Способ получения карбоксиалкеновой кислоты

Способ получения карбоксиалкеновой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается ненасыщенных кислот, в частности получения кислот общей ф-лы I R3-0-C(0)-R2-CRi CR-C(0)-OR4, где R - 2-тиенил; 2-амино-1,3-тиадиззол-4-ил; 5- эмино-1,2,4-тиадиазол-З-ил, защищенный по МН2-групле бензилоксикарбонилом; RI - Н или Cl; R2 - простая связь или нили изо-С1-Сз-алкилен; RS - Н или бензил; R4 - Н или дифенилметил, которые как полупродукты используют в синтезе антибактериальных цефалоспориновых веществ Цель изобретения - создание новых полупродуктов для указанного назначения. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы II и III: R-C(0)-C(0)-OR4 (II) и (С6Н5)з R - CRi-R2-C(0)- ORa (III), где Ri-R4 имеют указанные значения , причем RS- может быть GiHg, R имеет указанное значение, в среде инертного органического растворителя - бензоле,толуоле , диоксане, тетрагидрофуране при (-78)-120°С в течение 0,5-5 ч. В полученных соединениях при необходимости удаляют защитные группы (бензильную или другие группы Ra) в инертном органическом растворителе в присутствии трихлоруксусной кислоты при 0°С - комнатной температуре в течение 15 мин - 7 ч. Новые полупродукты позволяют получать цефалоспорины с более высоким антибактериальным действием, чем известные карбоксисоединения. 4 табл сл

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„,. Ы„, 1678204 А3 (я)л С 07 D 277/30, 333/24, 285/08

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ 1 - - ° - - -- ...., ©

С0

Изобретение относится к способу получения новых карбоксиалкеновых кислот общей формулы в-с-саов„

CaI !

R2-C0OR> где R — 2-тиенил, 2-амина-1,3-тиадиаэол-4ил, 5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил, защищен(21) 3935746/04 (62) 3805283/04 (22) 06.08.85 (23) 03. 10,84 (46) 15.09,91. Бюл. М 34 (71) Сионоги Энд Ко (jP) (72) Есио Хамасима gP) (53) 547.239.07 (088,8) (56) ЕР М 49448, кл. С 07 0 501/20, опублик. 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОКСИАЛКЕНО80Й КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается ненасыщенных кислот, в частности получения кислот общей ф-лы I Вз-О-С(О)-Rz-CR1=CR-C(0)-OR4, где R—

2-тиенил; 2-амино-1,3-тиадиазол-4-ил; 5амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил,. защищенный по N H2-группе бензилоксикарбонилом; R>—

Н или Cl; Rz — простая связь или н- или изо-С1-Сз-алкилен; Из — Н или бензил, R4—

Н или дифенилметил, которые как полупро. дукты используют в синтезе антибактериальных цефалоcпориновых веществ. Цель изобретения — создание новых полупродуктов для указанного назначения. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы II и III:

R-С(О)-C{0)-0R4 (I 1) и (С6Н5)з R — СК1-Rz-C(0)Ойз (III), где R1-R4 имеют указанные значения, причем йз- может быть C4Hg, R имеет укаэанное значение, в среде инертного органическогG растворителя — бензоле, толуоле, диоксане, тетрагидрофуране при (— 78) — 120 С в течение 0,5-5 ч. В полученных соединениях при необходимости удаляют защитные группы (бензильную или другие группы R3) в инертном органическом растворителе в присутствии трихлоруксусной кислоты при 0 С вЂ” комнатной температуре в течение 15 мин — 7 ч. Новые полупродукты позволяют получать цефалоспорины с более высоким антибактериальным действием, чем известные карбоксисоединения. 4 табл. ный бензилоксикарбонильной группой по аминогруппе;

R> — атом водорода или хлора, R2 — простая связь, C> — Сз-алкилен нормального или изостроения;

Вз — атом водорода, бензил;

R4 — атом водорода, дифенилметил, которые могут найти применение в качестве полупродуктов для получения антибактериальных соединений — цефалоспоринов, оказывающих действие на аэробные грамположительные и анаэробные бактерии, 1678204

Цепь изобретения — разработка новых полупродуктов в карбоксиалкеновых кислот для синтеза цефалоспоринов с более высокой антибактериальной активностью.

Данное изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами, Пример 1. 2-(2-Бензилоксикарбониламинотиазол-4-ил)-3-бензилокси-карбонил- 2-п ропеновая кислота (3).

1 (- — (,--СО(ООгНРЬ2 N C-СООСНРп2

«) (сьрн s

C00CH2Ph

N — С-С00Н

- Ю

S СООСН2РЬ

И) ." — — С-СООН .(. (СН

СООСН2Р

1. Раствор 2-оксоацетата (1) (6,5 г) и бензилоксикарбонилметилидентрифенилфосф орана (1,25 экв.) в толуоле или диоксане (10 ч.) нагревают с обратным холодильником (105 или 120 С, баня) в течение 1 ч или

3 ч, Смесь концентрируют и остаточный продукт очищают в хроматографической колонк-" "(СОНв: Ef. ОАС, 2О: 1), наполненной сипикагелем. В результате получают сложныи диэфир (2), (7,9 г). Выход 95%.

ЯМР-спектр (СОС!з)д: 5,12 (с., 4Н), 7,00 (с., 1Н); 7,07 (с„1Н); 7,1 — 7,5 (м., 21Н).

Данный продукт представляет собой смесь цис-транс-изомеров (соотношение не определено) у двойной связи, 2. Данный продукт {2) (7,45 г) растворяют а дихлорметане (7 ч,) и смешивают с трифторуксусной кислотой (1 ч.) и анизолом (1 ".). После перемешивания в течение 7 ч при ООС смесь концентрируют и растирают в смеси простого эфира и гексана, а затем в с ;еси простого эфира и метанола, B реэульта-,е чего получают сложный моноэфир (3) (4,46 г), транс-изомер. Выход 83, ИК-спектр (нуйол), к 1730, 1710, 1 695 C(4

ЯМР-снектр(СОС!з+ СОзОО), д: 5,17 (с., 2Н); 5,27 (с., 2Н); 7,07 (с., 1Н); 7,2-7,5 (м., 11Н) ч/млн.

3. Данный транс-изомер (3) (1,14 г) растворяют в тетрагидрофуране (10 ч.) и смешивают с пятихлористым фосфором (1,12 экв.), После перемешивания в течение 2 ч при температуре 0 С смесь нейтрализуют водным 5 -ным раствором кислого карбоната натрия (80 мл) и перемешивают при комнатной температуре. Отделенные кристаллы собирают путем фильтрации, промывают этила цетатом и водой, суспендируют в воде, подкисля ат соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и концентрируют. Остаточный продукт концентрирования кристаллизуют из смеси простого эфира с

5 гексаном. В результате получают сложный моноэфир (4) (0,534 г), цис-изомер, Выход

47, Температура плавления 144 — 146 С.

ИК-спектр (СНС!з), к 3510, 1720 см

ЯМР-спектр (СОС!з+ СОзОО), д: 5,18 (с., 10 2Н); 5,23 (с., 2Н); 6,62 (с., 1Н); 7,1.5 (c„1H);

7,32 (с., 5H); 7,35 (с., 5Н) ч./млн.

Пример 2. 2-(2-Бензилоксикарбониламинотиазол-4-ил)-3-хлор-3-бензилоксикарбонил- 2-пройеновая кислота (3).

15 р-сосооснРи2 ы с-сооснРь2 сь мн в <1> . сс1 <» сооснрь

20 м — с -cooH о g

CC1 †(- 00CH2Ph (3)

С5 ЫН

1. Раствор кетона (1) (472 мг) и бензилоксикарбонилхлорметилентрифенилфосфора 25 на (467 мг) в бензоле (5 мл) нагревают при

60 С в течение 30 мин и концентрируют.

Остаточный продукт концентрирования кристаллизуют из смеси простого эфира и пентина. В результате получают хлорэтилен

30 (2)(393 мг). Выход 61 .

2. Раствор хлорэтилена (2) (270 мг) в смеси анизола (2 ч.) с трифторуксусной кислотой (1 ч.) выстаивают в течение 15 мин и концентрируют. В результате получают

35 сложный полуэфир (3) (190 мг). Выход 95 .

Пример 3. 2-(2-Бензилоксикарбониламинотиазол-4-ил)-3-хлор-6-бе н зилокси к арбонил- 2-гексеновая кислота (4).

N (COCOOCHPhg Н вЂ”,-С-СООСНР(, CCbzNNH HS (и gg gg SS (Снр) СООН (2) С COOCHPh N — -(-С COOH сь,мн s

45 (СНг)дСООСНуРЬ (СН ) СООСН Ра (з) (4)

1. В суспензию (4-карбоксибутил)-трифенилфосфонийбромида (887 мг) в тетрагидрофуране (3,5 мл) вводят 1-молярный

50 био-триметилсилиламид лития (4,2 мл), После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре данный раствор вводят по каплям в суспензию йодобензолдихлорида (605 мг) в тетрагидрофуране при

55 температуре -78ОС. После выдержки при—

78 С в течение 10 мин в смесь вводятся био-триметилсилиламид лития (2,2 мл). В данный раствор вводят раствор сложного кетоэфира (1) (378 мг) в тетрагидрофуране

1678204 (2 мл). Смесь перемешивают при -78 С в течение 10 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Раствор экстракта высушивают и концентрируют. Остаточный продукт концентрирования очищают в хроматографической колонке с силикагелем Э (при элюирования смесью дихлорметана и этилацетата в отношении 1:1), В результате получают винилкарбоновую кислоту(2) (250 мг).

ИК-спектр (СНОз), v: 1715, 1540 см

2. Этерификация (до сложного эфира) винилкарбоновой кислоты (2)(353 мг) хлористым оксалилом и бензиловым спиртом в присутствии пиридина обычным образом приводит к образованию сложного винилового эфира (3) (305 мг), RMP-спектр (СОС!з), д: 1,85-3,00 (м., 6Н); 5,07 (с., 2Н): 5,25 (с., 2Н); 6,48 {с., 1Н);

7,05 (с., 1Н); 7,10 — 7,55 (м., 20Н) ч/млн.

3. В результате перемешивания смеси сложного винилового эфира (3) (275 мг), трифторуксусной кислоты (0,5 мл) и аниэола (1 мл) в течение 15 мин при комнатной температуре получают сложный полуэфир (4) (95 мг);

ЯМР-спектр (СОС!з + СРз00), д: 1,803,00 (м., 6Н); 5,09 (с., 2Н); 5,26 (с., 2Н); 6,85 (с., 1Н); 7,05 — 8,00 (м., 10Н) ч/млн.

Пример 4. 2-(5-Бензилоксикарбониламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-3- бензилоксикарбонил-2-пропеновая кислота(4). --1т-СН,СООСНРЬ, N COCOOCHPh, CbzNH S (1) Cb NH Ь Ю—

N jC-СООСНР, N C-COOH

CbzNH S СН СЬ НН CH

COOCH Ph COOCHgPh (3) (4a,b)

1. В раствор сложного эфира (1) (1,012 г) в диоксане (10 мл) вводят окись селена (0,66 г). После перемешивания в течение 2 ч при температуре 100 С смесь фильтруют.

Фильтрат концентрируют. Остаточный продукт растворяют в простом эфире и очищают путем хроматографического разделения на силикагеле (при элюировании смесью гексана и ацетона в соотношении 3:2). В результате получают сложный кетоэфир (2) (1,025 r). Выход 98,3 .

ИК-спектр (нуйол), v: 3380, 1720, 1240, 1085 см

2. Раствор сложного кетоэфира (2) (1.025 г) и сложного бенэилового эфира трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты

С-CGOCHph2 с-СррН

30 CHCQZCOOCHzP1l СН. СН2СОДСН Pg»

2 (1) (2) 5

55 (1,06 r) в диоксане (20 мл) перемешивают при температуре 100 С в течение 2 ч и концентрируют. Остаточный продукт концентрирования очищают в хроматографической колонке с силикагелем (при элюировании смесью ацетона и гексана в соотношении

3;1-3:2). В результате получают сложный диэфир (3) {1,24 r). Выход 93 . T.пл. 173—

174 С, 3. В раствор сложного диэфира (3) (348 мг) в дихлорметане (4,7 мл) вводят анизол (0,35 мл) и трифторуксусную кислоту (0,76 мл). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре смесь концентрируют и промывают простым эфиром. В результате получают сложный моноэфир (цис-изомер) (4а). 147 мг. Выход 58,3ф,.

T.ïëàâ. 201-202 С. Промывку концентрируют, промывают гексаном и кристаллизуют из смеси простого эфира с гексаном. В результате получают сложный моноэфир (транс-изомер) {4Ь), 98 мг. Выход 38,9 (,.

T.ïë. 155-156 С.

Пример 5. 2-(2-Тиенил)-4-бензилоксикарбонил-2-бутеновая кислота(2).

Сложный диэфир (1) (3,3 г), полученный аналогично препарату А-16, растворяют в дихлорметане (60 мл), смешивают с анизолом (7 мл) и трифторуксусной кислотой (7 мл) при 0 С, перемешивают в течение 2,5 ч, концентрируют и растирают в гексане. Полученное твердое вещество очищают в смеси гексана и простого эфира. В результате получают сложный моноэфир (2) (1,19 r). Выход

56 7.

Сложный диэфир (1): ИК-спектр (СНС!з), v; 11773300,, 11772222, 1165 см

Сложный моноэфир (2): ИК-спектр (СНС!з), к 1730, 1695 см

Пример 6. К охлажденной на ледяной бане суспензии (2-карбоксиэтил)трифенилфосфоний бромида (265 мг) в тетрагидрофуране(2 мл) прибавляют 1М бистриметилсилиламид лития (1,3 мл). Смесь выдерживают при комнатной температуре 1 ч. Полученный раствор 2-карбоксиэтилидентрифенилфосфората охлаждают льдом и смешивают с раствором дифенилметилового эфира (2-бензилоксикарбониламинотиазол-4-ил)глиоксалевой кислоты (138 мг) в тетрагидрофуране (2 мл), После выдержива1678204

10

40 ния при комнатной температуре в течение 1 ч смесь промывают водой и 10 -ной соляной кислотой и встряхивают с этилацетатом.

Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, концентрируют и получают дифенилметиловый эфир 2-(2-бензилоксикарбониламинотиазол-4-ил)-4-карбоксибут-2-еновой кислоты (430 мг). Этот продукт {310 мг) и карбонат калия (86 мг) растворяют в диметилформамиде(2 мл) и смешивают с бензилбромидом (0,10 мл). Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и разбавляют ледяной водой и этилацетатом, Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, концентрируют и получают 2-(2-бензилоксикарбониламинотиазол-4ил)-4-бензилоксикарбонилбут-2-еновую кислоту в форме дифенилметилового эфира (240 Mr).

ИК-спектр (СНОз), v, 3490, 1725 см

Пример 7. К охлажденной на ледяной ба не сус пензии (4-ка рбоксибутил)трифенилфосфоний бромида (1,77 r) в тетрагидрофуране (6 мл) прибавляют 1М бистриметилсилиламид лития (8,4 мл). После перемешивания в течение 50 мин при комнатной температуре раствор 4-карбоксибутилидентрифенилфосфорана, полученного1п situ, охлаждают льдом и смешивают с раствором дифенилметилового эфира (2третбутоксикарбониламинотиазол-4-ил) глиоксалевой кислоты (876 мг) в тетрагидрофуране (8 мл).

Раствор нагревают до комнатной температуры и оставляют стоять на 2 ч, Реакционную смесь промывают водой, 10;(,-ной соляной кислотой и водой и встряхивают с этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле с использованием смеси метанола и дихлорметана

1:10 (100 r) и получают дифенилметиловый эфир 2 (2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил}6-карбоксигепт-2-еновой кислоты (555 мг). Этот продукт (105 мг) и карбонат калия (27,6 мг) растворяют в диметилформамиде (1,5 мл) и смешивают с бензилбромидом {0,025 мл). Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и затем разбавляют ледяной водой и этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат надсульфатом натрия и концентрйруют. Остаток(100 мг) очищают хроматографически на силикагеле с использованием смеси этилацетата и толуола 1:5 и получают смесь цис- и транс-изомеров дифенилметилового эфира 2-(2-трет-бутоксикарбонилами нотиа зол-4-ил)-6-бен зил окс и ка рбо н ил г епт- 2-еновой кислоты (100 мг).

ИК-спектр {СНС!э), v: 33440000,, 33000000, 1720, 1540, 1440, 1370, 1280 см

fl р и м е р 8. К охлаждаемой льдом суспензии 2-бензилоксикарбонил-2,2-диметилэтилтрифенилфосфоний бромида (134 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) прибавляют 1М бистриметилсилиламид лития (0,64 мл). Смесь выдерживают при комнатной температуре 1 ч, Полученный раствор бензилоксикарбонилдиметилметилидентр ифенилфосфорана охлаждают льдом и смешивают с раствором дифенилметилового эфира (2- бензилоксикарбониламинотиазол-4-ил)глиоксалевой кислоты (67 мг) в тетрагидрофуране (0,7 мл). После выдерживания при комнатной температуре втечение

50 мин смесь промывают водным раствором хлорида натрия и разбавленной соляной кислотой и встряхивают с этилацетатом, Органический слой отделяют, промывают водой, сушат, концентрируют и получают дифениламетиловый эфир 2-(2-бензилоксикарбониламинотиазол-4-ил)-4-бензилокси карбонил-4,4- диметилбут-2-еновой кислоты (45 мг), ИК-спектр (СНС1з}, v: 3490, 1725 см

Пример 9. Раствор дифенилметилового эфира (2-бензилоксикарбониламинотиазол-4-ил)глиоксалевой кислоты (176 мг) и бензилового эфира 4-трифенилфосфоранилиденмасляной кислоты (164 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) перемешивают 3 ч при 800С и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием смеси бензола и этилацетата 20:1 и получают дифенилметиловый эфир 2-(2-бензилоксикарбониламинотиазол-4-ил(-5-бен зилоксикарбонилпент-2-еновой кислоты (141 мг).

ИК-спектр (СНС1э), v. 3400, 1720, 1540, 1440, 1385, 1280, 1160 см

2, Раствор дифенилметилового эфира 2(2-бензилоксикарбониламинотиазол-4-ил)5-бензилоксикарбонилпент-2-еновой кислоты (1000 r) в смеси диоксана (1 мл), анизола (0,3 мл) и трифторуксусной кислоты (0,3 мл) перемешивают при 0 С 3 ч и концентрируют при пониженном давлении, Остаток растирают со смесью эфира и гексана и получают 2-(2-бензилоксикарбониламинотиазол-4-ил)-5-бензилоксикарбонилпент2-еновую кислоту (141 мг), ИК-спектр (СНС!з), v; 3408, 1728 см ", П риме р10.

1. Раствор дифенилметилового эфира (2-бензиликсикарбониламинотиазол-4-ил) глиоксалевой кислоты (111 мг) и бензилового

1678204

10

-30

55 эфира 3-трифенилфосфоранилиден-2-метилпропионовой кислоты (103 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) перемешивают 4 ч при

100 С и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ацетона и гексана, и получают дифенилметиловый эфир 2-(2-бензилоксикарбон ил а м и н от и а зол-4-ил)-4-метил-4бензилоксикарбонилбутеновой кислоты (141 мг).

ЯМР-спектр (СОС!з), д: 1,15 (д„Л = 7 Гц, 1, 5H); 1,71 (с„1,5Н); 4,90 (д., J = 9 Гц, 0,5Н) ч/млн.

2. К раствору дифенилметилового эфира

2-(2-бензилоксикарбониламинотиазол-4-ил (4-метил-4-бензилоксикарбонилбутеновой кислоты.{100 мг) в дихлорметане (2. мл) прибавляют анизол (1 мл) и трифторуксусную кислоту (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в ечение 3 ч смесь концентрируют, растирают в смеси гексана и эфира и получают 2-(2-бензилоксикарбониламинотиазол-4-ил)-4-метил-4-бензилокси— карбонилбутеновую кислоту (59 мг).

ИК-спектр (СНС1 ), v: 3400. 1725 см

Пример 1 (сравйительный). К раствору

2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4ил)-2-бутеновой кислоты (142 мг) в дихлорметане (5 мл), охлажденному до -50 С прибавляют триэтиламин (83 мкл) и метансульфонилхлорид(3,95 мкл). Через 4 ч при той же температуре к смеси прибавляют раствор дифенилметилового эфира 7Р-амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты (183 мг) и триэтиламина (83 мкл) в дихлорметане (5 мл). После перемешивания.при той же температуре в течение 2 ч реакционную смесь промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, элюируя смесью бензола и этилацетата 2:1 — 3:1, и получают дифенилметиловый эфир 7Р (2(2-трет-бутоксика рбон илами нотиазол-4-ил)

-2-бутеноил)амино-3-цефем-4- карбоновой кислоты (275 мг).

TCX;Rf = 0,39 (этилацетат:бензол = 1:2).

Раствор дифенилметилового эфира

7Р -(2-(2-трет-бутоксикарбонил)аминотиазол-4-ил)-2-бутеноил)амино-3-цефем- 4-кар— боновой кислоты (135 мг) в трифторуксусной кислоте (2 мл) перемешивают при комнатной температуре 40 мин и концентрируют под вакуумом. Остаток промывают эфиром и получают 7Р -(2 (2-аминотиазол-4-ил)-2-бутеноил)амино-3-цефем-4-карбоновую кислоту (56 мг).

ТСХ:Rf = 0,34 (этилацетат;уксусная кислота:вода 8:1;1), Пример 2 (сравнительный). К раствору

2-(2-трет-бутокс и ка рбо н ил а ми ноти азол-4ил)-2-бутеновой кислоты (142 мг) в дихлорметане (4 мл), охлажденному до -50 С, прибавляют триэтиламин (76 мкл) и . метансульфонилхлорид (40 мкл), Через 4 ч при той же температуре к смеси прйбавляют раствор 7Яаминоцефалоспорановой кислоты (163 мг) и триэтиламина (180 мкл) в дихлорметане(4 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 2 ч и выдерживания при 5 С в течение ночи реакционную смесь промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат, концентрируют при пониженном давлении и получают 7Р -(2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-бутеноил) аминоцефалоспориновую кислоту (200 мг).

TCX:Rf = 0,33 (этилацетат:уксусная кислота: вода 18: 1:1).

Ледяной раствор 7Р -(2-(2-трет-бутоксикарбонил ам инотиазол-4-ил)-2-бутеноил) аминоцефалоспорановой кислоты (200 мг) в трифторуксусной кислоте (1,5 мл) перемешивают при комнатной температуре 1 ч и концентрируют при пониженном давлении.

Остаток промывают эфиром и получают

7Р -(2-(2-а ми нотиазол-4-ил)-2-буте н оил)а миноцефалоспорановую кислоту (98 мг).

TCX:Rf = 0,27 (этилацетат:уксусная кислота:вода 8:1:1).

Пример 3 (сравнительный). К раствору

2-(2-трет-буто кси ка рбо н ил ам и нотиазол-4ил)-2-пентеновой кислоты (75 мг) в дихлорметане (39 мл), охлажденному до — 60 С, прибавляют триэтиламин (41 мкл) и метансульфонилхлорид (20 мкл), Через 3 ч при той же температуре к смеси прибавляют раствор дифенилметилового эфира 7ф-амино-3-ка рбамоилоксиметил-3-цефем-4-карб оновой кислоты (153 мг) и N-метилморфолина (55 мкл) в дихлорметане (3 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 3,5 ч реакционную смесь промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата 1;2, и получают дифенилметиловый эфир 7Р -(2(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-пенте ноил)амина-3- ка рбамоилоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (180 мг).

ТСХЯ1 = 0,47 (этилацетат:бе зол 2:1).

К раствору дифенилметилового эфира

7(8 -(2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-пентеноил)амино-3- ка рба моилоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (150 мг) в анизоле (0,8 мл) прибав1678204

15 ля ют трифторуксусную кислоту (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром и получают 7Р-(2-(2-аминотиазол-4ил)-2-пентеноил)амино-3-карбамоилоксим етил- 3-цефем-4-карбоновую кислоту (57 мг).

ТСХЯ1 - 0,31 (этилацетат;уксусная кислота;вода 8:1:1).

Пример 4(сравнительный). К раствору

2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4ил)-2-бутеновой кислоты (624 мг) в дихлорметане (7 мл), охлажденному до — 70 С, прибавляют триэтиламин (384 мкл) и метансульфонилхлорид (213 мкл). Через 4 ч при той же температуре к смеси прибавляют раствор 7Р -амино-3-N-метилкарбамоилоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (782 мг) и триэтиламина (1100 мкл) в дихлорметане (10 мл). После перемешивания при той >ке температуре в течение 2 ч реакционную смесь промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат, концентрируют при пониженном давлении и получают 7Р (2-{2-трет-бутоксикарбонилами нотиэзол-4-ил)-2-буте ноил)-амино-3-Nметил карбамоилоксиметил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (1320 мг), TCX;Rf = 0,75 (этилацетат:уксусная кис. лота:вода 10;1:1).

Раствор 7j3 -(2 (2-трет-бутоксикарбонилами нотиазол-4-ил)-2-бутеноил)амино-3-Nметилкарбамоилоксиметил-3-цефем-4-кар боновой кислоты (900 мг) в трифторуксусной кислоте (9 мл) перемешивают при комнатной температуре 20 мин и концентрируют под вакуумом. Остаток промывают эфиром и получают 7Р -(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-бутеноил)амино-3-N-метилкарбамоилоксиме тил- 3-цефем-4-карбоновую кислоту (723 мг).

TCX;Rf = 0,21 (этилацетат:уксусная кислота:вода 10;1:1), Пример 5 (сравнительный). К раствору дифенилметилового эфира 7/3 -(2-(2-трет-бутокси карбониламинотиазол-4-ил)-2-пенте ноил)амино- 3-(1,2,3-тиадиазол-5-ил-тио)метил-З-цефем-4-.карбоновой кислоты, полученного аналогично описанному (150 мг) в анизоле (1,5 мл) прибавляют трифторуксусную кислоту (1,5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч смесь концентрируют под вакуумом, Остаток промывают эфиром и получают 7Я2-(2аминотиазол-4-ил)-2-пентеноил)амино-3(1,2,3-тиадиазол-5- ил-тио)метил-3-цефем-4карбоновую кислоту (77 мг).

Натриевая соль: ИК-спектр (KBr), v:

3400, 3320, 1760, 1660, 1525, 1385, 1355 см, Пример 6 (сравнительный). К раствору

2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-420

55 ил)-2-гексеновой кислоты (361 мг) в дихлорметане (5 мл), охлажденному до -60 С, прибавляют триэтиламин (178 мкл) и метансульфонилхлорид (99 мкл). Через 3 ч при той же температуре к смеси прибавляют раствор дифенилметилового эфира 7Р -амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты (385 мг) и триэтиламина (162 мкл) в дихлорметане (5 мл). После перемешивания в течение 2 ч при той же температуре реакционную смесь промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат и концентрируют под вакуумом, Остаток очищают хроматографически на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата 1:0-20;1, и получают дифенилметиловый эфир 7Р -(2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-гексен оил)амино-3- цефем-4-карбоновой кислоты (522 мг).

ИК-спектр (СНС!з), v; 1780, 1725, 1670 см

К раствору дифенилметилового эфира

7Р -(2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-гексеноил)амино-3- цефем-4карбоновой кислоты (522 мг) в анизоле (1 мл) прибавляют трифторуксусную кислоту (3 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь концентрируют под вакуумом, Остаток промывают эфиром и получают 7Р -(2-(2-аминотиазол-4ил)-2-гексеноил)амино-3-цефем-4-карбоновую кислоту (324 мг).

ИК-спектр (нуйол), v: 1775, 1710, 1650 см .

Пример 7 (сравнительный). К раствору

2-(2-трет-бутокси карбо н ил а минотиазол-4ил)-4-метил-2-пентеновой кислоты (187 мг) в дихлорметане (4 мл), охлажденному до—

60 С, прибавляют триэтиламин (84 мкл) и метансульфонилхлорид (46 мкл). Через 3 ч при той же температуре к смеси прибавляют раствор дифенилметилового эфира 7Р амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты (231 мг) и триэтиламина (70 мкл) в дихлорметане (10 мл), После перемешивания при той >ке температуре в течение 2 ч реакционную смесь промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат и концентрируют под вакуумом, Остаток очищают хроматографически на силикагеле. элюируя смесью дихлорметана и этилацетата 19:1, и получают дифенилметиловый эфир 7Р -(2-(2-третбутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-4-мет ил-2-пентеноил)амина- 3-цефем-4-карбоновой кислоты (322 мг).

ИК-спектр (СНС4з), v: 1785, 1725, 1670, 1635 см .

К раствору дифенилметилового эфира

7j9 -(2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиа1678204 зол-4-ил)-4-метил-2-пентеноил)амино- 3-цефем-4-карбоновой кислоты (322 мг) в анизоле (0.6 мл) прибавляют трифторуксусную кислоту (3 мл). После перемешивания при комнатной температур ре в течение 1 ч смесь концентрируют под вакуумом. Остаток промывают эфиром, перекристаллизовывают из метанола и получают 7/3 -(2-(2-аминотиазол-4-ил)-4-метил-2-пе нтеноил)амина-3-це фем-4-карбоновую кислоту (64 мг), ИК-спектр (нуйол), v: 1775, 1660, 1630, 1620 см

Пример ы 8 и 9 (сравнительные), К раствору 2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-пентеновой кислоты (149 мг) в дихлорметане (5 мл). охлажденному до—

60 С, прибавляют триэтиламин (83 мкл) и метансульфонилхлорид (40 мкл). Через 3 ч при той же темпеоатуре к смеси прибавляют раствор дифенилметилового эфира 7Р амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты (183 мг) и триэтиламина (83 мкл) в дихлорметане (5 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 2 ч реакционную смесь промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, элюируя смесью бензола и этилацетата 3:1, и получают дифенилметиловый эфир 7Р -(2-(2-трет-бутоксикэрбониламинотиазол- 4-ил)-2-пентеноил)амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты (240 мг).

ТСХ:Rf = 0,25 (этилэцетат:бензол 1:5).

Раствор дифенилметилового эфира

7Р -(2-(2-трет-бутокси ка рбон ила минотиазол-4-ил)-2-пентеноил)амина- 3-цефем-карбоновой кислоты (96 мг) в трифторуксусной кислоте (1 мл) перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч и концентрируют под вакуумом. Остаток промывают эфиром, нгексаном и получают 7Р-(2-(2-аминотиазол4-ил)-2-пе нте ноил)амин о-3-цеф ем-4-ка рбо новую кислоту (53 мг).

TCX;Rf = 0,42 (этилацетат;уксусная кислота: вода ", 8: 1: 1).

Другие соединения получают аналогично описанным.

В табл, 1-4 приведены результаты испытаний.

Данные табл. 1 иллюстрируют более высокую антибактериальную активность цефалоспоринов, полученных на основе заявленных карбоксиалкеновых кислот в сравнении с известными (см, сравнительные примеры), Табл. 1 свидетельствует о том, что кар5 боксисоединения данного изобретения с заместителями RzCOORg позволяют получить цефалоспорины, обладающие более высоким антибактериальным действием flQ сравнению с известными карбоксисоедине10 ниями.

Формула изобретения

Способ получения карбоксиалкеновой кислоты общей формулы

15 р,-С-cOORq

tI

CRi

I (О(3

20 где R — 2-тиенил, 2-амина-1,3-тиадиазол-4ил, 5-амина-1,2,4-тиадиазол-З-ил, защищенный бензилоксикарбонильной группой по аминогруппе;

25 R1 — атом водорода или хлора;

Rz — простая связь, Ct — Сз-алкилен нормэльнбго или изостроения;

Кз — атом водорода, бензил;

R4 — атом водорода, дифенилметил, .

30 отличающийся тем, что ацетат общей формулы II

R=CO=C00R4

35 где R, R4 имеют указанные значения. подвергают по реакции Виттига взаимодействию с алкиленфосфораном общей формулы 1II

40 (Рй)зР=СВ1-Я вЂ” СООЯз, где R1, Rz, Яз имеют указанные значения в среде инертного органического растворителя, такого как бензол, толуол, диоксан, тет45 рагидрофуран, при температуре от (-78) до

120 С в течение времени от 30 мин до 5 ч, в полученных соединениях при необходимости удаляют карбоксилзащитные группы йз в инертном органическом растворителе в

50 присутствии трихлоруксусной кислоты при температуре от 0 С до комнатной в течение времени от l5 мин до У ч.

1678204

Таблица 1

Упуиаение Мк1К. обусловленное СООН. бтак заместителем йг

R-С-СО)4Нр О )4-) Н

СОО

2 НЗ тура

Пример

П р и м е ч а н и е. Отношение К.р. — внтибэктериальная МИК-активность па сравнению с контропьным соединением, а котором RzCOORz представляет собой RzH, при испытании с помощью К. пневмониа

SRL-1.

Отношение K.î. — антибактериачьная 14ИК-активность по сравнению с контрольным соединением. в котором RTCOOR1 представляет собой йгН, при испытаниии с помощью К. охситока 363.

AT представляет 2-амина-4-тиазалил; 1dz — 5-амина-!, 2, 4-тиадиазол.3-ил; Th — тиенил; STdz — 1, 2. З-триадиазол-5-ил-тио.

Таблица 2

Реакция Виттита. Заместитепи и реакционные условия проведения реакции получения следующих соединении: (z,-С-COOT(< 11

ТТ2-СООР 3

* Новые примеры 6-10.

П р и м е ч а н и е. Заместители; Chr — Ph-СНг О-СО-: 8"-Ph-СНг-: AT-2-анино-4-тиазолип; Tdz-5-енино.l, 2, З.тиадиазол.3-иясВН-дифенияметил.

Растворители: To-ronyon: Dl.äèoêñàí; PhH-бензол; THF тетрвгидрофуран.

Таблица Э

Вазмохттты снятие защитны с йз

Пример

2

4

9

1О

Cb zeal

CbzA

CbzA

CbzT

Th

СbzA

ChzA римечвнив. Ра

2

4

1 (срввнит.)

2 (сравнит )

3 (сравнит )

4 (срввнит.)

5 (сравнит.)

В

l0

AT

AT

AT

Tdz

Th

AT

AT

AT

AT

AT

AT

AT

AT

Стр к

Rl

Н

Cl

Cl

Н

Н

Н

Н

Н

Н н

Н

Н

Н

RzCO

СОО

СО0 (Снг)ес

СОО

СНгС

СНгС

СНгС

СНгс

СНгС

СНгС (СНг)зС

С(СНз)г (СНг)гС

СН СНз

1678204

Таблица 4

Фрагменты боковых цепей кислот и их производных

N — C-COOR

Н

РОДН СН

CH2 OOR3

1 БОК (цнс) Н

1,50 (с,, 9Н)э 3,45 (д., 3 - 7,5 Гц, 2Н);

7 0 (т., 7 - 7;5 Гц, 1Н);

7, 13 (с., 1Н) в дейтеродиметилсульфоксиде

1,49 (с,, 9Н); 3,41 (д. Т.Н (2Ь)

J = 7,5 Гц, 2Н); 6,89, (т., J = 7 5 Гц, 1Н);

7,08 (с., 1Н) в дейтеродиметилсульфоксиде

3,44, 3,50 (2 х д., J ° Т.Н. (28,29)

8 Гц, 2Н); 5,25 (с»

2Н); 7,07, 7,35 .(2.х х т., J 8 Гц, 1Н);

7>12 (с., 1Н)> 7,38 (шир. с» 5Н) в CDC1 + .

+ CD 0D

3,45, 3,63 (2 х д., J 7,5Гц, 2Н); 7,14, 7 32 (2 х т., 3

7,5 Гц, 1Н); 7,23, 7,25 (2 х с., 1Н); 8,51 («., 1H) в СПС1 + СВэ00

3>45 (д» J 8 Гц, 2Н);

4,37 («,, 2Н); 6,97, 7,05 (2 х т» .7 8 Гцэ 1Н);

7,23, 7,27 (2 х с., 1H) в дейтеродиметилсульфоксиде

3,95 (д., J 7,5 Гц> 2Н); P.

5,50 (с., 2Н), 7,26 (т., 3 = 7,5 Гц, 1H); 7,30 (шир, с., 1H); 7>49 (с., 1H)

7,75 (с., 5Н); 11,8Ь (шир, с,, 1Н) дейтеро ДИСО

1,40 (с., 9Н); 3,43 (д>э P.Н, (35, ЭЬ)

Л = 7 Гц 2Н)> 6 ° 89> 7»0() (2 х т., Л ** 7 Гцэ 1Н);

7,20, 7,26 (2 x v 1Н)>

8 ° 43 (с °, !Н) дейтеро

ДИСО

3,69 (д., 7 7 Гц, 2Н); P.Е. (4)

5,12 (с., 2Н); 7,.17 (т» .Т - 7 Гц, 1Н); 7,21 (« °, 1Н) °7,,32 («,, 5Н) э 8,46 («., 1Й) в дейтеро

ДИСО

3120, 1700, 1675, Т.р. 153154 С

2 БОК (транс) Н

3150, 1700, 1630, 1600, Т.р. 165167 С

3 Кбэ

3200, 1738, 1715, 1690, Т.р, 169172 С

4 НСО

3400, 1718, 1690э

1ЬЗО, 1550>

Т.р. 168 С

Т.Н. (33, Э9) 5 С1СН СО Н

3100 ° 1720>

1685 1620>

Т. р. 153-155. С

Т.Н. (37, 48) Бэл 3160, 1700, 1168

1740, 1724, 1678, 1255, 3100, 1720, 1Ü35, 185 188 C

7 НСО (1-цис-, Н

2 транс) Трет- 3!50, бутнл 1690, Т.пл.

8 НСО

Бэл ° 1735, 1680, 1620, Т,. 153-155 С

1678204

1 2

3,39 (л, 1 " 7>5 Гц» ÇH);

3>70 (с > ЗК)ю 4>24 (с ° >

ЭН); 4,24 (c., 2Н); 7,11 (с., 1Н); 7,23 (т» У

° 7,5 Гц, 1Н); 9,39 (шир. с,, 2Н) в детерохлороформе

Метил Не определяли

P.Е. (5) 3,95, 4,01 (2 х д., J

7,5 Гц, 2Н); 4,71 (с., 2Н)> 5,45, 5,47 (2 х с., 2Н); 7,28, 7,40 (2 х т., Л 7,5 Гц> 1H); 7,58, 7,65 (2 х с,, 1Н); 7,70 (с., 5Н); 12,9 (шир . с., 1Н) в дейтероДМСО

3t58 3,73 (м., 2Н);

3,63 (с., ЭН); 5,27 (c,2Í); 7,03 - 7,46 (м., 7Н) в дейтеро

Д)1СО

1,42 (с,, 9H); Э,53 (д., J 7 Гц, 2К); 5„29 (с., lH), 7,27 (т,, J 7 Гц>

1H); 7,35 (с., 1Н);

7,30 7,50 (м., 5H) в дейтероДИСО

1,44 (c 9Н); 3,53 (д., .1 7 Гц, 2Н); S,27 (с., 2К); 7,13 (т., J 7 Гц, 1Н); 7,24 (c °, 1H) 7,307,47 (м., 5H) в СПС1>

2,33 (с °, ЭН); 2,53, 2,70 (2 х д., 7 " 8 Гц> 2Н);

5, 11 (с., 2Н); 5,26 (c ., 2Н); 6,99 - 7,40 (м., 1 ОН)

С0С 3 С0300

3 51, 3>73 (2 х д,, J

7 Гц, 2Н); 5, 1Э (« ., 2Н) „

5,26 (c,.> 2К); 7>06, 7, 10 (2 х с, 1Н); 7 0 7 5 (м., 11H) в СОС1 + СП 00

3 80 (д,, J 8 Гц, 2Н);

3,90 (с., ЗК); 5,20 (с., 2H) 5,33 (., 2К); 7,00 (с > 1X); Ь>aS 7>60

10Н) B COC1 J С 300

3,39 (д, У» 7 Гц, ZH);

3,73 (с., ЭК); 6,88 (с., 1Н? > 7>25 .(ò., J 7, Гц>

1Н) в дейтероДМСО

3.,35 (д., Л * 8 Гц, 4/ЭН); 3,68 (д, У 8 Гц, 2/ЗН); 4,56 (д,, J " 6 Гц, 2Н); 6,90 - 7,41 (м., 7Н);

Р.Е. (5) Бэл

3400 2300, 1740> 1550

Н Метил

РЛ. (3) Кбэ

Р.Н.

Третбутил

P.Í.

Трет" бутил

Не определяли

Р.E. (3) Ме»Бэл"

Р. К. (31, 32) Бэл

Р,Е. (3) 1Ь Кбэ

17 Н(соль с Ме Н

НС1) Пример 5

РЛ. (3).

3515, 2480 (шир.), 1736, 1549, 1305, 1086 (в СНС13)

Т,пл, 122-120 С

СН, I

ОН !! с 2

9 С1СН СО Н

10 ClCH СО Н

12 Кбэ (транс) Н

13 Кбэ (цис) Н

14 Кбэ (2 цис, Н

1 транс) 15. Кбэ (2 цис, Н

Этраис) 18 Кбэ (1 цис, Н

2 транс) 1726> 1685> 1160>

Т.р. 155 С

3160 - 2200, 1720, 1680, 1635, Т.пл. 169 17! С

3150 2050, 1720, 1670, 1620, 1570, Т.пл. 160»

163 С

1725 > 1675, 1620, 1575, Т,пл, 164

166 С

1720, 1575, 1515, T. òë. 145-148 С

3330 - 2450, 1720, 1680, 1630

П одолжение табл.4

"!б78204 г

P. E. (3) 3420 2500 (шир )

1732, 1549, 1302, 1077 (в СНС1!), Т.пл. 127-131 С

СНМе

I"

СН

lb

СН2

P.Å. (3) 20 Кбз (2-цис, 11-транс) 3420, !736, 1548, 1307, 1085 (СНС1 /Н)

Т.пл. 120-123 С

СНг !

С!«»е

II

CH2

СН

CH .

Il

СНМе

3415, 1732, 1548, 1304 > 1076 (cHc1з) т.пл.139»

142 С (с рвало жением) P.Е. (3) P.Е. (3) 3175, 2520 (шир,)

1732, 1659, 107 1, Т.пл. 167-16S С (с разложением) СИе !

СН

P,Е, (3) 3150 — 2200, 1725, 1675, 1620, 1585, Т.пл. 170171 С

СН !

СН

24 Кбз

СН2 !

CH

ll

CHPh

Не определяли

J = 7 Гц, 2Н);

ЗН); 3,85 3,88

ЗН)> 6,70, 6,75

J = 7 Гц, 1Н) в

СП OD

9Н); 3,54 (д,, Гц, 2Н); 3,64 (»;,, 3, 44 (д.

3, 75 (с. (2 х с (2хс» (2 х т., У

1,52 («.

3= 6,5

Ме

25 Н (соль с НС1) 3200, 1720, 1625, 1605 (в хлороформе) Пример 1

3415, 1720, f 541 >

1155 (хлороформ) Пример

Ме

19 Кбз (1-ци:, Н

5-транс) 21 Кбз (1 цис, Н

4-транс) 22 Кбз (1-цис) Н

23 Кбз (1-цис, Н

2-транс) 26 БОК (транс) Ме

5,11 - 5,37 (м., 48); 5,656, 15 (м., !Н); 9,82 (шир. с., 2Н) в CHClg

l,16 (д., J = 7 Гц, .

1/2Н); 1,29 (д., J / 7 Гц, 5/2Í) ; 3,46 (д, 3

8 Гц, 5/ÇH); 3,68 (д., J = 8 Гц, 1/ЗН); 5 05

5,49 (м,, ÇH), 5,16 (c.>

2H)> 5»66 б>02 (м., 1Н); 7«08 - 7,57 (м., 7Н)

В CDC13 CD ÎD

1,73 (с.> ÇH); 3,52 (д, = 8»5 Гц, 1!/10Н);

3 73 (д ., J = 8 5 Гц, 9/10Н); 4,54 (с., 2Н);

4,95 (шир. с,, 2Н); 5,26 (c « 2H); 6»99 7«46 (м., ?Н) СЛС1 + CLOD

1,67 (д» J = 6 Гц, ÇH);

344 (д.,J = 8 Гц, 8/5Н);

3,64 (д., J = 8 Гц, 2/5H);

4,49 (д., 3 = 6 Гц, 2Н);

5,23 (с., 2Н); 5,366,05 (и., 2Н); 7,05— (,, ?Н) в СОС1

1,9S (с., ÇH); 2,03 (с., 3H); 3,82 (д., J = 8 Гц, 4/ÇH); 3.96 (д., 1

8 Гц, 2/ЗН); 4,87 (д., J = 7 Гц, 2H); 5,64 (с., 2H)>. 5,52 » 5,71 (м., 1Н);

7,21 (т., J = 8 Гц, 1/ÇH);

7 65 7/69 (м., 5+2/ÇH) в дейтероД1!СО + CD> OD

1,67 (с., ÇH); 1,72 (с. >

3H); 3 22 (д., J =? Гц, 2Н); 4,54 (шир. д,

S Гц, 2Н); 5,23 (i., 2Н);

5,30 (шир.т, 3 = 8 Гц, 1H); 6, ÇS (с1, 1Н); 6 > 99 (с., 1Н); 7,40 (и., J = 7 Гц, 6Н) дейтероДМСО

Тонкослойная хроматография P.E. (3) (ТСХ) (этилпцетат:хлороформ 1:1), Рс = О 2

1678204

Ме

Пример 1

28 Кбэ

Ме

Пример 1

29 Кбэ

Пример 1

Этил 3395, 1720 (хлороформ) Бэл Бэл 3400, 1725, (хлороформ) Пример 1

30 Кбэ

Бэл

Не определяли

Пример 1

31 Кбэ

3490, 1725 (дейторохлороформ) 32 Кбэ

ВН

Бэл

Пример 1

33 HCO (транс) Метил Метил

Пример 1

34 НСО (цис) Метил Метил

Пример 1

Пример 1.

Третбутил

27 БОК (цис) Ме

35 НСО (цис) Метил

3410, 1720, 1541, 1!50 (хлороформ) 3390, 1720, 1540 (хлороформ) 3380, 3140, 1722, 1705, 1695 (хлороформ), Т.пл. !00 С

3390, 3150, !715

1700, 1535 (хлороформ) 3380, 1710, 1540 (хлороформ)

Т.пл.101-104 С

Продолвеиие табл,4

ЗН); 3, 76 (с ., ÇH); 7, 11 (с., 1Н); 7,18 (т» 3

6 5 1H); 9,12 (шир. .> !Н) в СРС1

1,51 (с., 9H); 3,54 (д.,,! Ь,5 Гц> 2Н); 3,69 (с., ÇH) 3,83 (с., ЗН);

7,03 (с., 1Н); 7,08 (т., J " 6 5 Гц, 1Н); 9, 12 (шир. с., 1Н) в СРС1

4,41, 3,48 (2 х д.>

8 Гц, 2Н); 3,65, 3,73, 3>69» 3>83 (4 х с, 6H);

5>24 (с.> 2Н); 7,00

7,37 (и., 7Н) в СРС1э

I,19, 1,20, 1,22, 1,30 (4 х т., 3 = 8 Гц> 6Н);

3>34» 3>42 (2 х д, ° J

8 Гц, 2Н); 4,08, 4,12, 4, 15, 4,24 (4 х кв»> J

8 Гц, 4H) 5>2 1, 5,22, 5,24 (3 х с., 2Н); 7,03, 7, 13 (2 х т,, 3 8 Гц> !

Н); 7,03 (., !Н);

7,31 (с., 5Н); 10, 15 (шир.с., 1Н) в СРС1

3,31, 3,42 (2 х л., J

7 Гц, 2И); 5,01, 5,03, 5,11, 5, 17 (4 х с., 6H);

6,96 - 7,30 (м.> 17Н)

10,19 (шир.с., 1Н) в

СРС1а

3,40 (д., J 7 Гц, 2H);

3,75 (> ., ЗН); 5, 10 (с,, 2H); 5, 15 (с., 2Н); 5,20 (с., 2Н); 6,8 7,4 (м»

16Н) в CDC1>

Ç 34, 3,40 (2 х д., J

7 Гц, 2Н); 5,02, 5,05, 5,09, 5, 17 (4 х с,, 4Н);

6,8 - 7,4 (м., 23Н);

9, 90 (шир. с., 1Н) в СРС1)

3,46 (л., J 7,5 Гц, 2Н);

3,66 (с. ° ЗН); 3,78 (с., ЭН); 7>05 (с., 1Н); 7)24 (т., J 7,5 Гц, 1H);

8,49 (» . 1Н) в СРС1

3 ° 56 (д, ° 7 = 7,0 Гц °

2Н); 3,73 (с» ЭН); 3,84 (с,, ЗН); 7,02 (т.. J

7 Гц, 1H) 7, 12 (с., 1Н)

8,55 (»,> 1Н) в CDC1

1,47 (с., 9Н); 3,50 (д., 7 Гц, 2Н); 3,8Ь (с., 3H); 7,07 (т., J 7 Гц, 1H); 7, 13 (с,, 1Н); 8,ЬО

1678204,26

Г одолкение табл.4

3 4

I (с» !Н); а СВС1, 1,44 (с., 9H); 3,27 (д., J » 7 Гц, 2Н)> 3,80 (с»

3H); 7,05 (c 1H); 7>31 (т., J » 7 Гц, 1Н); 8,52 (с., 1Н);в СОС1З

3,50 (д., J 6,5 Гц, 2Н); Пример I

3,68 (c., ÇH); 3,79 (c., ЗН) ° 4,25 (с., 2Н)> 7,24 (с., 1Н); 7,24 (т., J =

6,5 Гц, 1Н) в CDC1

3,60 (т» J = 7 Гц, 2Н); Пример 1

3,75 (с., ЗН); 3,87 (с., ЗН); 4,27 (с., 2Н); 7, 18 (с» 1Н); 7, 18 (т» J

7 Гц, 1Н) в CDCl

3,43 (д., J 6,5 Гц, 2Н); Пример

3 ° 26, 3,64 (2 х с., ЗН);

3,70 3,75 (2 х с., ЗН);

6,44 .6,63 (2 х с., 1Н);

6,54, 6,70 (2 х с» 1Н);

7,01 (т» Л - 6,5 Гц, 1Н); 7,25 (с» 15Н) в

СВС1!

36 НСО (транс) Метил

Пример 1

Не определяли

Трегбутил 37 С1СН СО (транс) Ме

Не определяли

Ме

38 С1СНзсО ° (цис) 3470, 1725> 1715, 1680, 1535 (хлороформ) Ме

Ме

39 Ph С (З-цис, 2-транс).

3380, 1720, 1703, 1500, 1480, 1425 (хлороформ) Ме

Ме

Н р и м е ч а н и е. ВОК - бутилоксикарбонил; Вэл - бензин;.Т.р. - температура разлонеиия;

Кбз - бензил оксикарбоппл; Т.Н. - общий гндролиз метилового или этиI лового эфира в Na0H; P.Н. - частичный гндролиэ метилового или этилового ефира с ЧаОН; P.Е. - частичная этерефикация по способу Г 5024 (в скобках - N ..исходного соединения); ПМВ - п-метоксибензил; КВ: квартет.

Составитель M.Ìàðêóëîâà

Техред M.Moðãåí Tàë Корректор О.Ципле

Редактор М.Петрова

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. ужгород, ул.Гагарина, 101