Способ получения макролидных соединений
Патент 1678210
Авторы
Способ получения макролидных соединений
Иллюстрации
Реферат
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению макролидных соединений ф-лы I, где У-группа OR , R - Н или низший алканоил, необязательно замещенный атомом галогена или карбоксильной группой, или низшей алкоксикарбонильной группой, RI -Ci-Ce-алкил, R2-rpynna A - (W)n-C(R6R) - где или 1, Рб С1- Се-алкил, Сч-С4-алкоксиггруппа , или фенил, или Ci-C -алкил либо Re и R вместе с углеродным атомомциклоалкильная группа, имеющая 3-6 кольцевых углеродных атомов, W-метиленовая группа, 0 или S и А - фенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из С-|-С4- алкила, С1-С4-алкоксигруппы, атомов галогена, трифторметила или фенокси группы, которые обладают акарицидной, инсектоцидной и глистогенной активностью . Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут восстановлением соответствующего 5-кето-25-этилмилбимицина боргидридом натрия или дибораном. 1 табл. Структура соединения ф-лы (I): Rr(0)D-0 Н3С (Л О
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
К ПАТЕНТУ
Rp — (О) С вЂ” О
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР (21) 4356031/04 (62) 4202364/04 (22) 27.06.88 (23) 23.03.87 (46) 15.09.91. Бюл, К 34 (71) Санкио Компани Лимитед (JP) (72) Казуо Сато, Тосиаки Янаи, Такао Киното, Тосимицу Тояма, Кейдзи Танака, Акира Нисида (J P) Бруно Фрей (СН), Энтони O Ñàëëèван (GB) (53) 547.841,07 (088,8) (56) Патент GB М 2168345, кл. С 07 0 493/22, опублик. 1986. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МАКРОЛИДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению макролидных соединений ф-лы I; где
У-группа OR, R — Н или низший алканоил, 4 4 необязательно замещенный атомом галогена или карбоксильной группой, или низшей алкоксикарбонильной группой, R>
-С1-Св-алкил, Вг-группа А - (W)n-C(R6Rz) — где
n=0 или 1, Вв=С1-С6-алкил, С1-С4-алкоксигруппа, или фенил, йт-Н или С>-С4- алкил либо R6 и R7 вместе с углеродным атомомциклоалкильная группа, имеющая 3-6 кольИзобретение относится к способу получения новых производных макролидных соединений, которые обладают акарицидной, инсектицидной и глистогонной активностями, и могут быть использованы в сельском хозяйстве.
Цель изобретения — получение новых производных макролидов, которые обладают. более высокой акарицидной активностью.
„„. Ы„„1678210 АЗ (я)5 С 07 0 493/22 // А 01 N 43/08 цевых углеродных атомов, W-метиленовая группа, 0 или S и А — фенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из С1-С4- алкила, С1-С4-алкоксигруппы, атомов галогена, трифторметила или фенокси группы, которые обладают акарицидной, инсектоцидной и глистогенной активностью. Цель — разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут восстановлением соответствующего 5-кето-25-этилмилбимицина боргидридом натрия или дибораном. 1 табл.
Структура соединения ф-лы (1):
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 13-(2-Метил-2-фенилпропионилокси)-25-этилмилбемйцин (соединение формулы (I), где R> = атил, В2 — а,й -диметилбенэил, Y = -ОН)
3,5 мг боргидрида натрия добавляют при охлаждении льдом к раствору 123 мг
13-(2-метил-2-фенилпропионилокси)-5-кето
-25-этилмилбемицина в 5 мл метанола, а затем полученную смесь перемешивают при
1678210 комнатной температуре в течение 30 мин. К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают поочередно водой и насыщенным вод- 5 ным раствором натрийхлорида, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют выпаривал, Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, в результате чего получают 85 мг (выход 69 /) 10 указанного соединения.
Масс-спектр (m/Z); 704(М ); 686; 646;
576; 540; 522.
Спектр-ЯМР (270 МГц, СОС!з) д, м,д.:
3,94(1Н,д, Н в положении 6,J =6,6Гц);4,07 15 (1Н, с, ОН в положении 7); 4,28 (1Н, дд, Н в положении 5); 4,65 (2Н, м, Н в полойении
27); 4,86 (1H, д, Н в положении 13, J = 10,6
Гц); 7,28 (5Н, м).
8 соответствии со способом примера 1 20 получают соединения примеров 2 — 29, характеристики которых приводятся далее.
Пример 2. 13-(2-Фенилпропионилокси)-25-этилмилбемицин {соединение формулы (I), где; R> — этил, R2 — а -метилбензил, 25
Y=-0H)
Масс-спектр (m/Z): 690 (M ); 632; 562, Спектр ЯМР (СОС!з), д м.д,, 3,947 и 3,952 (1Н, д, Н в положении 6), J = 6,2 Гц) 4,05 и
4,08 (1H,ñ, 0Н в положении 7) 4,89 (1Н, с, Н 30 в положении 13, J = 10,6 Гц).
Пример 3, 13-(2-Фенилбутирилокси)25-этилмилбемицин (соединение формулы (I) где: В1-этил, R2 — a-этилбензил. Y= 4H)
Масс-спектр (m/Z); 704 (M ), 686, 35
Спектр SIMP {СОС!з), д м.д.: 3,95 (1Н, д, Н в положении 6, J = 6,2 Гц); 4,05 и 4,08 (1Н, синглет, ОН в положении 7); 4,89 и 4,90 (1Н, дублет, Н в положении 13; J = 10 6 Гц), Пример 4, 13-(3-Метил-2-фенилвале- 40 роилокси)-25-этилмилбемицин (соединение формулы (!), где: R>-этил, Rz — а-втор-бутилбензил, Y=--ÎH).
Масс-спектр (m/Z): 732 (М ) 714;604;
540; 552; 504. 45
Спектр ЯМР(СОС!з), д м,д,: 3,95 (1Н, д, Н в положении 6, J = 6,1 Гц); 4,09 (1Н, м, 0Н в положении 7); 4,86 и 4,89 (1H, д, H в положении 13, J = 10,5 Гц).
Пример 5, 13-Бензгидрилкарбонилок- 50 си-25-этилмилбемицин (соединение формулы (I) где: R)-этил, Rg-бензгидрил, У=-ОН).
Масс-спектр (m/Z) . 752 (М ); 734; 716.
Спектр ЯМР (СОС!з), д м.д.: 3,95 (1Н, д, Н в положение 6, Л=6.1 Гц) 4,07 (1Н, с, ОН в положении 7) 4,98 (1Н. д, Н в положении 13, J:=9,2 Гц).
Пример 6. 13-(2-Метил-2-фенилбутирилокси)-25-этилмилбемицин (соединение формулы (I), где: йi-атил, Z-а-этил-а-метилбензил, У=-ОН), Масс-спектр (m/Z): 718 (M+), 700.
Спектр ЯМР (СОС!з), д м,д.: 3,94 (1Н, д, Н в положении б, J=-6,2 Гц); 4,08 (1Н, широкий с, ОН в положении 7); 4,87 и 4,90 (1Н, д, Н в положении 13, J=10,6 Гц), Пример 7. 13-(2,2-Дифенилпропионилокси)-25-этилмилбемицин (соединение формулы (I), где: Rt — этил, R2 — a-метилбензгидрил, Y=-ОН)
Масс-спектр (m/Z): 766(М ); 748; 730.
Спектр SIMP (СОС!з),д м.д.: 4,28 (1Н, д, Н в положении 5, J=5,9 Гц); 4,61 (1Н, д, Н в положении 27, J=15 2; 4,68 (1Н, д, Н вположении 27, J=15,2 Гц); 4,97 (1Н, д, Н в положении 13, J=10,6 Гц); 5,25-5,48 (4Н, м, Н в положении 3,11,15 и 19); 5,70-5,82 (2Н, мультиплет, Н в положении 9 и 10).
Пример 8, 13(2-Орто хлорфенилпропионилокси)-25-этилмилбемицин (соединение формулы (l), где. R< — атил, К2— а-метил-орта-; У=-OH)
Масс-спектр (m/Z): 724 (М+); 706.
Спектр ЯМР (СОС!з), д м.д.: 3,95 (1Н, д, Н в положении 6, J=6,2 Гц); 4,08 (1Н, с, ОН в положении 7); 4,97 и 4,94 (1Н, дублет, Н в положении 13); J=10,3 Гц), Пример 9, 13-(2-Орто)-трифторметил(фен ил и ро п ион ил окси)-25-этил мил бе ми цин (соединение формулы (!), где; R! — этил, Rz — a -метил-орто-(трифторметил)-бензил, У=-ОН), Масс-спектр (m/Е); 758 (M+), 740, 722
Спектр ЯМР (СОС!з), д м.д.: 4,31 (1Н, широкий с, Н в положении 5); 4,67 (2Н, широкий с, 2Н в положении 27); 4,88 (1Н, д, Н в положении 13, J 10 6 Гц); 5,25-5,41 (4Н, м, Н в положениях 3,11,15; и 19); 5,70-5.86 (2Н, м, Н в положениях 9 и 10).
Пример 10. 13-(2-пара-Нитрофенилпропионилокси)-25-этилмилбемицин (соединение формулы (I), где: R> — атил, Вг— а-метил-пара-нитробензил, У=-ОН)
Масс-спектр (m/Z): 735 (М ) 607; 589;
522, Спектр ЯМР (СОС!з), д м,д.; 3,95 (1Н, д, Н вположении 6, J 61 Гц); 4,07(1Н, с, ОН в положении 7); 4 91 и 4,92 (1Н, д, Н в положении 13, J=-10,3 Гц), Пример 11, 13-(2-Метил-2-пара-хлорфенил про п ион ил окси)-25-атил мил 6 ем ицин (соединение формулы (!), где: R1 — этил, 82— а, а-диметил-пара-хлорбензил, У=-ОН)
Масс-спектр (m/Z); 738 (M+); 610; 576.
Спектр ЯМР (СООз), д м,д.: 3-95 (1Н, д, Н в положении 6, J 6 2; 4,07 (1Н, с, OH в положении 7); 5,01 (1Н, д, Н в положении 13, J=10,3 Гц).
1678210
Пример 12. 13-(2-Метил-2-пара-фторфенилпропионилокси)-25- этилмилбемицин (соединение формулы I), где: R> — этил, В2— а, а -диметил-пара-фторбензил, У=-OH)
" Масс-спектр (m/Z): 722 (M ), 704, 686 5
Спектр ЯМР (СОС!з), д м.д.: 3,95 (1Н, д, Н в положении 6, J 62 Гц); 4,07(1Н, широкий с, OH в положении 7); 4,86 (1Н, дублет, Нв положении 13, J=-10,3 Гц)
Пример 13. 13-(а-Метоксибензилкар- 10 бонилокси)-25-этилмилбемицин (соединение формулы (1), где: R1 — атил, Rz а-метоксибензил, У=-OH)
Масс-спектр (m/Z): 706 (M+); 688.
Спектр SIMP (СОС!з),д м,д,: 3,94 и 3,95 15 (1Н, д, Н в положении 6, J=6,2 Гц); 4,10(1Н, широкий с, ОН в положении 7); 4,94 и 4,95 (1Н, д, Н в положении 13, J=10,6 Гц).
Пример 14. 13-(2-Метил-2-(пара-хлорфенокси)пропйонилокси)- 25-этилмилбеми- 20 цин (соединение формулы 1), где: Rl-атил, Rz — -1-метил-1-.(пара-хлорфенокси)этил, У=ОН)
Масс-спектр (m/Z): 754 (M"), 736,718
Спектр SIMP (СОСIз), д м.д.: 3,95 (1н, д, 25
Н в положении 6, J 6 2 Гц); 4,07 (1Н, с ОН в положении 7); 5,01 (1Н, д, Н в положении 13, J=10,3 Гц).
Пример 15. 13-(2-(Пара-фенокси/фенокси)пропионилокси)-25- этилмилбеми- 30 цин (соединение формулы (1), где: R> — этил, Rz — -1(пара-фенокси/фенокси)этил, Y=-0H) Масс-спектр (m/Z); 798 (М ); 780; 762;
670; 540; 522; 504. 35
Спектр ЯМР (СОС!з), д м.д.. 3,96 (1Н, д, Н в положении 6, J=6,2 Гц); 4,06 (1Н, с, ОН в положении 7); 4,95 (1H, д, Н в положении 13, J=10,3 Гц).
Пример 16. 13-{2-fflapa-(5трифторме- 40 тил-2-пиридилокси)фенокси) пропионилокси)-25-этилмилбемицин (соединение формулы (!), где: R> — этил, Rz — -1-(пара-/5трифторметил-2-пиридилокси)фенокси)этил, V=OH) 45
Масс-спектр (m/Z): 867 (M+), 849, 831, 813, 540, 522, 504.
Спектр ЯМР (СОС1з), д м.д,: 3,96 (1H, д, Н в положении 6, J=6.2 Гц); 4,10 (1Н, широкий с, ОН в положении 7); 4,98 (1H, д, Н в положении 13, J =10,3 Гц).
Пример 17. 13-(2-Орто-фторфенилпропионилокси)-25-этилмил-бемицин (соединение формулы (1), где: R> — этил, Rz— а-метил-орто-фторбензил, Y---OH) . 55
Масс-спектр (m/Z): 708 (M ); 694, 690, 580, 540, 523
Спектр AMP (СОС1з), д м.д,: 3,95 (1Н, д, Н в положении 6, J=6,1 Гц); 4,29 (1Н, д, Н в положении 5, J=6,1; 4,91 и 4,93 (1Н, д, Н в положении 13, J=10,5 Гц).
Пример 18. 13-{1-Фенилциклогексилкарбонилокси)-25-этилмил-бемицин (соединение формулы (I), где: Rr — этил, Rz а-циклогексилбензил; Y=-OH).
Масс-спектр (гп/2): 758 (М ),- 740, 630, 540, 522
Спектр ЯМР (СОСIз), д м.д,: 3,95 (1Н, д, Н в положении 6, J=6,4 Гц): 4,08 (1Н, с. ОН в положении 7); 4,86 и 4,89 (1H, д, Н в положении 13, J=10,6 Гц)
Пример 19. 13-(1-Фенилциклопентилкарбонилокси)-25-этилмилбемицин (соединение формулы (1), где: R> — этил, Rz—
1-фенилциклопентил, Y=-OH).
Масс-спектр (m/Z): 730 (М ); 712; 602;
540; 522.
Спектр ЯМР (СОС1з), д м,д.; 3,94 (1Н, д, Н в положении 6, J 6 2 Гц); 4,07 (1H, с, ОН в положении 7); 4,80(1Н, д, Н в положении 13, J=10,6 Гц).
Пример 20. 13-(2-(фенилтио)пропионилокси)-25-этилмилбемицин (соединение формулы (1), где: R1 — этил, Rz — -1(Фенилтио)атил, Y- ОН).
Масс-спектр (m/2): 722 (М ); 704, 594, 540; 522, Спектр ЯМР (СОС1з), д м,д.: 3,96 (1Н, д, H в положении 6, J=6.5 Гц); 4,04 (1H, широкий с, ОН в положении 7); 4,93 (1Н, д, Н в положении 13, J=10.5 Гц).
Пример 21. 13-(1-Фенилциклопропилкарбонилокси)-25- этилмил-бемицин (соединение формулы (I), где: Ri — этил, Rz—
1-фенилциклопропил, Y-OH).
Масс-спектр (m/Z): 702 (М+); 684, 574;
540; 522; 504.
Спектр ЯМР (СОС!з), д м.д.:
3,95 (1Н, д, Н в положении 6, J=6,2 Гц);
4,02 (1Н, с, ОН в положении 7); 4,87 (1Н; д, Н в положении 13, J=10,6 Гц).
Пример 22. 13-(2-арто-толилпропионилокси)-25-этилмилбемицин (соединение формулы (1), где: R! — этил, Rz — а-метил-орта-метилбензил, Y=OH.
Масс-спектр (m/Z): 704 (М ); 690; 686:
646; 604; 576; 540; 522.
Спектр ЯМР (СОСIз), д м.д.: 4,23 (1H, мультиплет, Н в положении 5), 4,66 (2Н, широкий синглет, 2Н, в положении 27), 4,89 (1Н, дублет, Н в положении 13, J=10 6 Гц);
5,25-5,42 (4Н, м, Н в положениях 3,11,15 и
19); 5,7-5,8 (2Н, м, Н и положении 9 и 10).
Пример 23. 13-(2-(S)-фенилпропионилокси)-25-этилмилбемицин (соединение формулы (1), где: R> — атил, В2-(В)- а-метилбензил, Y=0H, 1678210
Масс-спектр (m/Z). 690 (М"); 672, 632, 562, 540, 522.
Спектр ЯМР (СОС!з),д м.д.: 3,94 (1Н, д, Н в положении 6, J á 0 Гц); 4,04 (1Н, с, ОН положении 7); 4,88 (1Н, д, Н в положении 13, .3=10,5 Гц).
Пример 24. 13-(2-(S)-фенилпропионилокси)-25-этилмилбемицин (соединение формулы (I), где. R> — атил, Вг-(й)- а-метилбенэил, Y- ОН, Масс-спектр (m/Z): 690 (М+); 672; 632;
562; 540; 522.
Спектр ЯМР (СОС!з), д м.д,: 3,95 (1 Н, д, Н в положении 6,.3=6 0; 4,08 (1H, широкий с, ОН в положении 7); 4,89 (1Н, д, Н в положении 13, J=10,3 Гц).
Пример 25, 13-(2-Пара-аминофенилпропионилокси)-25-этилмил-бемицин (соединение формулы (I), где: R1 — атил, Rz — -метилпара-аминофенил, Y=-OH.
Раствор 131,8 мг 13-(2-метил-2-паранитрофенилп ропионилокси)-25-этилмилбемицина в 8 мл метанола гидрируют в течение 6 ч при перемешивании при комнатной температуре в присутствии 3 мг 5% палладия на угле, К концу этого промежутка времени реакционную смесь фильтруют и полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении, Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем до получения 65,0 мг (выход 51,4%) укаэанного соединения, Масс-спектр {m/Z): 705 (M ); 687; 671;
540; 522; 504, Спектр ЯМР (СОС!з),д м.д.: 3,98 (1Н, д, Н в положении 6, J=6,1 Гц); 4,05 (1Н, с, OH в положении 7); 4,30 (1Н, д, Н в положении 6, J=6,1 Гц); 4,65-4,8 (2Н, м, 2Н в положении
27); 5,16 (1Н, д, Н в положении 13, J=10,4 Гц);
5,3 — 5,5 (4Н. м); 5,8-5,95 (2Н, м); 6,66 (2H, д, J=8,5 Гц); 7,86 (2Н, д, J=8,5 Гц).
Пример 26. 13-(2-Пиридон-1-ил)пропионилокси)-25-зтилмилбемицин .(соединение формулы (I), где: R> — этил, R2
-1-(2-пиридон-1-ил)зтил, Y=-OH.
Масс-спектр (m/Z): 707 (М+); 689; 540;
522; 504; 460; 442; 412; 394.
Спектр ЯМР (СОС!з), д м.д.: 3,96 (1Н, д, Н в положении 6, J=6,0 Гц); 4,04(1Н, синглет, ОН в положении 7); 4,96 и 4,98 (1Н, д, Н в положении 13, J=10,6 Гц).
П р и м в- р 27. 13-(2-(2-Пиперидон-1-ил)пропионилокси)-25-атил- мил бемицин (соединение формулы (!), где: Й1-этил, Rz—
-1-(2-пиперидон-1-ил)этил, Y=-OH)
Масс-спектр (m/Z): 540 (М 171); 522;
504„ 412; 3 94; 195; 167; 154.
Спектр ЯМР (СОС!з), д м.д.: 3,71 (1Н, с, 0Н в положении 7); 3,97(1H, д, Н в положе50
Спектр ЯМР (СОС!з), д м,д.; 3,99 (1Н, широкий синглет, 0Н в положении 7) 4,04 (1Н, д, Н в положении 6, J = 5,9 Гц); 4,53 (1Н, д, Н в положении 27, J=14,3 Гц); 4,62 (1H, д, Н в положении 27, J=14,3; 4,87 (1Н, д, Н в положении 13, J=10,3 Гц); 5,25-5,45 (ЗН, м);
5,5-5,6 (2 Н, м); 5,65-5,8 (4 Н, м); 7,2-7,4 (5Н, м), Пример 31, 5-0-(3-Карбоксипропионил)-13-(2-метил-2-фенилпропион илокси)
25-атил-милбемицин (соединение формулы нии 6, J=6,1 Гц); 4,93 и 4,96 (1Н, д, Н в положении 13, J=10,5 Гц).
Пример 28, 13-(2 (2-пиридил)пропио. нилокси)-25-зтилмилбемицин (соединение
5 формулы (I), где; й1 — атил, Rz — 1-(2-пиридил)этил, Y- ОН).
Масс-спектр (m/Z): 691 (М ), 673, 540, 522, 504.
Спектр ЯМР (СОС!з), д м.д,: 3,70 (1Н, с, 10 ОН в положении 7); 3,92 (1H, д, Н в положении 6, J=6,5 Гц); 4,12 и 4,28 (1Н, т, Н в положении 5, J=6,5 Гц); 4,62-4,73 (2Н, м, 2Н в положении 27).
Пример 29. 13-(2-фенилпропионилок15 си)-23-окси-25-1,3-диметил- 1-бутенил-милбемицин (соединение формулы (I), где: R>—
1,3-диметил-1-бутенил, Rz — а -метилбенэил, Х=-OH, Y=-OH).
Масс-спектр (m/Z); 760 (М ); 742. 725, 20 710, 331.
Спектр ЯМР (СОС!з), д м.д.; 3,94 (1H, д, Н в положении 6, J = 6,4 Гц); 4,28 (1Н, т, Н в положении 5, J=6,4 Гц); 4,65 (2Н, широкий с, 2Н, в положении 27); !,88 (1Н, д, Н в поло25 жении 13, J=10 5 Гц).
Пример 30. 13-(2-Метил-2-фенилпропионилокси)-5-0-пропионил-25-этил мил бемицин, (соединение формулы (!), где: R1— атил, R2 — a - a-диметилбен-эил, Y-nponuo30 нилокси).
51 мл пропионилхлорида и 38 мл пиридина добавляют при охлаждении льдом к раствору 91 мг 13-(2-метил-2-фенилпропионилокси)-25-этилмилбемицина в метилен35 хлориде, а затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в воду и экстрагитруют этилацетатом. Получен40 ный экстракт промывают поочередно водой и насыщенным водным раствором натрийхлорида, сушат над сульфатом магния и концентрируют выпариванием, Остаток очищают на хроматографической колонке с
45 силикагелем до получения 75 мг (выход 76%) указанного в заглавии соединения, Масс-спектр (m/Z), 760 (М+); 686, 596;
540; 522; 504.
1678210
20
30
55 (!), где; Я! — этил, Rz — а, -а-диметилбензил, Y=3 — карбоксипропионилокси.
По способу примера 30, используя 76 мг
13-(2-метил-2-фенил прои ионилокси)-25-эт.илмилбемицина и 100 мг ангидрида янтарной кислоты, получают 61 мг (выход 70%) указанного соединения, Масс-спектр (гл/Z): 804 (М ); 704; 686;
668.
Спектр ЯМР (СОС!з), д м.д,: 4,03 (1Н, д, Н в положении 6, J=5,8 Гц): 4,53 (1k, д, Н в положении 27, J=14,2; 4,62 (1Н, д, Н в положении 27, J=14,2 Гц); 4,87 (1Н, д, Н в положении 13, J-10,3; 5,35-5,5 (ЗН, м);
5,5-5,6 (2Н, м), 5.65-5,8 (2Н, м); 7,3 (5Н, мульти илет).
Соединения примеров 32-34 получают по способу примера 30.
Пример 32, 13-(2-Орто-хлорфенилпропионилокси)-5-0-хлорацетил-25-этилмил бемицин (соединения формулы (I), где: R1— этил, R2 — а -метил-орто-хлорбензил, Y-хлор ацетокси.
Масс-спектр (m/Z): 800 (М+); 782; 616;
522, Спектр ЯМР (СООз), д м.д„ 4,57 (1Н, д, Н в положении 27, J=15,1 Гц); 4,62 (1Н, д, Н в положении 27, J=15,1 Гц), 4,92 (1Н, д, Н в положении 13, J=10,6; 5,27-5,41 (ЗН, мультиплет, Н в положении 11,15 и 19); 5,56 (1Н, мультиплет, Н в положении 3); 5,72-5,82 (2Н, мультиплет, Н в положении 9 и 10).
Пример 33. 13-(2-Орто-хлорфенилпроп ион илокси)-5-0-этоксикарбон ил-25-этилмилбемицин (соединение формулы (I), где: R> — атил, Rz — а-метил-орто-хлорбензил, Y-этоксикарбонилокси.
Масс-спектр(т/Z): 796 (М -18); 738; 688;
612; 522; 504, Спектр ЯМР (С0С!з), д м.д,: 4,06(1Н, широкий с, 0Н в положении 7); 4,10 (1Н, д, Н в положении 6, J=6,2 Гц); 4,90 и 4,91 (1Н, д, Н в положении 13, J=10,6 Гц), Пример 34, 13-(2-Метил-2-фенилпро-. и ио н ило кси)-5-0-хло ра цетил-25-этилм илбемицин (соединение формулы (I), где: В!— зтил, R2 — а, Q-диметилбензил, Y-хлорацетокси.
Масс-спектр (m/Z): 780 (M ); 616; 597;
522.
Спектр ЯМР (СЭС!з), д м.д,: 4,03 (1Н, с, ОН в положении 7); 4,08 (1Н, д, Н в положении 6, J=6 5; 4,87 (1H, д, Н в положении
13, J=10,5 Гц).
Пример 35. 13-(2-Метил-2-фенилпропионилокси)-5-0-ацетоксиацетил-25-этилмилбемицин (соединение формулы (I), где:
R1 — этил, R2 — Q, Q -äèìåòèëáåíçèë, Y-ацетоксиацетокси, 123 мг иодида натрия добавляют к раствору 129 мг 13-(2-ме ил-2- фенилпропионилокси)-5-0-хлорацетил-25-этилмилбемици на в метиленхлориде, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в воду, а затем экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают поочередно водой и насыщенным водным раствором натрийхлорида, сушат над сульфатом магния и концентрируютдо получения неочищенного
13-(2-метил-2-фен ил п ропи он ил окси)-5-0-и одоацетил-25-этилмилбемицина, Неочищенный продукт растворяют в 15 мг N,N-диметилацетамида, добавляют 135 мл ацетата натрия и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают поочередно водой и насыщенным водным раствором натрийхлорида, а затем концентрируют. Остаток очищают с помощью тонкослойной хроматографии (Merk Art 5717, 20х20 см, толщина
2 мм), проявляя смесью 1;1 по объему гексана и этилацетата до получения 93,8 мг (выход 70,6%) указанного в заглавии соединения.
Масс-спектр (m/Z): 804 (М ); 640; 622;
540; 522; 504, Спектр ЯМР (СОС!з), д м.д.: 4,03 (1Н, с, 0Н в положении 7); 4,05 (1Н, д, Н в положении 6, J=6,1 Гц; 4,5-4,7 (4Н, м); 4,87 (! Н. д, Н в положении 13, J=10,4 Гц); 5,25-5,4 (2H, м);
5,5-5,6 (2 Н, м); 5,7-5,8 (2 Н, м); 7,2-7,35 (5 Н, м).
В полученных 1-4 проиллюстрирован синтез исходных материалов, используемых для получения соединений по изобретению с помощью описанных реакций.
Получение 1. 13-и-Фторофеноксиацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин (соединение формулы (II), где; RI — этил, Rz и-фторофеноксиметил. и=0).
23 м г 1,3-дициклогексил ка рбодиимида, 62 мг 13-окси-5-кето-25-зтилмилбемицина и следовое количество 4-пирролидинопиридина добавляют последовательно к раствору 17 мг п-фторофеноксиуксусной кислоты в
15 мл метиленхлорида, и получpнную сMåñü перемешивают затем в течение 30 мин при комнатной температуре, После окончания реакции смесь отфильтровывают и фильтрат выливают в воду, после чего проводят экстракцию этилацетатом, Этилацетатные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивают над сульфатом магния, Растворитель отгоняют из экстракта и остаток подвергают
1678210
5
30
55. хроматографированию на колонке силикагеля, получив 44 мг целевого соединения.
Масс-спектр (roZ): 708 (М ), Спектр ЯМР (270 МГц, СОСlз), д ч, на 1 мл н: 3,86 (1Н, с, ОН в положении 7); 4,01 (1 Н, с, Н в положении 6); 5 06 (Н, д, Н в положении 13, J=10,3 Гц), Получение 2, 5- Кето-23-окси-25-(1,3-диметил-1-бутенил)милбемицин.
0,64 активированной двуокиси марган ца добавляют к раствору 61,2 мг 23-окси-25, (1,3-диметил-1-бутенил)милбемицина в 5 мл ацетона и полученную смесь интенсивно перемешивают в течение 30 мин. Затем смесь отфильтровывают через ускоритель фильтрования "Целит" ("Cellte") и фильтрат сконцентрируют, получают 59,3 мг неочищенного целевого соединения.
Масс-спектр (в/Z); 610; 592; 574.
Спектр ЯМР (СОСlз), д ч, на 1 млн: 3,78 (1Н, с, Н в положении 72;3,84 (1Н, с, Н в положении 6).
Получение 3. 13,23-Дигидрокси-5-кето25-(1,3-диметил-1-бутенил)- мил бемицин.
Неочищенный 5-кето-23-гидрокси-25(1,3-диметил-1-бутенил)-милбемицин, полученный в получении 2, растворяют в 3 мл муравьиной кислоты, затем к раствору добавляют 13 мг двуокиси селена и получен-ную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Затем смесь отфильтровывают через ускоритель фильтрования "Целит" и фильтрат выливают в воду, а затем экстрагируют этилацетатом.
Экстракт сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток растворяют в смеси 2 мл метанола, 3 мл диоксана и 1 мл 2 н, раствора соляной кислоты. Раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (Merk Ark . 5715, 20х20 см, толщиной 2 мм), проявляют смесью 1:1 по объему гексана и этилацетата, получают 13,2 мг целевого соединения (выход 21,7%).
Масс-спектр(в/Z): 626(М -36); 608; 590;
349; 331; 259; 242; 1?О.
Спектр ЯМР(СОС!з+ О20), д ч,-на 1 млн:
3,73(1Н,д, Н вположении13) 1=9,?Гц);3,75 (1H, д, Н в положении 25, J=10,5 Гц), 3,84 (1H, с, Н в положении 6), Получение 4. 13-(2-Метил-2-фенилпропионилокси)-5-кето-25-этилмил-бемицин.
По очереди добавляют 1,6 r 2-метил-2фенилпропионилхлорида и 0,73 мл пиридина к раствору 557 мг 13-гидрокси-S-кето25-этилмилбемицина в 20 мл хлороформа, а затем смесь перемешивают при 60 С в течение 3 ч. В конце этого периода реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают последовательно водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют выпариванием, Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получив 353 мг (выход: 50%) названного соединения, Масс-спектр (m/Е); 702 (M ); 684, 538;
520.
Спектр ЯМР (СОС1з), д ч .на 1 млн: 3,84 . (1Н, с, Н в положении 6); 4,01 (1Н, с, ОН в положении 7); 4,80 (2Н, м, Н в положении
27); 4,87 (1 Н, д, Н в положении 13, J=10,3 Гц);
5,3-5,5 (ЗН, м, Н в положении 11, 15 и 19);
5,7-5,9 (2Н, м, Н в положении 9 и 10); 6,53 (1Н, м, Н в положении 3); 7,3 (5Н, м).
Акарицидная активность против
Tetrar2ychus urtIcae.
Первичные листья растений вигны китайской вида Vigna sinensis заразили органическими фосфат-чувствительными клещами Tetranychus urtlcae. Через 1 сут после заражения зараженные растения опрыскали с помощью вращательного распылителя Mizuho, использовав 7 мл исследуемого раствора, содержащего исследуемое. соединение в концентрации 0,3 ч на 1 млн при норме расхода 3,5 мг исследуемого раствора на 1 см листьев. Растения
2 обследовали через 3 дня путем наблюдения взрослых клещей в бинокулярный микроскоп, чтобы определить число живых и мертвых насекомых. По два растения использовали для каждой концентрации и для каждого исследуемого соединения. Во время испытания растения выдерживали в теплице при 25 С.
Результаты приведены в следующей таблице.
Акарицидная активность предлагаемых соединений превосходит активность контрольного соединения М 1 (т.е. с природно прадуцируемым милбемицином А4), а также
13-замещенных производных, используемых в качестве контрольных известных соединений 5,6 и 7).
Активность против Dermanyssus уа!!1пае.
Испытывали активность предлагаемых соединения против клещей вида
Dermanyssus galllriae. Группы клещей. содержащие по 100-200 особей в различных стадиях роста, переносили в пробирки, содержащие 2-3 мл раствора исследуемого со13
1678210
О
ll
25 (; и.О
ГН
35 единения в концентрации 100 ч. на 1 млн.
Пробирки закрыли хлопковой ватой и встряхивали % течение 10 мин, затем раствор отсосали через хлопковую вату и пробирки с обработанными клещами отстаивали в течение 3 дней при комнатной температуре.
Таким образом испытаны соединения примеров 1-3; 6-9; 12-14; 18-23; 30 и 31 и каждое соединение дало 100% смертность в исследуемых группах.
Активность против Lucllla sericata, Группы яиц по 30-50 шт. вида Lucilla
sericata добавили в пробирки, каждая из которых содержала 1 мл жидкой культуральной среды и 1 мл раствора исследуемого соединения в концентрации 100 ч. на 1 млн, Пробирки заткнули хлопковой ватой и оставили стоять в течение 4 дн при 30"С, Процент смертности в каждой исследуемой группе оценивали в конце 4 сут.
Таким образом испытаны соединения формулы 1 примеров 1 — 9; 12-15; 18, 19; 2123; 30-33 и каждое соединение давало 100% смертность в исследуемых группах.
Формула изобретения
Способ получения макропидных соединений формулы! где — Y-группа OR4; Rn — атом водорода или низший алканоил, необязательно замещенный атомом галогена или карбоксильной группой или низшей алкоксикарбонильной группой;
R1 — C>-C4-алкил;
5 R2 — группа А-(Р/)„-C(R6R7)-, где и =Оили 1;
Ке — C)-Cs-алкил, С -С4-алкоксигруппа или фенил;
R7 — атом водорода или С1-С4-алкил либо
10 Вв и Вт вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, совместно представляют собой циклоалкильную группу, имеющую от 3 до б кольцевых углеродных атомов;
15 W — метиленовая группа, атом кислорода или серы;
А — фенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из С1-С4-алкила, С>-С -алкок20 сигруппы, атомов галогена, трифторметила или феноксигруппы, отличающийся тем, что соединение формулы II
О
R1 и R2 имеют указанные значения, подвергают восстановлению боргидридом натрия или дибораном и выделяют
40 соединение формулы (I), где R4 — атом водорода, или переводят его в соединение формулы II, где R4 имеет указанные значения, кроме атома водорода, действием карбоновой кислоты или ее ангидрида или хлоран45 гидрида.
1678210
15
Продолжение таблицы
100
7
П р и м е ч а н и е. Контрольными соединениями следующие: соединение 1-25-этилмилбемицин (милбемицин А4) — 20; соединение 5-13 — бензилокси — 25этилмилбемицин-45; соединение 6 — 13 — пивалоилокси-25-этилмилбемицин — 45; соединение
7 — 13-фенилацетокси — 25-этилмилбемицин — 30.
Составитель И,Дьяченко
Редактор М.Недолуженко Техред М,Моргентал Корректор M.Ujàðoøè
Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101
Заказ 3125 Тираж Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5