Способ получения гетероциклических кетонов

Способ получения гетероциклических кетонов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических кетонов, в частности получения соединений общей ф-лы I: Rj- -aohNH-CtCHtHjljI-CIO-N-pC(ObNH-C(CHtCHj jVC(0) где Ri - -C(0)-NH-S(0)2R2; -NH-C(0)-NH- S(0)2R2 или -NH-S(0)2-CF3 при R2 - Х-кислород или сера; О - орто-фенилен (возможно замещенный) ОН, С1-С4-алкоксикарбонилом) или цис-винилен, являющихся ингибиторами лейкоцитарной эластазы человека . Цель - создание новых с иной активностью веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией кислоты ф-лы II Ri-CeH -n- С(0)-ОН с соответствующим аминокетоном. Новые соединения не имеют признаков токсичности и оказывают ингибирующее действие лейкоцитарной эластазы человека на пептидном субстрате низкомолекулярного веса (анилида метоксисукцинилаланилпролилвалин-п-нитроанилида).

союз соВетских

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕ НТУ

О

iI

В1 / С-N н О х 0 о х (21) 4355719/04 (22) 06.05.88 (31) 8711050; 8803206 (32) 11.05.87; 11,02.88 (33) GB (46) 15.09.91. Бюл. ¹ 34 (71) Ай-Си-Ай Америказ Инк (US) (72) Филип Дьюк Эдвардс. Джозеф Джеймс

Льюис, Чарльз Вилльям Перкинс, Даяна

Эми Трейнор и Ричард Алан Вилдонджер (US) (53) 547.743. 1 787 789.07 (088.8) (56) EP ¹ 189305, кл. С 07 К 5/06, опубл, 1986. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ KETOHOB (57) Изобретение касается гетероциклических кетонов, в частности получения соединений общей ф-лы I:

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химигде R1 — группа формулы Вг — SOgNHCO-, Вг$0г(чНСОМН- или СЕз$0г(чН-, где Яг— хлорфенил, Х вЂ” кислород или сера, 0— о-фенилен, незамещенный или замещенный гидроксигруппой или (C>-С4) — алкоксикарбонилом, или 0 = цис-винилен, являющихся ингибиторами лейкоцитарной эластаэы человека (ЛЭЧ), Укаэанное свойство предполагает возможность применения этих соединений в медицине, „„Б13 „„16782Î7 А3 (s()s С 07 D 413/12. 417/12, С 07 К 5/08//

//А 61 К 31/42, 31/425 (С 07 0 413/12, 207:04, 263:00) (С 07 О 417/12, 207:04, 277:001 н, ((;©с(онл+с(сн(сн,),1-с(о(-й — с(оман-с(сн(сн,),(-c(ol-с ..Q где R1 -C(O)-NH-$(0)гйг; -NH-C{0)-NH$(0)гйг или -NH-S(O)2-СРЭ при Вг — С6Н4О;

Х-кислород или сера; 0 — орто-фенилен (возможно замещенный) ОН, С1-С4-алкоксикарбонилом) или цис-винилен, являющихся ингибиторами лейкоцитарной эластаэы человека. Цель — создание новых с иной активностью веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией кислоты ф-лы II R -СБН4-иC(0)-OH с соответствующим аминокетоном.

Новые соединения не имеют признаков токсичности и оказывают ин гибирующее действие лейкоцитарной эластаэы человека на пептид loM субстрате низкомолекулярного веса (анилида метоксисукцинилаланилпролилвалин-п-нитроанилида). ческих соединений, конкретно к способу получения гетероциклических кетонов формулы!

Цель изобретения — получение новых гетероциклических кетонов, обладающих новым для этого ряда видом биологической активности — способностью ингибировать лейкоцитарную эластазу человека.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, в которых, если не указано иначе:

1) температуры даются в градусах Цельсия (C); операции осуществляют и ри комнат1678207

15

25

35

50

55 ной температуре или при температуре окружающей среды, т.е. при температуре в пределах 18-25 С;

2) выпаривание растворителя осуществляют с использованием вращающегося испарителя при пониженном давлении (600-4000 Па 4,5 — 30 мм рт.ст.) с температурой бани до 60 С;

3) мгновенную хроматографию осуществляют на Мерк Кизельгеле (Art 9385) фирм ы Е.Меок, Барм штадт, Ф РГ; если указывается "кислый силикагель", то использовался материал, производимый фирмой Дж,Т.Бейкер Кемикал КО„Филлипсбург, НДж, США и имеющий рН около 6 при суспендировании в воде, тонкослойную хроматографию (ТСХ) осуществляют на силикагельных CHLF пластинках Аналтек 0,25 мм (Art 21521), поставляемых фирмой Аналтек, Ньюарк, ДЕ, США:

4) обычно за ходом реакции следят с помощью ТСХ, и время реакции дается лишь для иллюстрации;

5) точки плавления являются нескорректированными и (разл) указывает разложение; данные точки плавления являются температурами, получаемыми для веществ, полученных как описано; полиморфизм может приводить в результате к выделения веществ с различными точками плавления при некоторых получениях;

6) по данным ТСХ все конечные продукты были по существу чистыми и имели удовлетворительные спектры ЯМР и микроаналитические данные;

7) выходы даются только для иллюстраци и не обязательно являются величинами, которые могут быть получены при тщательной разработке процесса; если требовалось больше вещества, некоторые процедуры получения повторялись;

8) если они даются, данные ЯМР представлены в виде дельта-величин для основных диагностических протонов, данные в миллионных долях (млн,дол,) по отношению к тетраметилсипану (ТМС) в качестве внутреннего стандарта, определенных при 80

МГц или 250 МГц с использованием СОС!з, ДМСО-бо ипи С0з00 в качестве растворителя; "Ar" означает ароматическую группу или сигнал, 9) пониженные давления даются в аиде абсолютных давлений в паскалях (Па); другие давления даются в виде давления по манометру в барах;

10) соотношения растворителей даются в виде объем/объем (об./об,); соотношения твердых веществ даются в виде мас./мас, (м. /м,);

11) масс-спектры (МС) снимались с энергии электронов 70 эВ при способе химической ионизации с использованием прямого экспозиционного зонда; когда они даются, сообщаются только пики в десять процентов основного пика и более крупные;

12) когда сообщаются данные жидкостной хроматографии высокого давления (НР1 С), дается tR (время удержания) FR (скорость течения) дается в мл/мин, Col А представляет ODS аналитическую колонку

"Цорбакс" (торговая марка) 4,6 мм х 25 см и

Col B — "Феноменекс" (торговая марка) "Цорбакс" С-8 аналитическую колон ку 4,6 мм х 35 см.

Номенклатура: для единообразия и ясности, где это возможно, используются наименования типа "аминокислотная последовательность". Обычно стереохимическая идентификация хирального центра в виде (S) указывает, что по оценке продукт содержит не менее 95 / (S)-изомера при указанном центре; отсутствие идентификации при хиральном центре указывает на смесь изомеров, которая при указанном центре не обязательно составляет смесь 1:1.

Пример 1. /4-/4-Хлорфенил)сульфониламинокарбонил/бензоил/-L-валил-N/1

-/5-/гидрокси-метил)бензоксазол-2-ил/кар бонил-2-метилпропил/- -пролинамид (формула 1, гетероцикл, содержащий Х, N u Q—

5-/гидроксиметил/-бензоксазол-2-ил, R> =

Rz (S0z) - NHC0-, Й2 = 4-С!СвН ), а. 3-амино-4-гидроксибензольный спирт, Смесь 10 (об./об,) палладия на угле (5,25 г) и 4-гидрокси-3-нитробензилового спирта (25,0 г) в этаноле (1,3 л (гидрируют в шейкере при 3,4 бар в течение 23 ч, после чего смесь фильтруют через диатомовую землю и упаривают. Остаток подвергают мгновенной хроматографии с элюированием смесью метанол;хлороформ (О:100—

10:90), получая продукт (11,92 г, 607) в виде красного твердого вещества, ТСХ, Ю = 0,14, метанол;хлороформ (5:95), МС, м/е=140 (M+1), 139, 138, 123, 122, 110.

Ь.(1S)-Бензилоксикзр бонил-L-валил-N

-/1-/гидрокси/-/5-/гидроксиметил/бензо ксазол-2-ил/метил-2-метилпропил /-L-npoлинамид. (1$)-Бензилоксикарбонил-L-валид.-,N-/

3-этокси-2-гидрокси-3-имино-1-/1-метила тилпропил/-1=пролинамид-хлоргидрат (3,0

r) и спирт, полученный согласно примеру 1а (0,771 r), в абсолютном этаноле (20 мл) нагревают при 65 С в течение 20 ч, смесь растворяют в этилацетате, промывают (1 н.

Na0k, соленым раствором), сушат сульфатом магния иупаривают. Неочищенный про1678207 дукт подвергают мгновенной хроматографии с элюированием смесью ацетон;гексаны (55:45), получая продукт (858 мг) в виде белого твердого вещества, TCX, Rf = 0,26, ацетон:гексан (3:2), МС, м/е =581(М+1), 563, 5

501, 473, 455.

Вычислено, /: С 61,73; Н 7,10. N 9,29.

Сз1H

Найдено, : С 61,81; Н 6,86, N 9,09. с. (1 S)- Бе нзил окси ка рбон ил-L-валилN/1-/5-//третбутилдиметилсилил-окси/ме тил/бензоксазол-2-ил /гидроксиметил-2-м етилпропил/-L-пропинамид. 15

Раствор продукта примера 1Ь {736 мг), трет-бутилдиметилсилилхлорида (380 мг), 4диметиламинопиридина (7,8 мг) и триэтиламинэ (0,37 мл) в дихлорметане (10 мл) перемешивают при комнатной температуре 20 в течение 16 ч. Раствор затем растворяют в этилацетате. промывают(1 í. H C!, насыщенным бикарбонатом натрия, солевым раствором), Сушат над сульфатом магния и упаривают. Неочищенный продукт очищают 25 с помощью мгновенной хроматографии при элюировании смесью ацетон гексан (1;3), получая продукт (715 мг, 82%) в виде светло-желтого твердого вещества, ТСХ, Rf =

0,46, ацетон:гексан (2:3), МС, м/е = 695 30 (М+1), 679, 587, 563, 455.

Вычислено, %: С 63,54, Н 7,85, N 8,01

С 37H54N407 1,025 Í20

Найдено, o . С 63,44, Н 7,75, N 7,54.

d. (S)-Бензилоксикарбонил-L-валил-К/1-/5-//третбутилдиметил силил окси/метил/бензоксазол-2-ил/карбонил-2-метилп роп ил /-(=и ролин амид, 40

Трет-бутиловый спирт (0,068 мл) добавляют к раствору продукта примера 1 с (500 мг) и периодинана Десс-Мартина (1,22 г) в дихлорметане (5 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 45 ч. Полученную суспензию распределяют между этилацетатом и 1:1 раствором насыщенного Na2S203, насыщенного йаНСОз, слои разделяют и этилацетатный слой промывают (один раз 1:1 раствором насы цен- 50 ного Ма23203, насыщенного ИаНСОз, два раза насыщенным бикарбонатом натрия, один раз солевым раствором), сушат над сульфатом магния и упаривают, Неочищенный продукт очищают с по- 55 мощью мгновенной хроматографии с элюированием смесью ацетон:гексан (1:3), получая продукт (448 мг, 90%) в виде белого твердого вещества, ТСХ, Rf = 0,54, ацетон:гексан (2:3), HPLC, tR = 6,18, Col À, FR =

2, вода:ацетонитрил (1;9), МС, м/е = 603 (М+1, основание), 677, 635, 585, 460.

Вычислено, : С 63,72, Н 7,59, N 8,03.

C37H52N407SI 0,25Н20

Найдено, о : С 63,84, Н 7,45, N 7,70. е. Бензилоксикарбонип-L-валил-N-/1/5-/гидроксиметил/-бензоксазол-2ил/карбонил-2-метил пропил/-L-пролинам ид.

Фтористый тетрабутиламмоний (1,2 мл

1 М раствора в тетрагидрофуране) добавляют к раствору продукта примера 1d (418 мг) в тетрагидрофуране (5 мл). Полученный в результате красный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и выдерживают при 5 С в течение 16 ч, Красный раствор распределяют между этилацетэтом и 1 í. HCI и этилацетатный слой промывают (насыщенным бикарбонатом натрия, солевым раствором), сушат над сульфатом магния и упаривают, Неочищенный продукт очищают с помощью мгновенной хроматографии при элюировэнии смесью ацетон:гексаны (35:65) с последующей еще одной очисткой с помощью мгновенной хроматографии при элюировании смесью метанол:хлороформ (2,5.97,5), получая продукт (183 мг, 53/) в виде белого твердого вещества, ТСХ, Rf = 0,52, ацетон;гексаны (3;2), HPLC, tR = 6,27, COI, А, FR=1, вода:ацетонитрил (40:60), МС, м/е = 579 (М+1), 561, 331, 225, 197, 91 (основание).

Вычислено, : С 62,40, Н 6.76, N 9,39.

C3iH38N407 1,0H20

Найдено, : С 62,23, Н 6,40, N 9,14.

f. /4-/(4-Хлорфенил)супьфонилэминокарбонил/бензоил/- -валил-N-/1-/5- (гидроксиметил)бензоксазол-2-ил/карбонил-2

-метилпропил/- =пропинамид (формула I, гетероцикл, содержащий Х, N и 0-5-/гидроксиметил/бензоксазол-2-ил; R< = В2(ЯО2) NH

СО-; R2 = 4-С!С6Н4).

Трифторметансул ьфокислоту (0,140 мл) добавляют к раствору вещества, полученного согласно процедуре примера 1е, (182 мг) в дихлорметане (8 мл), перемешивают в течение 15 мин и смесь упаривают. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), обрабатывают 4-диметипаминопиридином (293 мг), 4-(4-хлорфенил)сульфониламинокарбонил/бензойной кислотой (113 мг) и хлоргидратом-1-(3-диметиламинопропилЯ-этилкарбодиимида (66,5 мг) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16

1678207

15

% ч. Смесь распределяют между 1 н. HCI u этилацетатом, этилацетатную фазу промывают (1 í. HCI, солевым раствором), сушат над сульфатом магния и упаривают. Неочищенный продукт очищают с помощью мгновенной хроматографии при элюировании смесью метанол:хлороформ:уксусная кислота (1,5:97,5:1,0), получая продукт (77 мг, 32 ) в виде светло-желтого твердого вещества ТСХ, Pf = 0,28, метанол;хлороформ: ук, сусная кислота (5:9:1), МС, м/е = 766 (M+1), 758, 592, 562, 421, 346, 328.

Вычислено, : С 55,48, Н 5,49, N 8,29.

СзтН4оСЮ8093 1,0Н20 1,0СН3СООН

Найдено, : С 55,42, Н 5,33, N 8,77

Пример 2. /S/-4-//4-Хлорфенил/сульфониламинокарбонил/бензоил/-Z-валилК-/1-/5-/метоксикарбонил/бензоксазол-2

-ил/карбонил- 2-метилпропил/-пролинамид (формула I, гетероцикл, содержащий Х, N u Q-5-/метоксикарбонил/бензоксазол-2ил, R1 = Rz (SOz) К Н -СО-, В2 = 4-С! С8Нд). а. /1S/-Бензилоксикарбонил-L-валилN-/1-/гидрокси/-/5-метокси-карбонил/бе нзоксазол-2-ил/метил-2-метилпропил/-1.пролинамид.

Перемешиваемый раствор /1S/ бензи- л оксика рбонил-L-вал ил-К-/3-это кси-2-гидрокси-3-имино-1-/1-метилэтил/пропил-1-1

-пролинамид-хлоргидрата (5,47 г)и 4-карбометокси-2-аминофенола (5,10 r) a сухом этаноле (50 мл) нагревают в течение 3 ч при

60 С в атмосфере азота. Смесь растворяют в этилацетате, промывают (1 í. HCI, 1 н, NaOH, три раза, солевым раствором), сушат . над сульфатом магния и упаривают. Неочищенный продукт подвергают мгновенной хроматографии при элюировании смесью ацетон:гексаны (30:70), получая 2,210 r npopy ra, ТСХ, Rf - 0,18, ацетон:гексаны (35:65), МС, 649 (M+41), 637 (M+29), 611 (M+3), 610 (M+2), 609 (М+1), 591, 501.

Вычислено, Д: С 62,73, Н 6,74, N 8,76

C32H40N4O8 0 35СНЗСО2С2Н5

Найдено, : С 62,71, Н 6,73, N 8,67.

Ь. /Я/-Бензилоксикарбонил-L-валил-К/1-/5-метоксикарбонил /-бензоксазол-2-ил /

/карбонил-2-метилпропил/-L-пролинамид.

Трет-бутанол (0,340 мл) добавляют к раствору продукта примера 2а (2,70 r) и периодииана Десс-Мартина (4,62 г) в дихлорметане (20 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 22 ч. Полученную в результате суспензию разбавля20

45 ют этилацетатом и промывают (тремя порциями 1;1 смеси насыщенный NazSzOz .насыщенный КаНС03, солевым раствором), сушат над сульфатом магния и упаривают, Неочищенный продукт очищают с помощью мгновенной хроматографии при элюировайии смесью ацетон;гексан (25:75), получая

2,20 г твердого вещества, ТСХ, Rf =- 0,21, ацетон:гексаны (30:70), МС, м/е = 635 (M+29), 608 (M+2), 607 (M+1), 374, 331, 91.

Вычислено, /: С 62,43, Н 6,38, N 9,10

C3zH38N408 0,50Н20

Найдено, : С 62,43, Н 6,24, N 8ЯО. с. /S/-1 -Валил-К-/1//5-/метоксикарбонил/бензоксазол-2-ил /карбонил-2-метил пропил/-L-пролинамид, К перемешиваемому раствору продукта примера 2Ь (500 мг) в дихлорметане (4 мл) в атмосфере азота добавляют по каплям трифторметансульфокислоту (0,365 мл).

Спустя 5 мин реакционную смесь выливают в дистиллированную воду (100 Mn) и экстрагируют три раза дихлорметаном, Водный слой доводят до рН 8 с помощью бикарбоната натрия и промывают три раза дихлорметаном, водную фазу обрабатывают 1 н, гидроокисью натрия (50 мл) и промывают еще один раз дихлорметаном. Органические промывные жидкости объединяют, сушат сульфатом натрия и упаривают, получая

185 мг (48 ) белой пены, ТСХ, Rf = 0,22, метанол:хлороформ (5:95}.

d./S/-4-/(4-Хлорфенил)сульфонилами нокарбонил/бензоил/- -валил- К-1/-/5-метоксикарбонил/бензоксазол-2-ил/карбон ил-2-метилпропил/- - пролинамид (формула I, гетероцикл, содержащий X, N u Q-5/метокси ка рбонил/бензоксазол-2-ил, R < =

Rz (302) NH СО-, Rz = 4-CIC8H4).

Хлоргидрат 1-/3-диметиламинопропил/3-этилкарбодиимида (160 мг) добавляют к раствору продукта примера 2с (185 мг), 1-гидроксибензотриазола (110 мг) и 4-/(4хлорфенил)сульфониламинокарбонил/бензойной кислоты (280 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают (три раза 1 í. HCI, солевым раствором), сушат над сульфатом магния и упаривают. Неочищенный продукт очищают с помощью мгновенной хроматографии с элюированием смесью ацетон:дихлорметан:уксусная кислота (20:80:1 капля/мл), получая 160 мг твердого вещества, Rf = 0,36, метанол:хлороформ:уксусная кислота (5:95:1 капля/мг) HPLC, tp = 15,84, CoI А, вода, ацетонитрил:тетрагидрофуран:трифт

1678207

10 оруксусная кислота (55:35:15:0,1), FR = 2, МС, м/е = 684 (M+29), 656 (M+1), 375, 374, 356, 355, 354, 352, Х 302, 283, 260, 259, 178, 163. . Вычислено, 7,,. С 55,07, Н 5,31, N 8,03

СзвН4оСИИ501о$1,0Н20 1,0 СНзСО2Н

Найдено, Д: С 55,05, Н 5,13, N 8,06, Пример 3, /S /-/4-/(4-Хлорфе н ил)сул ьфониламинокарбонил/бензо-ил/-L-валилN-/1-/6-(метоксикарбонил)бензоксазол-2ил/карбонил-2- метилпропил/-L-пролинамид (формула 1, гетероцикл, содержащий Х, N u Q = 6-/метоксикарбонил/бензоксазол2-ил, R) = В2(Я02) NH СО-, Ra=4-CICsH4), а. /1$/-Бензилоксикарбонил-L-валилN-/,1-/гидрокси/-/6-/метокси-карбонил/б ензоксазол-2-ил/-метил-2-метилпропил/пролинамид, Перемешиваемый раствор /1Я/-бензилоксикарбонил-L-валил-N-/3-этокси-2-гид рокси-3-ими но- 1-(1-метилэтил) и ро и ил/-1= пролинамид-хлоргидрата (1,00 г) и 5-карбометокси-2-аминофенола (930 мг) в сухом этаноле (9 мл) нагревают в течение 4 ч при

60 С в атмосфере азота. Смесь растворяют в этилацетате, промывают (два.раза 1 н.

NaOH, солевым раствором), сушат над сульфатом магния и упаривают. Неочищенный продукт подвергают хроматографии с элюированием смесью ацетон:гексаны (35:65), получая 300 мг продукта, ТСХ, Rf = 0,50, ацетонггексаны (45:55), Мс, м/е = 610 (М+2), 609 (М+1). . Ь./S/-бензилоксикарбонил-L-валил-N/1-/6-/метоксикарбонил/бензоксазол-2ил/карбонил-2-метилпропил/-L-пролинам . ид.

Трет-бутанол (0,050 мл) добавляют к раствору продукта примера За (300 мг) и периодинана Десс-Мартина (630 мг) в дихлорметане (3 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч.

Полученную в результате суспензию раз. бавляют этилацетатом и промывают (тремя порциями 1;1 смеси насыщенный

Naz$z0i:йаНСОз, солевым раствором), сушат над сульфатом магния и упаривают, Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии с элюированием смесью ацетон:гексан (30:70), получая твердое вещество, которое растворяют в ацетонитриле (30 мл) и обрабатывают 300 мг активированного угля. Смесь перемешивают в течение 10 мин. фильтруют и упаривают, получая 257 мг продукта, TCX, Rf = 0,49, ацетон:гексаны (40:60), МС, м/е = 635 (М+29), 608. (М+2), 607 (М+1).

Вычислено, 7;: С 62,43, Н 6,38, N 9,10

25 Хлоргидрат 1-/3-Диметиламинопронил/сульфониламинокарбонил/-бензойной

30 кислоты (130 мг) в метиленхлориде (2 мл) и

5

C32H38N4O3 0,5 Н20

Найдено, : С 62,62. Н 6,28, N 8.94. с. /S/- -Валил-N-/1-/6-/метоксикарбонил/бензоксазол-2-ил/карбонил-2-метил пропил-L-пролинамид-трифторметансул ьфокислотная соль.

К перемешиваемому раствору продукта примера 3b (210 мг) в дихлорметане (1,5 мл) в атмосфере азота добавляют по каплям трифторметансульфокислоту (0,15 мл). Через 40 мин реакционную смесь упаривают.

Полученное твердое вещество помещают под вакуум на 1 ч и используют непосредственно в примере Зб, приведенном ниже, TCX, Rf = 0,00, ацетон:гексаны (25:75). МС. м/е = 244, 242, 235, 195, 189, 186, 181, 178, 121, 105, 93, 92, 91, 79.

d, /$/-/4-/(4-Хлорфенил)сульфониламинокарбонил/бензоил/- -валил- N-/1-/6(метоксикарбонил)бензоксазол-2-ил/-карбо нил-2-метилпропил/-L- пролинамид (формула 1, гетероцикл, содержащий, Х, N и 0 =

6-/метоксикарбонил/бензоксазол-2-ил, R >

= Rg ($02). NH. СО-, йг = 4-CICgHp). пил/-3-этилкарбодиимиф(75 мг) добавляют к раствору продукта примера 3с, 1-гидроксибензотриазола (50 мг) и 4-//4-хлорфететрагидрофуране (2 мл) с последующим добавлением 4-метил-морфолина (0,041 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляют дополнительно 4-метилморфолин (0,041 мл) и реакционную смесь. перемешивают еще 7 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают (1 н.

НС1 три раза, солевым раствором), сушат над сульфатом магния и упаривают. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии с элюированием смесью ацетон;метиленхлорид:уксусная кислота (30:70:1), получая твердое вещество (160 мл), которое далее очищают с помощью мгновенной хроматографии с использованием градиентного элюирования смесью ацетон:метиленхлорид:уксусная кислота (500 мл, 100;1, 900 мл 10:90:1, затем 50;50;1), получая целевое соединение (71,6 мг), ТСХ, Rf =0,17, ацетон:хлороформ;уксусная кислота (10;90:1), HPLC, tg = 15,84, Col А, FR = 2, вода:ацетонитрил:тетрагидрофуран:трифт оруксусная кислота (55:35:15:О,1), МС, м/е =

794 (М+1), 778, 777, 776, 423, 422, 421, 384, 374, 357, 356, 355, 354, 259, Вычислено, %: С 54,57, Н 5,36, N 7,76

СзвН40С!М501о$ 1,0 Н20 1,5 СНзС02Н

Найдено, : С 54,31, Н 5,19, N 7,81.

1678207

N-/1-/2-оксазолил/-гидр0 ксиметил-2-мет

С26Н 36N06

Пример 4. /4-/(4-Хлорфенил)сульфониламинокарбонил/бензоил/- L-валил-N/1-/2-оксазолил lкарбонил-2-метилпропил

/-1-пролинамид (формула 1, гетероцикл, содержащий Х, N и 0 = 2-оксазолил, R> = R2 (S02) NH СО-, R2 = 4-С1С6Н4), а. 2-Триметилсилилоксазол, н-Бутиллитий (28,5 мл 2,54 М раствора в гексане) добавляют к раствору с температурой -78 С оксазола (5,0 r) в простом эфире (150 мл), Полученный в результате раствор перемешивают при -78 С в течение 30 мин с последующим добавлением триметилсилилхлорида (7,86 г) и смесь оставляют подогреваться до комнатной температуры, Реакционную смесь перегоняют, собирают фракцию с температурой кипения примерно

130 С, получая 2-триметилсилилоксазол (5,12 r), MC, м/е = 142 (М+1), 91, 73, Ь. /1S/-Бензилоксикарбонил-L-валилилпропил/-L-пролийамид.

Раствор /S!-бензилоксикарбонил-L-вал ил-N-/1-форм ил-2-метил и ро пил/-i„-и ро- .. линамида (7,4 г) и продукта примера 4а (4,84

r) в толуоле (10 мл) нагревают при 80 С в течение 24 ч и еще в течение 14 ч при 60 С, Растворители выпаривают, остаток растворяют в тетрагидрофуране (50 мл), обрабатывают 1 н. HCI (5 мл) и перемешивают в течение 30 мин, Смесь растворяют в этилацетате, промывают (1 í. HCI, насыщенным бикарбонатом натрия; солевым раствором), сушат над сульфатом магния и упаривают.

Неочищенный материал очищают с помощью мгновенной хроматографии с использованием злюирования смесью ацетон:гексаны (30:70), получая продукт (4,57 r), TCX, Rf = 0,31, метанол:хлороформ (5:95), МС, м/е = 501 (М+1), 483, 393.

Вычислено, ) : С 62,38, Н 7,25, N 11,19

Найдено, 7;. С 62,52, Н 7,22, N 10,87, с, /S/-Бензилоксикарбонил-L-валил-й/2-метил-1-/-/2-оксазолил/- карбонил/пропил/-I=пролинамид.

Трет-бутанол (0,83 мл) добавляют к раствору продукта примера 4b (4,4 г) и периодининана Десс-Мартина (15 г) в дихлорметане (150 мл) и смесь перемешивают в течение 16 ч. Получающуюся суспензию распределяют между смесью насыщенный Na2S203: насыщенный . МаНСОз (1:1) и этилацетатом. Этилацетатный раствор промывают (смесью насыщенный йаг520з:насыщенный ИаНСОз (1;1), насыщенным бикарбонатом натрия, солевым раствором), сушат над сульфатом магния и

55 упаривают. Остаток очищают с йомощью мгновенной хроматографии с использованием элюирования смесью ацетон:гексаны (35:65), получая 4,8 г твердого вещества. Это твердое вещество растворяют в этилацетате, промывают (смесью насыщенный

Na2S203. насыщенный КаНСОз (1:1), насыщенным бикарбонатом натрия, солевым раствором), сушат сульфатом магния и упаривают, получая продукт в виде белой пены (3,74 г), ТСХ, Rf = 0,32, ацетон:гексаны (40:60), МС„м/е = 499 (М+1), 266.

Вычислено, Д: С 62,64, Н 6,87, N 11,24

Сг6 Н 34 Й4 0 6

Найдено, 7;: С 62,30, Н 6,74, N 11,01. б, /4-/(4-Хлорфенил)сул ьфониламинокарбонил/бензоил-L-валил-К- /1-(2-оксазолил)карбонил-2-метилпропил/-L-пролина мид (формула 1, гетероцикл, содержащий Х, N u Q = 2-оксазолил, R< = R2 (S02) NH CO-, R2 = 4-.CIC6H4).

Трифторметансульфокислоту (0,89 мл) добавляют к раствору продукта примера 4с (1,0 rj в дихлорметане (15 мл) и перемешивают в течение 10 мин, растворитель упаривают и остаток помещают под высокий вакуум на 20 мин. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (40 мл) и обрабатывают хлоргидратом 1-/3-диметиламинопропил/-3этилкарбодиимида (429 мг), 4-/(4-хлорфенил)сульфониламинокарбонил/бензойной кислотой (800 мг) и 4-диметиламинопиридином (1,97 г), Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, растворяют в этилацетате, промывают (1 н.

HCi, насыщенным бикарбонатом натрия, солевым раствором), сушат над сульфатом магния и упаривают. Неочищенное вещество очищают с помощью мгновенной хроматографии с использованием элюирования смесью ацетон;гексаны:уксусная кислота

{10:90:1-20;80:1), получая продукт (930 мг), ТСХ, й1 = 0,40, метанол;хлороформ:уксусная кислота (5:95:1), HPLC, 1я = 7,35. Col А, FR = 2, вода:ацетонитрил:тетрагидрофуран,трифторуксусная кислота (55:35:15. 0,1), МС, м/е = 685 (М+1), 668, 393, 377, 266, 248.

Вычислено, 7;; С 54,07, Н 5,47, N 9,27

СзгНз6С1МО68 0,5 Н20 1,0 СНзСООН

Найдено, (: С 53,78, Н 5,33, N 9.25.

Пример 5, /4-/(4-Хлорфенил)сульфониламинокарбонил/бензоил/ -валил-N-/1/(2-бензотиазолил)карбонил-3-метилпропил/- L-пролинамид.(формула 1, гетероцикл, содержащий Х, N и 0 = 2-бензотиазолил, R>

= R2 (ЯОг) NH СО-, R2 = 4-С1С6Н4).

1678207

5

20 п5

30 основание), 332, 331

55 а. N-Q-Бензилоксикарбонил-N-метоксиN-метилвалинамид.

Раствор хлоргидрата 1-/3-диметиламинопропил/-3-этилкарбодиимида (19,07 г) в дихлорметане (500 мл) охлаждают до -10 С.

К данному раствору добавляют 1-гидроксибензотриазол (13,44 г) и 4-метилморфолин (11,5 мл). К реакционной смеси добавляют по каплям раствор N-(бензилоксикарбонил}1=валина (25,0 г) в дихлорметане (200 мл).

После окончания добавления смесь подогревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 0,5 ч, а затем охлаждают до 10 С. К перемешиваемой реакционной смеси по каплям добавляют смесь хлоргидрата N-метил-О-метил гидроксиламина (9,7 r) и 4-метилморфолина (11,5 мл) в дихлорметане (150 мл). Реакционную смесь подогревают до температуры окружающей среды при перемешивании в течение ночи. Смесь упаривают и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой промывают (10 -ной HCI, насыщенным бикарбонатом натрия, солевым раствором), сушат над сульфатом магния, упаривают сушат в течение ночи под глубоким вакуумом, получая продукт в виде смолы (26,25 r), которая затвердевает в морозильнике, ТСХ, Rf = 0,57, xnopoPop :ìåтанол (40:1), МС, м/е = 295 (М+1), 234, 187, 162, 152, 119.

Ь. /S/-1-/2-Бензотиазолил/2-бензилокси ка рбон ил /амина-3-метил-1-бутан ол.

Сухой эфир (5 мл) охлаждают до -78 С и добавляют н-бутиллитий (6,0 мл 2,54 М раствора в гексане). Быстро по каплям добавляют раствор бензотиазола (1,83 г) в сухом эфире (15 мл). Перемешивание при -78ОС продолжают в течение 10 мин, Через тонкую трубочку (канюлю) добавляют эфирный раствор (10 мл) амида, полученного согласно процедуре примера 5а, и использованного без дополнительной очистки, (2,00 г) и реакционную смесь оставляют подогреваться до

30 С при перемешивании в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают путем выливания ее в насыщенный NH

Очистка с помощью мгновенной хроматографии, элюирование смесью гексан:этилацетат (10:1), дают продукт в виде желтого стекла (0,98 г) ТСХ, Rf = 0,67, гексан:этилацетат (2:1). МС, м/е = 368 (М+1), 206, 191, 162, 135, 91 (основание), с. 2-Амино-1-/2-бензотиазолил/-3-метил-1-бутан он, Вещество, получанное согласно процедуре примера 5Ь (0,94 г), растворяют в смеси дихлорметана (20 мл) и анизола (1 мл) в атмосфере азота. Добавляют трифторметансульфокислоту (1 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляют диклорметаном и экстрагируют водой. Водные экстракты промывают дихлорметаном, доводят до рН 8 насыщенным бикарбонатом натрия и экстрагируют дихлорметаном, Органический раствор сушат сульфатом натрия и упаривают, получая желтое масло (0,50 г). ТСХ, Rf =

0,36, гексан:этилацетат (2:1).

d. Бензилоксикарбонил-L-валил-N-/1(2-бензотиазолил)-ка рбонил-2-метилпропил/-1=п ролинамид.

Дихлорметановый раствор материала, полученного согласно процедуре примера

5с и использованного без дополнительной очистки (0,5 г), 1-гидроксибензотриазола (0,58 г) и бензилоксикарбонил-L-валил-!пролина (0,74 г) обрабатывают хлоргидратом 1-/3-диметиламинопро-пил/-3-этилкарбодиимида (0,47 г) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение

15 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают (насыщенным бикарбонатом натрия. 10 -ный HCI), сушат сульфатом натрия и упаривают, получая желтое масло (1,48 r), ТСХ, Rf = 0,39, хлороформ:метанол (50:1), МС, м/е = 565 (М+1, е. 1 -Валил-N-/1-(2-бензотиазолил)карбонил-2-метил-пропил/-L-пролинамид.

Амид, полученный в соответствии с процедурой примера 5d и использующийся без дополнительной очистки (1,20 г), подвергают реакции снятия защитной группы с использованием процедуры аналогичной процедуре примера 5с, получая продукт в виде масла (0,34 г, 37 ), ТСХ, Rf = 0,34, хлороформ:метанол (10:1).

/4-/(4-Хлорфенил)сул ьфониламинокарбонил/бензоил-L-валил-N- /1-(2-бензотиазолил)карбонил-2-метил и ро пил/-1=про линамид (формула I, гетероцикл, содержащий Х, N и С1 = 2-6ензотиаэолил, R< = Вг (302)

NH СО-, R2 = 4-CIC6H4).

Амин, полученный в соответствии с процедурой примера 5е и использующийся без дополнительной очистки {0,34 r), 1-гидроксибензотриазол (0,21 г) и 4-/(4-хлорфенил)сульфониламинокарбонил/бензойную кислоту (0,27 г) объединяют в дихлорметане (12 мл), суспензию обрабатывают хлоргидратом 1-/3-диметиламиноп ропил/-3-этилкарбодиимида (0,17 r), Перемешивание продолжают в течение 7,5 ч, Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают (насыщенным бикарбонатом натрия, 107ь-ной HCI), сушат сульфатом натрия и упаривают, получая маслянистую пену. Очи15

1678207

16 стка с помощью мгновенной хроматографии с использованием элюирования смесью гексан;этилацетат:уксусная кислота (50:50:1,5) дает продукт в виде белого твердого вещества {0,32 г), ТСХ, Rf = 0,29, гексаны:этилацетата;уксусная кислота (50:50:1,5) HPLC, тр =

26, Cot А, FR = 2, вода:ацетонитрил:тетрагидрофуран:трифторуксусная кислота (55:35:15:0,1), М С, м/е = 752 (М+1), 423, 421, 393, 377, 342, 332,315, 314 (основание), 313, 312, 136.

Вычислено, %: С 57,07, Н 5,13, N 9,09

С36Н38С! К707$2 ОЗСНзСООН

Найдено, %; С 57,32, Н 5,45, N 8,76;

Пример 6, /S/-/4-/(4-Хлорфенил/сульфониламинокарбонил/ бензоилl : валил-N-/2-метил-1-(2-тиазолил)карбонил пропил/-L- пролинамид (формула f, гетероцикл, содержащий X, N u Q = 2-тиазолил,. R1

= Я2 ($02} КН СО-, R2 =4-С1С6Н4). а. /Я/-2-/Бензилоксикарбонил/амино,3-метил-.1-/2-тиазолил/-1- бутанон., К охлажденному -35 Ñ раствору тиазола (1,23 мл) в сухом тетрагидрофуране (40 мл) добавляют н-бутиллитий (6,6 мл 2,18 М раствора в гексане) на протяжении 3 мин.

Темно-коричневую реакционную смесь перемешивают в температурном интервале от

-30 до -25 С в течение 10 мин, Быстро на протяжении 1 мин добавляют раствор вещесгеа, полученного согласно методике примера 5а и использующегося без дополнительной очистки (1,7 r), в сухом тетрагидрофуране (15 мл). Перемешивание при -30 С продолжают в течение 15 мин.

Смесь резко охлаждают выливанием ее в насыщенный хлористый аммоний(100 мл) и органические вещества экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают насы.щенным бикарбонатом натрия, сушат сульфатом натрия и упаривают, получая коричневое масло. Очистка с помощью мгновенной хроматографии с использованием . злюирования смесью гексан;этилацетат (2:1) дает продукт в виде желтого масла (1,81 г, 98%) ТСХ, Rf = 0,45, гексан:этилацетат (2;1), МС, м/е = 319 (М+1), основание), 275.

b. /S/-2-Амино-3-метил-1-(2-тиазолил}1-бутанон.

Кетон, полученный .в соответствии с процедурой примера 6а (1.8 г}, растворяют в дихлорметане (30 мл) и обрабатывают трифторметансульфокислотой (2,5.мл) в виде одной порции, реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Смесь разбавляют дихлорметаном и экстрагируют водой, Водную фазу доводят до основной величины рН

25 желтое масло (2,5 r). Очистка с помощью

30 МС, м/е = 515 (М+1, основание), 407, 331, 282; 91.

Вычислено, %; С 59,6Ф, Н 6,74, К 10,70

40

55 мид (формула 1, гетероцикл, содержащий Х, 5

15 с помощью насыщенного бикарбоната натрия, а затем экстрагируют дихлорметаном.

Экстракты сушат сульфатом натрия и упаривают, получая продукт в виде темно-желтого масла (0,78 r, 75%), TCX, Rf = 0,7, хлороформ:метанол (10:1), МС, м/е = 185 (М+1, основание) 167, 140, с. /$/-Бензилоксикарбонил-L-валил-К/2-метил-1-L-/2-тиазолил/ карбонилпроп ил К-и рал инамид.

Аминокетон, полученный в соответствии с процедурой примера 6b (0,73 г), растворяют в дихлорметане (25 мл).

Последовательно к раствору. добавляют бензилоксикарбонил-L-валил-L-пролин (1,38 r), 1-гидроксибензотриазол (1,07 г) и хлоргидрат 1-/3-диметиламинопропил/-3этилкарбодиимид (0,76 г). Смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды в атмосфере азота, Ре акционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают (насыщенным бикарбонатом натрия, 10%-ной HCL), сушат сульфатом натрия и упаривают, получая мгновенной хроматографии с использованием элюирования смесью гексан:этилацетат (1;1) дает продукт в виде твердой пены (1,6.г), TCX, Rf = 0,3, гексан:этилацетат (1:1), Найдено, О : С 59,56, Н 6,54, N 10,42, б,. IS/-1 -Валил-К-/2-метил-1-/2-тиазолил/карбонилпропил/-L-npoauH-аминтриф торметансульфокислотная соль, .Кетон, полученный согласно примеру Gc (0,51 г), растворяют в дихлорметане (15 мл) и обрабатывают трифторметансульфокислотой (0,44 мл) в аиде одной порции. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей средьг в течение

15 мин. Упаривание и сушка в глубоком вакууме дают белую смолу (1,17 г, более чем

100%). Вес неочищенного продукта, составляющий избыток по отношению к 100%-му выходу, предписывается трифторметансул ьфокислоте. е. /8/-/4-/(4-Хлорфенил)сул ьфониламинокарбонил/бензоил-L-валил-N- /2-метил1-(2-тиазолил)карбонилпропил/-L-пролина

N и Q=2-тиазолил, R) = Rz(S02) NH CO-, Rz

= 4-CIC6H4).

Неочищенный аминокетон, полученный согласно процедуре примера 6d и использующийся без дополнительной очистки (0,13

1678207

18 г), 4-/(4-хлорфенил)сульфонаминокарбонил/бензойную кислоту (0,34 r) и 4-метилморфолин (0,59 мл) растворяют в тетрагидрофуране и смесь обрабатывают хлоргидратом 1-/3-диметиламинопропил/3-этил карбодиимида. Смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере азота, Упаривание дает остаток, который распределяют между водой и этилацетатом, Органическую фазу промывают (10%-ной HCI, водой, солевым раствором), сушат сульфатом магния и упаривают. Мгновенная хроматография, элюирование смесью хлороформ:л етанол:уксусная кислота (100:2,5:0,5) дают продукт в виде белой пены (0,50 г), Еще одна очистка (та же система растворителей. что использовалась выше) дает целевой продукт в виде белой пены (0,43 r), ТСХ, Rf =

0,35, хлороформ;метанол:уксусная кислота (100:2,5:0,5), М С, м/е = 702 (35С1- М+1), 283, 282 (основание), 120, HPLC- tq = 8,54, Col А, FR = 2, вода,ацетонитрил:тетрагидрофуран:трифторуксусная кислота (55:35:15:0,1).

Пример 7. /S/-(4-(N -/(4-Хлорфенил)сул ьфонил/уреидо/бензоил/-1 -валил

-N- /1-/5-(метоксикарбонил)бензоксазол-2ил/карбонил-2-метилпропил)-! - .пролинамид (формула I, гетероцикл, содержащий Х, N, Q = 5-/метоксикарбонил/-бензоксазол-2ил, В1= R2 (ЯОг) NH CO, NH, Вг =4-С!СгН4). а. /5/-! -Валил-N-/1-/5-(метоксикарбонил)бензоксазол-2-ил/карбо- нил-2-метилпропил/-1 -пролинамид, К перемешиваемому раствору продукта примера 2b (1,00 мг) в метиленхлориде (8 мл) в атмосфере азота добавляют по каплям трифторметансульфокислоту (0,73 мл). Спустя 10 мин реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают три раза дистиллированной водой. Величину рН раствора доводят до 8 с помощью добавления раствора насыщенного бикарбоната натрия (25 мл). Основной раствор энергично экстрагируют дихлорметаном 6 раз. К получающемуся в результате водному слою добавляют хлористый натрий (10 г) и смесь экстрагируют дважды дихлорметаном. Все органические экстракты объединяют, сушат сульфатом натрия и упаривают, получая продукт(620 мг), ТСХ, Rf = 0,20, метанол:хлороформ (5:95).

b. /Я /-/4-/N -/(4-Хлорфенил/сульфонил/уреидо/бензоил/-L-валил-N- /1-/5(метоксикарбонил)бензоксазол-2-ил/-карбо нил-2-метилпропил/- 1=пролинамид (формула I, гетероцикл, содержащий X N u Q =

5-/метоксикарбонил/бензоксазол-2-ил, Я1

= Вг (Зог) NH СО МН, Вг = С1сбн4), Хлоргидрат 1-/3-диметиламиноп ропил/3-этилкарбодиимида (100 мг) добавля25 Найдено, %: С 51,40, Н 4,97, N 9,48.

Пример 8. /4-/(ТрИфторметилсульфонил/аминс!бензоил -L-валил-N-/1-/5-метокси30

35 в атмосфере азота. Реакционную смесь пе40 ремешивают в течение 1 ч при 0 С, затем

55 ют к раствору продукта примера 7а (225 Mr), 1-гидрооксибензотриазола (70 л г) и 4-IN/(4-хлорфенил/сульфонил/ уреидо/-бензойной кислоты (190 мг) в дихлорметане (3 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают (1 н. HCI три раза), солевым раствором), сушат над сульфатом магния и упаривают.

Неочищенный продукт очищают с помощью мгновенной хроматографии, при элюировании смесью ацетон:метиленхлорид:уксуснаая кислота (10:90:1), получая целевое соединение (271 мг)в виде твердого вещества, ТСХ, Rf = 0,14, ацетон;дихлорл етан:уксусная кислота (20:80;1), HPLC, 1я = 13,47, Со! А, FR =- 2, вода;ацетонитрил:тетрагидрофуран:трифторуксусная кислота (55:35:15:0,1), МС, м/е = 699, 374, 245, 219, 197, 178, 120, Вычислено, %; С 51,55, Н 5,62, N 9,15.

C38H44CIN601oS 3,7Нг0 0,70 СНзС0гН карбонил/бензоксазол-2-ил/ карбонил-2-ме тиленпропил/-L- пролинамид (формула 1, гстероцикл, содержащий Х, N u Q =- 5-(метоксикарбонил/бензоксазол-2-ил, R> =- С Гз (50г) NH-). а, Этил 4-//трифторметилсульфонил/амина/бензоат.

Ангидрид трифторметансульфокислоты (4,1 мл) добавляют по каплям к предварительно охлажденному (О С) раствору атил-паминобензоата (3,3 г) в дихлорметане (50 мл) оставляют подогреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч.

После того, как реакционную смесь упарили, к остатку добавляют этилацетат (125 мг) и полученный в результате органический раствор промывают(1 H. HCI, затем солевым раствором), сушат сульфатом магния и упаривают. Остаток очищают с помощью мгновенной хроматографии с элюированием смесью хлороформ:метанол (95:5), получая продукт ввиде белого порошка (1,,27 г), ТСХ, Rf = 0,37, хлороформ;метанол (90:10), b. 4-//(Трифто рметил сул ь фон ил)ам ино/бензойная кислота.

Раствор 1 н, NaOH (8,4 мл) добавляют к перемешиваемому раствору продукта примера 8а