукта, растворенного в 100 см дихлорэтана, охлаждают до О С и в 20 мин прибавляют

6,05 г а-хлорэтилового эфира хлормуравьиной кислоты, растворенного в дихлорэтане, кипятят с обратным холодильникомм 1,5 ч, охлаждают, фильтруют и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток обрабатывают этиловым эфиром и заново фильтруют. Растворитель выпаривают и получают 8,44 r продукта, который употребляют в данном виде в следующей стадии.

Т.кип. 210 С при 0,06 мбар.

Вычислено, : С 50,68; Н 6,57; N 10,75.

1678203

45

55

Найдено, : С 50,86; Н 6,46; N 10,59.

Стадия Г, Хлоргидрат З-ацетил-1,2,5,6тетрагидропиридин-О-метилоксима.

Продукт, полученный на стадии В, в

70 см метанола кипятят с обратным холодильником 2 ч, охлаждают, выпаривают досуха и кристаллизуют остаток в этаноле.

Получают 3,9 r целевого продукта. Полученный продукт переводят в хлоргидрат согласно примеру 2. T.пл. 199 — 200 С.

Вычислено, : С 50,39; Н 7,93; N 14,69.

Найдено, : С 50,31; Н 7,84; N 14,55.

Пример 4, Хлоргидрат 1-метил-3-ацетил-1,2,5,б-тетрагидропиридин-О-этилоксима.

Стадия А. 3-Ацетилпиридин-О-этилоксим.

4 8 см 3-ацетилпиридина растворяют в

50 см метанола, прибавляют 4.27 r хлоргидрата О-этилгидроксиламина, нагревают с рефлюксом 3 ч, охлаждают, упаривают досуха при пониженном давлении. обрабатывают водой, нейтрализуют бикарбонатом натрия и экстрагируют этилацетатом, затем сушат и концентрируют досуха при пониженном давлеиии. Получают 6,9 г целевого продукта, употребляемого на следующей стадии, выкристаллизованного из смеси эфир — изопропанол в виде хлоргидрата.

T.ïë, 160-162 С.

Стадия Б. Йодид 1-метил-3-ацетилпиридин-О-этилоксима.

5,3 r полученного в стадии А продукта и

4.1 см метилйодида в80см этанола перез мешивают 8 ч при кипячении с обратным холодильником, перегоняют досуха, получают 9,3 r целевого продукта, выкристаллизованного из смеси эфир — изопропанол. Т.пл.

95 С.

Стадия В, Хлоргидрат 1-метил-3-ацетил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-О-этилоксима.

К раствору 9 1 г полученного в стадии 6 продукта в 90 см метанола, выдерживаемого при 5 С, прибавляют 1,7 r натрийборгидрида. По истечении 4 ч при комнатной температуре упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают водой, экстрагируют этилацетатом и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент хлороформ:метанол

5:1). 3,5 г полученного масла растворяют в эфире и превращают в соль при помощи газообразной соляной кислоты. Упаривают досуха и получают 3,7 г целевого продукта, перекристаллизованного из смеси изопропанол — эфир. T.пл. 186-188 С.

Вычислено, : С 54,91; Н 8,76; N 12.81.

Найдено. : С 54,88; Н 8.94; N 12,76.

Пример 5. Хлоргидрат 3-ацетил1,2,5,6-тетрагидропиридин-О-этилоксима, Стадия А. Бромид 1-N-бензил-3-ацетилпиридин-О-этилоксима.

6,9 г продукта, полученного на стадии А примера 4, растворяют в 70 см этанола, прибавляют 6 см бромбензила, кипятят с обратным холодильником б ч, охлаждают, упаривают досуха при пониженном давлении и выделяют из эфира 13,9 г целевого продукта.

Стадия Б, 1-N-бензил-З-ацетил-1,2,5,6тетрагидропиридин-О-этилоксим. а. К раствору 0 8 г натрия в 50 см этанола прибавляют 3,8 г продукта, полученного в стадии. Б примера 1, и 1,25 см бромэтана, После 3 ч кипячения с обратным холодильником охлаждают и концентрируют досуха. Выделяют 2,84 г целевого продукта после элюирования на колонке (элюент этилацетат:толуол 3:2). T,êèï. 180—

190 С при 0,05 мбар, б. Продукт может быть также получен с выходом 71 восстановлением при помощи натрийборгидрида, действуя как в стадии Б примера 1, исходя из продукта, полученного в стадии А примера 5.

Стадия В. Хлоргидрат З-ацетил-1,2,5,6тетрагидропиридин-О-этилоксима.

2,7 г полученного в стадии Б продукта растворяют в 50 см дихлорэтана, прибавляют при О С 1,8 г а -хлорэтилового эфира хлормуравьиной кислоты, кипятят с обратным холодильником 1,5 ч, упаривают досуха, обрабатывают эфиром, отфильтровывают нерастворимое вещество и упаривают досуха при пониженном давлении. Остаточное масло обрабатывают 40 см метанола, кипятят с обратным холодильником 1,5 часа, упаривают досуха, остаток экстрагируют эфиром. отфильтровывают и выделяют 4,2 rцелевого продукта,,выкристаллизованного из смеси эфир-метанол.

Полученный продукт переводят в хлоргидрат согласно примеру 2. T.пл. 198-199 С (разложение).

Вычислено, : С 52,81; Н 8,37; N 13,69.

Найдено, : С 52,59, Н 8,25; N 13,48, Пример б, Хлоргидрат 3-ацетил1,2,5,6-тет ра гид роп и ридин-О-2-и роп и н илоксима.

Стадия А. 1-N-бензил-З-ацетил-1,2,5,6тетрагидропиридин-0-2-пропинилоксим.

К раствору 1,1 г натрия в 50 см этанола прибавляют 5 г,продукта, полученного на стадии Б примера 1. При 0 С прибавляют

3,95 г бромаллилена, нагревают 3 ч при

40 С, отфильтровывают нерастворимое вещество, выпаривают растворитель и хроматографируют на двуокиси кремния (элюент

1678203

10 этилацетат). Получают 4,5 г целевого продукта.

Стадия Б, Хлоргидрат З-ацетил-1,2,5,6тетрагидропиридин-0-2-пропинилоксима.

7,5 г полученного на стадии А продукта растворяют в 100 см дихлорэтана, кипятят

1 ч с обратным холодильником, выпаривают растворитель, экстрагируют эфиром, отфильтровывают нерастворимое вещество, упаривают досуха. Остаток растворяют в метаноле, кипятят с обратным холодильником 30 мин, упаривают досуха, остаток обрабатывают раствором бикарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом и упариваютдосуха. Остаток, оСработанный эфиром, превращают в соль при помощи газообразной соляной кислоты. Получают

1,25 г целевого продукта, выделенного из смеси эфир — этанол, Т.пл. 178 С.

Вычислено, : С 55,94; Н 7,04; К 13,05.

Найдено. : С 55,72; Н 7,01; N 12,99. Пример 7. Хлоргидрат 1-метил-3-ацетилтетрагидропиридин-О-2-пропинилоксима.

Стадия А. 3-Ацетилпиридин-0-2-пропинилоксим.

5 r 3-ацетилпиридина растворяют в

20 см воды, прибавляют 3,45 r бикарбоната натрия и 4,45 г хлоргидоата О-2-пропинилгидроксиламина в30см воды, оставляют на

16 ч, а затем нагревают 3 ч при 40 С, концентрируют, экстрагируют этилацетатом, упаривают досуха и очищают на силикагеле (элюент этилацетат). Получают 5,7 г целевого продукта после кристаллизации в изопропаноле. Т.пл. 156-157 С, Стадия Б, Йодид 1-N-Метил-3-ацетилпиридин-0-2-пропинилоксима, 5,6 г полученного в стадии A продукта растворяют в 60 см метанола и прибавляют

8,6 г метилйодида, кипятят с обратным холодильником 3 ч, выпаривают досуха, обрабатывают смесью ацетона и эфира и фильтруют. Получают 9,7 г продукта после кристаллизации в изопропаноле. Т.пл. 150—

151 С.

Стадия В. Хлоргидрат 1-метил-3-ацетилтетрагидропиридин-О-2-пропинилоксима, 9,7 г полученного на стадии Б продукта растворяют в 100 см метанола, прибавляют э

2,35 г натрийборгидрида при О С. После выдерживания 1 ч при 0 С выпаривают, остаток обрабатывают водой, экстрагируют этилацетатом, сушат и упаривают досуха.

Остаток превращают в соль в эфире при помощи газообразной соляной кислоты и получают 2,7 г целевого продукта после перекристаллизации в смеси изопропанолэфир. T.пл. 195 — 196 С, Вычислено, О : С 57,76; Н 7,49; N 12,25.

C) H)eN20 HCl

Найдено, ф,: С 57,59; Н 7,38; N 12,11, Пример 8. Хлоргидрат 3-пропионил1,2,5,6-тетрагидропиридин оксима, Стадия А. Бромид 1-К-бензил-3-пропионилпиридиноксима.

Смесь 17,8 г 3-пропионилпиридиноксима и 18 см бромбензила в 250 см этилацез тата кипятят с обратным холодильником

7,5 ч, охлаждают, отфильтровывают с отсосом и получают 36,5 г целевого продукта после кристаллизации в смеси этанол5

15 эфир. T.ïë. 178 — 180 С.

Стадия Б. 1-N-Бензил-3-пропионил1,2,5,6-тетрагидропиридиноксим.

36,2 r полученного на стадии А продукта

20 растворяют в 250 см метанола и при 10"С прибавляют порциями 6,4 г натрийборгидрида, перемешивают 3 ч, выпаривают при пониженном давлении, обрабатывают водой, экстрагируют этилацетатом, сушат, вы25 паривают растворитель, очищают хроматографией на колонке (элюент этилацетат) и получают 21 r целевого продукта после кристаллизации в этилацетате. T.пл, 111 — 112 С.

30 Стадия В. 1-N-Бензил-3-пропионил1,2,5,6-тетрагидропиридин-О-триметилсил— илоксим.

Смешивают 6 г полученного на стадии Б продукта, 70 см бензола и 2,95 г 1,4-диазаз

35 бицикло(2,2,2)октана, прибавляют 3.25 см хлорида триметилсилила. кипятят с обрат- . ным холодильником 3 ч, охлаждают, отфильтровывают нерастворимое вещество, выпаривают растворитель, обрабатывают

40 остаток эфиром, отфильтровывают нерастворимое вещество и упаривают досуха. Получают 7,5 r целевого продукта. Т.кип. 250 С при 0,06 мбар.

Стадия Г. Хлоргидрат 3-пропионил45 1,2,5,6-тетрагидропиридиноксима.

16 г полученного на стадии В продукта . растворяют в 150 см дихлорзтана, охлаждаз ют до О С и прибавляют 16,2 r а -хлорэтилового эфира хлормуравьиной кислоты.

50 Кипятят 3 ч с обратным холодильником, а затем выпаривают растворитель, обрабатывают эфиром, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток растворяют в 100 см метанола, кипятят с обратным холодильником 6

55 ч. Отгоняют метанол, а затем очищают хроматографией на окиси алюминия (элюент хлороформ:метанол 7:3, а затем только ме. танол), упаривают досуха, растворяют в этаноле, фильтруют на угле и осаждают

1678203 гексаном и фильтруют. После очищения в смеси этанол-гексан получают 1,3 г целевого продукта. Полученный продукт переводят в хлоргидрат согласно примеру 2. Т.пл. 205—

206 С.

Вычислено, : С 50,39; Н 7,93; N 14,69.

СвН14Й20 НС!

Найдено, %: С 50,08; H 7,87; N 14,48, Пример 9, Хлоргидрат 3-пропионил1,2,5,6-тетрагидропиридин-О-метилоксима.

Стадия А. 1-N-Бензил-3-пропионил1,2,5,6-тетрагидропиридин-О-метилоксК раствору 1,2 г натрия в 80 см этанола прибавляют 6,11 rпродукта,,полученного в стадии Б примера 8, затем прибавляют

1,58 см метилйодида, кипятят с обратным холодильником 6 ч, охлаждают, концентрируют досуха под уменьшенным давлением и обрабатывают водой, экстрагируют этилацетатом, сушат, упаривают досуха, остаток хроматографируют (элюент этилацетат:толуол 6:4), Получают 2,5 r целевого продукта.

T.êèï. 170 С при 0,05 мбэр.

Стадия Б. Хлоргидрэт 3-пропионил1,2,5,6-тетрагидропиридин-.О-метилоксима.

3,5 г продукта стадии А растворяют в

50 см дихлорэтана, прибавляют при О С

2,04 r a -хлорэтилового эфира хлормуравьиной кислоты, кипятят 3 ч с обратным холодильником, выпаривают растворитель, Остаток обрабатывают эфиром, фильтруют и упаривают досуха, растворяют в 30 см метанола и кипятят с обратным холодильником 30 мин, затем выпаривают досуха, кристаллизуют в смеси этанол-эфир и получают

1,17 г целевого продукта. Продукт переводят в смесь хлоргидрата согласно примеру

2, Т.пл. 210 — 212 С.

Вычислено, : С 52,53; Н 8,26; N 13,56.

Cg H1вйг0 H CI

Найдено, %: С 52,80; Н 8,37; N 13,68, Пример 10. 1-N-Карбоксиэтил-3-ацетил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-О-метилоксим, 1,8 r полученного в примере 3 продукта растворяютв30см бензолапри5 С,затем

Э прибавляют 1,63 см триэтиламина и

1,12 см этилового эфира хлормуравьиной кислоты, перемешивают 30 мин при комнатной температуре, промывают водой, упаривают досуха и ректифицируют. Получают

2,56 г целевого продукта. Т.кип. 155 С при

0,07 мбар.

Вычислено, %: С 58,39; Н 8,02; и 12,38.

Найдено, %: С 58,41; Н 7,88; N 12,29.

Пример 11. 1-N-бензил-3-ацетил1,2,5,6-тетрагидропиридин-О-метилоксим.

2,5 г продукта, полученного в стадии Б примера 3, растворяют в 40 см безводного

5 бензола, прибавляют 2,7 см бензилового эфира хлормуравьиной кислоты, кипятят с обратным холодильником t ч, охлаждают, промывают 10 см 5%-ной соляной кислоты, з сушат, а затем выпаривают растворитель.

10 Удаляют образованный хлорбензил и получают 2,3 г вы кристаллизованного из циклогексана целевого продукта. Т.пл. 90 С, Вычислено, %. С 65,68; H 6,61; N 10,21.

Найдено, %: С 65,81; Н 6,58; N 10,17.

15 Пример 12. 1-N-Гидроксил-3-ацетил1,2,5,6-тетрагидропиридин-О-метилоксим, 3,5 г 3-ацетилпиридин-О-метилоксим-Nоксида растворяют в 50 см метанола, охз лэждают до -10 С, затем прибавляют 2,4 r

20 натрийборгидрида, перемешивают 2 ч при комнатной температуре, упаривают досуха, растворяют в воде, экстрагируют этилацетатом, сушат, упа рива ют досуха, очищают хроматографически на силикагеле (элюент

25 этилацетат). Получают 2,85 г целевого продукта после кристаллизации в гексане. T.ïë.

94-96 С.

Вычислено, ; С 56,45; Н 8,29; N 16,46, Найдено, %, С 56,28; Н 8,32; К 16,31.

30 Пример 13. Бензосульфонат 1-метилЗ-циклопропилкарбонил-1,2,5,6-тетрагидр-. опиридин-О-метилоксима.

Стадия А. 3-Пиридилциклопропилкетон-O-метилоксим.

35 К раствору 3,5 г 3-пиридил циклоп ропилкетона в 50 см метанола прибавляют 2,03 г з хлоргидрата метоксиламина, кипятят с обp3THbIM холодильником 4 ч, ОтГGHRiQT рВстворитель и обрабатывают водным

40 раствором бикарбоната натрия, затем экстрагируют хлористым метилом, сушат и упаривают. Получают 4,1 r целевого продукта.

Стадия Б. Йодид 1-метил-3-циклопрспилкарбонилпиридин-О-метилоксима, 45 К раствору 5,3 г метилйодида в 50 см метанола прибавляют 4 r полученного на стадии А продукта, кипятят 3 ч с обратным холодильником, упаривают досуха, сгущают в смеси этанол-эфир, фильтруют и получают

50 6,6 г целевого продукта, выкристэллизованного из изопропанола. T.пл. 133 С (разложение).

Вычислено, %: С 41,52; Н 4,75; N 8,80.

55 C»H1elN20

Найдено, %: С 41,17; Н 4,66; N 8,76.

Стадия В. Бензосульфонат 1-метил-3циклопропилкарбонил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-О-метилоксима.

1578203

С11Н18М20 С6Н5ЯОЗН

К раствору 6 4 г полученного в стадии Б продукта в 70 см метанола прибавляют при

0 С 1,52 г натрийборгидрида, оставляют на

1,5 ч при комнатной температуре, упаривают; растворяют в воде, экстрагируют этилацетатом, сушат и упаривают досуха, затем очищают хроматографией на гидроокиси алюминия (элюент толуол:этилацетат 6:4) и перегоняют при 160 С при 0,2 мм, 2,45 г полученного основания растворяют в

100 см бензола с 1,994 г бензолсульфокислоты, упаривают досуха, сгущают в малом количестве этилацетата; фильтруют и получают 1,7 г целевого продукта. Т.пл. 76 С (разложение), Вычислено, о/: С 57,93; H 6,86; N 7,95.

Найдено,,ь: С 58,04; Н 6,94; N 7,87.

Ниже приведены примеры фармацевтических составов. а. Приготовлены таблетки, отвечающие следующей формуле:

Продукт примера 3 200 мг

Эксципиент в достаточном количестве для одной оконченной табл. (деталь эксципиента: лактоза, крахмал пшеницы, обработанный крахмал, крахмал риса, стеарат магния, тальк) 300 мг б. Приготовлены желулы, отвечающие следующей формуле:

Продукт примера 1 100 мг

Эксципиент в достаточном количестве для одной оконченной желулы. (деталь эксципиента: тальк, стеарат магния, аэрозиль) 300 мг в. Приготовлены таблетки. отвечающие следующей формуле:

Продукт примера 2 50 мг

Эксципиент в достаточном количестве для одной законченной таблетки (деталь эксципиента: лактоза, крахмал пшеницы, обработанный крахмал, крахмал риса, стеарат магния, тальк) 300 мг

Продукты, полученные по предлагаемому способу, так же как их фармацевтически приемлемые соли могут употребляться в качестве лекарств, в частности, при лечении болезни Алцгеймера или старческого слабоумия, а также при лечении расстройств памяти.

Известно, что расстройства памяти у пожилых людей главным образом связаны с недостатком центральной холинергической системы, в частности при старческом слабоумии и болезни Алцгеймера.

Таким образом, продукты, которые имеют центральное холинергическое действие, могут употребляться при лечении этих заболеваний.

Доказано, что ареколин, впрыснутый внутривенным путем, имеет положительное действие на больных, которые проявляют недостаток памяти.

Ограничение употребления ареколина связано с тем, что этот продукт имеет очень слабую активность при применении через рот и короткую продолжительность действия, Продукты, полученные по предлагаемому способу показывают после введения через рот более высокую центральную холиномиметическую активность по сравнению с той, которая получается после введения ареколина и с более продолжительным действием.

Обычная позология изменяется в зависимости от болезни, самого больного и пути введения, она может находиться между

50 и 300 мг/день, например между 15 и

150 мг/день в один или несколько приемов для продукта примера 3 при введении через рот.

Продукты, полученные по предлагаемому способу, также как и их фармацевтически приемлемые соли могут таким образом употребляться для приготовления фармацевтических составов, которые содержат эти продукты в качестве действующего начала.

Эти фармацевтические составы могут быть твердыми или жидкими и находиться в фармацевтических видах, обычно употребляемых в медицине, например таблетки, драже, желулы, гранулы, свечки, препараты для иньекции. Эти составы готовятся обычными способами.

Действующее начало или действующие начала могут вводиться в эксципиенты, обычно употребляемые в этих фармацевтических составах, такие как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные носители, животные или растительные жиры, парафиновые производные, гликоли, различные смачиватели, дисперганты, эмульгаторы и консерва нты, г. Приготовлены таблетки, отвечающие следующей формуле:

Продукт примера 12 50 мг

Эксципиент в достаточном количестве для одной таблетки (деталь эксципиента . лактоза, крахмал пшеницы, обработанный крахмал, крахмал риса, стеарат магния, тальк) 300 мг

1678203

Затем животных помещают отдельно в клетки, дно которых покрыто промокагельной бумагой, и наблюдают за ними в течение

30, 60, 120 и 180 мин.

5 Листы промокательной бумаги меняют после каждого наблюдения, Консистенцию испражнений оценивают, следуя шкале следующих значений:

0 — твердая консистенция;

10 1 — слегка слабые испражнения с или без влажного кольца;

2 — слегка слабые испражнения с присутствием влажного хорошо определенного кольца;

15 3 — слабые испражнения с присутствием большого влажного кольца;

4 — испражнения без консистенции с присутствием очень большого влажного кольца.

20 Для каждого продукта отмечают дозу. которая вызывает диарею у 50% животных (см, табл, 3).

Таблица 3

Таблица 1

Ею, мг/кг

100

0,85

I ъ 5

Гипатермическая активность

Опыт проводят на мышах самцах (CD

Charles РЬегз), весящих 25 — 30 г, натощак в

35 течение 6 ч, Температуру тела отечают при помощи термопары, вставленной в прямую кишку на глубину около 1,5 см и соединенную с электрическим самопишущим приборо

40 Продукты вводят через рот или подкожным путем и температуру отмечают в момент 0, в 30 мин, 1, 2 и 2,5 ч после введения.

Степень гипотермии опреде :яют как разницу между испытуемыми и кснтрольны45 ми животнь,ми и определяют дозу, необходимую для понижения на 1 С температуры тела (см. табл. 4).

Таблица 2

Таблица 4

Опыт ведут на мышах самцах (CD|

Charades Rivers), весящих 25 — 30 r,. находя- 55 щихся натощак в течение 6 ч. Продукт, растворенный на 5% в метоцеле, вводят через рот при помощи пищеводного зонда, Контрольные животные получают только эксципиент.

Биологическая активность

Продукты испытывают в виде хлоргидратов.

Острая токсичность

Опыт ведется на мышах самцах (CD>

Charies Rivers), весящих 22 — 24 r, натощак в течение 16 ч. Продукты вводят через рот в дозах 1000, 500, 250, 125, 62 и 31 мг/кг, Смертность отмечают в течение 7 дней, которые следуют после обработки (см, табл. 1), Проба на выделенном илеуме морской свинки

Берут части илеума морской свинки, умерщвленной декапитаций. Выделенный илеум кладутся в 10 смЗ раствора Тирода при 37 С и вентилируют смесью кислорода (95%) и углекислого газа (5%). Контракции после введения продуктов регистрируют при помощи датчика, соединенного с полиграфом, Исследуемые продукты прибавляют в концентрациях, находящихся между

1 10 и 10 М/л.

Продукты, которые проявляют контракционный аффект, исследуют по отношению к атропину и гексаметонию, чтобы установить активность "мускаринового" или "никотинового" типа.

Aro н истическая активность выражается в pD2/отрицательный логарифм дозы, которая производит 50% максимального зффекта (см. табл. 2).

Диареическая активность

Продолжительность действия продуктов оценивают, используя дозу„которая по18

1678203

К1Х, I2 с=ыоа, 20

-С-R.) „г о

Кз На!, 30

Й Н20Кз H CI, R с=нов !

И нижает температуру тела на 1 — 1.5 С (см. табл. 5).

Таким образом, полученные новые производные тетрагидропиридина общей формулы I обладают ценными фармакологическими свойствами.

Формула изобретения

Способ получения производных 1,2,5,6тетрагидропиридина общей формулы i

В (-нов, И

1 где R> — водород, метил, этокси- или бензилоксикарбонил;

К вЂ” метил, этил или циклопропил;

Кз — водород, метил, этил или 2-пропинил, при условии, что, когда R> — метил, Кз — не водород, или их гидрохлоридов, или бензолсульфонатов, отличающийся тем, что

3-ацетилпиридин общей формулы где значения Кг указаны выше, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где значения Кз указаны выше, с получением оксима общей формулы где значения Rz и Кз указаны выше, который подвергают взаимодействию с галогенидом общей формулы где R> — метил или бензил;

Х вЂ” бром или йод, 5 с получением соли общей формулы

Я -с =ион, N1 Х

1, ! где значения К, Rp и Кз указаны выше, которую подвергают воздействию средства гидрогенизации, такого как натрийбор15 гидрид или металлический натрий в этаноле, с получением соединения общей формулы II

R) где значения R< К2 и Кз указаны выше, и, 25 при желании, либо соединение общей формулы II, когда Кз — водород, подвергают воздействию соединения общей формулы где значение Кз, кроме Кз — водород, указано выше;

HaI — бром или йод, либо, когда R> — бензил, соединение общей

35 формулы Il подвергают воздействию а-хлорэтилового эфира хлормуравьиной кислоты с последующим нагреванием и получением соединения общей формулы 1, где R> — водород, 40 либо, когда К! — водород или бензил, соединение общей формулы II подвергают воздействию этилового или бензилового эфира хлормураььиной кислоты с получением соединения общей формулы 1, где R> — этокси45 или бензилоксикарбонил, с выделением целевого продукта в свободном виде, в виде гидрохлорида или бензолсульфоната, 1678203

Таблица 5

П р и м е ч а н и е, ч.р. — через рот; п.к. — под кожу.

Составитель H.Hàðûøêîâà

Техред M.Ìoðãåíòàë Корректор Э.Лончакова

Редактор М.Петрова

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул,Гагарина, 101

Заказ 3124 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„4/5