Способ получения производных цефалоспорина или их фармацевтически приемлемых солей

Способ получения производных цефалоспорина или их фармацевтически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных цефалоспорина, в частности соединений общей ф-лы H2NyS-N ClOhNH-Г-т-C-i С(0)-0 6 -СН,А .© -N ©N ,- - Л -А-л где R - Ci-Сб-алкил (он может быть замещен CN или С(0)-ОН; А+-группа ф-лы а, б, или в; в которых RI - Н, CN, ди(С1-С4 алкил)амино- С1-С4-алкил; R2 - Н, галоген, CN, NH2; R3 - Н, галоген, СтС -алкил, Ст-С -алкокси-, Ci- С4-алкилтио-, NHa, ди(С1-С4-алкил)-амино-, ди (С1-С4-алкил)амино-С1-С4-алкилтио-группа; R4 - С1-С4-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей - аддитивных солей с галоидводородными кислотами или солей с щелочными металлами, обладающих противомикробным действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут из соединения ф-лы (I), где вместо группы А имеется группа Y - ОН, галоген, ацилоксиили карбамоилоксигруппа или защищенное по группе NH2, ОН и/или С(0)-ОН-группе, или его соли с соединением ф-лы АН или с его защищенным по МН2-производным. Если надо удаляют защитную группу или группы и выделяют целевой продукт з свободном виде или в виде необходимой соли Новые вещества активны при минимальной концентрации 0,39-3,13 мг/мл против 25 мгдля цефтазидима. 1 табл. сл о ч 00 ю

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

1678211 АЗ

ГОСУДАРСТВЕ ННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4028462/04 (86) РСТIЗР 86/00099 (28.02.86) (22) 31.10.86 (31) РСТ JP 85/00102 (32) 01.03.85 (ЗЗ) МС (46) 15,09.91. Бюл. М 34 (71) Такеда Кемикал Индастриз, Лтд, (JP) (72) Акио Мияке, Масахиро Кондо и Масахико Фудзино |IP) (53) 547.869.1.07 (088.8) (56) Патент СССР М 1169543, кл, С 07 О 501/46, 1981.

Патент ЧССР М 232735, кл. С 07 0 501/38, опублик. 14.02.85, Европейский патент М 0122585. кл. С 07 0 501/46, опублик. 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных цефалоспорина, в частности соединений общей ф-лы %4.1Г-в-н с о -нн — Т вЂ” — с-1 н — -с-н-ой о= -м-с= - сн,д с(о)-î Е

a e

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, которые обладают противомикробным действием и могут найти применение вмедицине.

Целью изобретения является получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих повышенной бактерицидной активностью, (si)s С 07 D 501/46, А 61 К 31/545 где R — С1-Сб-алкил (он может быть замещен

CN или С(0)-ОН; А+ — группа ф-лы а, б, или в; в которых R1 — Н, CN, ди(С1-С4-алкил)аминоС1-С4-алкил; К2 — Н, галоген, CN, ИН2; Яз—

Н, галоген, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси-, C>С4-алкилтио-, йНг, ди(С1-С4-алкил)-амино-, ди (С1-С4-ал кил)ами но-Ñ1-С4-ал килтио- группа; R4 — C>-C4-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей — аддитивных солей с галоидводородными кислотами или солей с щелочными металлами, обладающих противомикробным действием, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут из соединения ф-лы (I), где вместо группы А имеется группа Y — OH, галоген, ацилокси- или карбамоилоксигруппа или защищенное по группе NHz, ОН и/или С(О)-ОН-группе, или его соли с соединением ф-лы АН или с его защищенным по NH2-производным. Если надо удаляют защитную группу или группы и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде необходимой соли. Новые вещества активны при минимальной концентрации 0,39-3,13 мг/мл против 25 мг для цефтазидима. 1 табл.

Пример 1. 7Я2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(2)-это ксииминоацетамидо(-3-) (6-цианоимидазо (1,2-а) пиридиний-1-ил)метил}-3.цефем-4-карбоксилат

1ЧН

5I О+ сн н м -сн — -..-.-. т с о о з

ОС2н5

1678211

В 30 мл смеси ацетонитрил — вода, 1:1, растворяют 2,3 г 7Я2- (5-амино-1,2,4тиадиазол-3-ил)-2 (Z)-этоксииминоацетамидо)-3-(3- оксобутирилаксиметил)-3-цефем-4карбоновой кислоты, 1,79 г 6-цианоимидазо (1,2-а) пиридина и 2,2 г йодистого калия и смесь перемешивают при 60-70 С в течение

1,5 ч. Растворитель затем выпаривают при пониженном давлении и остаток после добавления к нему 100 мл ацетонитрила затвердевает. Полученный порошок собирают фильтрацией и затем подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, Фракцию, элюированную смесью ацетонитрил— вода (7;3), концентрируют при пониженном давлении и остаток лиофилизуют. Полученное твердое тело растворяют в 5 мл воды и х роматодрафируют н а колонке M CI G E I

СНР2ОРВ (150-300 меш; Мицубиши Кемикал Индастриз, Лтд, Япония) смесью вода— эта нол.

Фракцию, элюированную смесью вода — этанол (85;15), концентрируют при пониженном давлении и остаток лиофилизуют с получением 0,27 г указанного соединения, Найдено, /: С 42,12; Н 3,90; N 19,97, C22H19N9O5S2 4H2O

Вычислено, : С 42,24; Н 4,35; N 20,15.

ИК-спектр смаке " см: 2250; 1760;

1620; 1525, ЯМР-спектр (д6-ДМСО) дельта: 1,19 (3Н, т, J=7 Гц); 2,98 и 3,44 (2Н, АВкв, J=18 Гц);

4,12 (2Н, кв,,3=7Гц); 5,00 (1Н, д, J=5 Гц);

5,1-5,6 (2 Н, м); 5,66 (1Н, д,д, J=5 Гц и 8 Гц);

8,10 (2Н, ш, с); 8,2-9,0 (4 Н, м); 9,42 (1 Н, д, J=8

Гц); 9,76(1Н, ш, с).

Пример 2, 7 Я2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 (Z)-метоксииминоацетамидо)-3-((имидазо(1,2-а) пиридиний-1-ил) метил)-3-цефем-4-ка рбоксилат

Г

СНР

СООО !

) Три грамма 7 ß2-(5-трет-бутоксикарбониламино-1,2,4-тиадиазол- 3-ил)-2 (Z)-метоксииминоацетамидо)-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 3

r йодистого калия и 3 It имидазо (1,2-а) пиридина подвергают взаимодействию, как описано в примере 1.

Реакционную смесь затем промывают этилацетатом, и водный слой отделяют и подвергают хроматографии на колонке

XAD-2в е использованием воды в качестве элюента. Элюированный продукт реакции подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель 40 г; элюент: ацетонвода, 6:4) с получением 290 мг приведенного соединения.

Найдено, : С 41,15; Н 4,23; N 18,54

10

CZOH 1SNeOVS2 4Н20

Вычислено, : С 40,95; Н 4,47; N 19,10

15 ИК-спектр смак " см ". 1770; 1620; .

1530; 1390; 1045; 770.

Спектр ЯМР (дб-ДМСО) дельта: 2,96 и

3,42 (2Н, АВКв, J=18 Гц); 3,86 (ЗН, с); 4,98 (1Н, д, J=4,8 Гц); 5,26 и 5,48 (2Н, АВкв,,/=14

20 Гц); 5,62 (1Н, д.д, J=8 Гц и 4,8 Гц); 7,40-7,60 (1 Н, т); 7,86-8,20 (ЗН, м); 8,34-8,76 (3 Н, м);

8,86-9,00 (1Н, д); 9,43 (1Н, д, J=B Гц).

Кроме того, другой продукт реакции, элюированный из XAD-2 хроматографиче25 ски с использованием 50,— íîãî этанола в качестве элюента, вновь подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель 40 г; элюент:ацетон — вода 6:4) с получением 240 мг 7Р-(2-(5-трет-бутоксикар30 бониламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(Z)- метокси ими ноа цетамидо)-3-{(и мида зо-(1,2-а)

-пиридиний-1-ил)метил) 3-цефем-4-карбоксилата.

ИК-спектр смак " cM; 1775; 1620;

35 1530; 1380; 1160; 1045; 770, Спектр ЯМР (020) дельта: 1,50 (9Н, с);

3,15 и 3,55 (2Н, АВкв, J=18 Гц); 4,08 (ЗН, с);

5,23 (1Н, д, J=4,8 Гц); 5,32 (2Н, c); 5,86 (1Н. д, =4,8 Гц); 7,09 — 8,20 (7H, м ); 8,66 (1 Н, д3 = 8 Гц )

I I) 7 Р-(2-(5-трет-бутоксикарбониламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 (Z)-метоксииминоацетамидо)-3-((имидазо (1,2-а)пиридиний-1-ил)ме .гил)-3-цефем-4-карбоксилат

45 (240 мг), полученный в разделе I, обрабатывают 2 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом. Затем охлаждают ванну, убирают и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40

50 мин с последующим прибавлением этилацетата. Смесь упаривают до сухости при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде, и раствор нейтрализуют кислым углекислым натрием при охлаждении льдом, по55 сле чего раствор подвергают хроматографии на колонке XAD-2, используя 20 С2Н ОН в качестве злюента. Элюированную фракцию дополнительно подвергают колоночной хроматографии на

1678211 силикагеле (силикагель 40 г; элюент:ацетон — вода, 6:4). Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрируют и лиофилизуют с получением 310 мг указанного соединения, Пример 3. 7 Я2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(2)-этокси иминоацетамидо)

-3-((имидазо-(1,2-а)пиридин ий-1-ил)метил)3-цефем-4- карбоксилат.

МН2 Х $ О+

Yi l соин -р,-ъ

С О С 2Р

СООО

ОС 2С З

7 Я2-(5-Амина-1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2 (Z)-этоксииминоацетамидо)- 3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту и имидаэо (1,2-a) пиридин подвергают взаимодействию, как описано в примере 1, с получением указанного соединения.

Найдено, : С 42,25; Н 4,25; N 18,44

Сг1Нгой8053г 4нго

Вычислено, : С 42,00; Н 4,70; N 18,66.

ИК-спектр имаком " см: 1770; 1610;

15 30; 1390; 1360; 1040; 765.

Спектр ЯМР (дв-ДМСО) дельта: 1,20 (3H, т, J=7 Гц); 3,02 и 3,44 (2Н, АВкв,,3=18 Гц);

4,12 (2Н, кв, J=7 Гц; 5,01 (1Н, д, J=4,8 Гц);

5,42 (2Н, шс); 5,66 (1Н, д.д, J=8 Гц и 4,8 Гц);

7,50 (т, J=7 Гц); 8,00 (т, J=7 ГЦ);.8,40-7,00 (м) и 8,98 (д, J-7 Гц) (в целом 6Н); 9,42 (1Н, д, J=S Гц); 8,16 (2Н, с).

Пример 4. 7 Я2-{5-Амино-1,2,4-тиадиаэол-3-ил)-2(Z)-этокси иминоацетамидо)-3-((6-хлороимидазо (1,2-а) пиридиний-1ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат

s o 1 MNH2 С1

СООO

ОС2Н5

7 Р-(2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)2(2)-этоксииминоацетамидо)- 3 (3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту и 6-хлороимидазо (1,2-а) пиридин подвергают взаимодействию так, как описано в примере 1, с получением укаэанного соединения.

Найдено, (: С 40,85; Н 3,97; N 18,01.

С„Н 19С1И8055г 3НгО

Вычислено, : С 40,88: Н 4;08; N 18,16.

5 ИК-спектор смаке см: 3300; 3 150;

1780; 1680; 1620; 1520; 1390; 1040, Спектр ЯМР (дв-ДМСО) дельта: 1,11 (3H, т, J = 7 Гц); 2,99 и 3,44 (2Н, АВ кв, J- 18 Гц);

4,13 (2Н, кв, J=7 Гц); 5,00 (1H, д, J=4,8 Гц);

10 5,27 и 5,49 (2 Н, АВ кв, J = 14 Гц); 5,66 (1 Н,.д.д, а=8 Гц, и 4,8 Гц); 8,00-8,86 (м) и 9,30 (с) (в целом 5H); 9,42 (1Н, д, J=S Гц).

Пример 5, 7 Я2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(2)-этоксииминоа цетамидо)

15 -3- {(3-(диметиламинометил)имидазо (1,2-а) пиридиний-1-ил) метил)-3- цефем-4-карбоксилат

СНф(СНз 2

2 (CONH — (И СОСО

25 ОСН СН, 7Я2-(5-Амина-1,2,4-тиадиазол-3-ил)2(2)-этоксииминоацетамидо)- 3-(3-оксобути30 рилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту и 3-(ди метиламинометил)-имидазо (1,2-а) пиридин подвергают взаимодействию, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

35 Найдено, : С 45,18; Н 4,68; N 19,57

Сг4Нг7Гчв05$г - ЗНгО

Вычислено, : С 45,06; Н 5,20, N 19,71.

40 ИК-спектр смаке см: 1770, 1660, 1615, 1530.

Спектр ЯМР (дб-ДМСО) дельта: 1,26 (3H, т, J=7 Гц); 2,90 (3H, с); 2,98 (3H, с); 4,17(2Н, кв, J=7 Гц); 5,06 (2Н, ш с); 5,19 (1Н, д, J=4,5

45 Гц), 5,68 (1Н, д.д, J=4,5 Гц и 8 Гц); 6,96-7,56 (2Н, м); 7,54-7,76 (1Н, м); 7,84-8,00 (1Н, м);

8,10(2Н, ш с); 8,76-9,00 (1k, м); 9,48(1Н, д.

J=8 Гц).

Пример 6. Хлористоводородная соль

50 7Р -(2-(5-амина-1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2 (Z }метоксииминоацетамидо)- 3-((имидазо (1,2-в) пиридазиний-1-ил)метил)-3-цефем-4карбоксилата.

К раствору 7 Я2-(5-амино1,2,4-тиадиа55 зол-3-ил}-2 (Z)-меток ииминоацетамидо)-3((имидазо (1,2-в) пиридазиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилата (130 мг) в

0,4 мл воды прибавляют 200 мкл 1 н. раствора хлористоводородной кислоты. Затем

1678211

CN

go+

СН2М соое

20 прибавляют 20 мл ацетона и смесь перемешивают в течение 5 мин. Отделившийся осадок собирают фильтрацией, промывают небольшим количеством ацетона и сушат с получением указанного в заголовке соединения, И К-спектр макс с м: 1 780; 1 675, 1620; 1520; 1450; 1380; 1220.

Пример 7, 7 Р-(2-(5-Амина-1,2,4-тиадиазол 3 ил) 2-(Z)-цианометилоксииминоа" цетамидо)-3-1(имидазо (1,2-а) пиридиний-1л)метил)-3-цефем-4-карбоксилат

NH 5

<9 (С() ; — т Г

И СООО

ОСНрCN

Два грамма 7 Я2-(Б-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 . (Zj-цианометоксииминоацетам идо)-3-(3-оксо бути рил оксиметил)-3-цефем4-карбоновой кислоты 2 г имидазо(1,2-. а)пиридина и 2 г йодистого натрия смешивают в смеси 20 мл ацетонитрила и 20 мл воды, и смесь нагревают в масляной бане при температуре 75 С в течение 60 минут при перемешивании,.после чего смесь охлаждают. К реакционной смеси прибавляют

50 мл этилацетата и после встряхивания водный слой отделяют и концентрируют, Остаток затем помещают в колонну ХАД-2 и элюируют вначале водой, потом 20Д-ным этанолом в воде. Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и фильтруют для удаления некоторых нерастворимых веществ. Фильтрат лиофилизуют и полученный продукт растворяют в небольшом количестве воды и подвергают хроматографии на колонке силикагеля. Колонку промывают ацетоном, после чего желаемый продукт элюируют смесью ацетон — вода

7, 3. Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и остаток лиофилизуют с получением приверженного соединения.

ИК-спектр Рмакс см : 3100; 1760;

1605; 1520; 1380; 1040; 1010; 760, Спектр ЯМР (020) дельта: 3 16 и 3 52 (2Н, АВкв, J=18 Гц); 5,15 (1Н, д, J=4,8 Гц);

5,31 (2 Н, ш с); 5,82 (1 Н, д, J-4,8 Гц); 7,40-7,80, 7,90-8,30 и 8,60-8,80 (6Н, м), Пример 8. 7 Я2-(5-Амина-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 (Zj-эток сииминоацетамидо)3-((3-цианоимидазо (1,2-а) пиридиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат

50 нн, S сохн -г. ос,н, ТЯ2-(Б-Ам и но-1,2,4-тиадиа зол-З-ил)-2 (Z)-этоксииминоацетамидо)- 3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту и 3-цианоимидазо (1,2-а) пиридин подвергают взаимодействию, как описано в примере 1, с получением приведенного соединения.

Найдено, : С 43,58; Н 3,59; N 20,38

С22Н19Й90532 ЗН20

Вычислено,,: С 43,49; Н 4,15; N 20,45.

ИК-спектр макс " cM": 2245; 1770;

1680;.1 640; 1610; 1510.

Спектр ЯМР (дв-ДМСО) дельта: 1,20 (ЗН, т, J =7 Гц); 3,01 (1 Н, АВ кв х 1/2, J =18 Гц); 4,12 (2Н, д, J=7 Гц); 4,98 (1Н, д, J=4,5 Гц), 5,33 и

5,58(2Н, АВкв, 14 Гц); 5,65 (1Н, д,д, J=4,5 Гц и 8 Гц); 7,64-7,88 (1Н, м); 8,04 (2Н, ш,c.);

8,00-8,48 (1 Н, м); 8,92-9,12 (2Н, м); 9,42 (1Н, д, J=8; 9,47 (1 Н, с).

fl р и м е р 9. 7 Я2-(Б-Ами но-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(Z )-циано".метоксииминоацетамидо)-3-((6-цианоимидазо (1,2-а) пиридин ий-1- ил)-метил)-3-цефем-4-ка рбоксил ат

7 Я2-(Б-Амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2(Z)-цианометоксииминоацетамидо)- 3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту и 6-цианомидазо (1,2-а) пиридин подвергают взаимодействию, как описано в примере 1, с получением названного соединения.

Найдено, : С 42,68; Н 4,01; и 19,51

СгзН1ФЬ0632 4,5Н20

Вычислено, jf,: С 42,85; Н 4,07; N 19,56.

ИК-спектр Pease см: 3400; 2250;

1760; 1670; 1650; 1610; 1530.

1678211

10

20

25 ин, -ы

COSH

ОСН2СООН

3 О+ (И

С008

Спектр ЯМР (д6-ДМСО) дельта: 2,96 и

3,46 (2Н, АВкв, J=16 Гц); 5,01 (1Н, д. J=5 Гц);

5,02 (2Н, c); 5,27 и 5,53 (2Н, АВ кв, J=15 Гц);

5,64 (1Н, д.д, J=-5 Гц и 8 Гц); 8,2-9,0 (4Н, м);

8,22 (2Н, ш,с); 9,66 (1н, д, J=8 Гц); 9,77 (1H, ш с).

Пример 10. 7 р -(2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(Z )-метоксииминоацетамидо)-3-((6-цианоимидазо (1,2-а) пиридиний-1-ил) метил)-3-цефем-4-карбоксилат

"zN > p+

11 соин 3

С () HACH@ и

N 0

7@2-{5-Третбутоксикарбониламино1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2(2)- метоксииминоацетамидо)-3{3-о ксобутирилокси метил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту и 6-цианоимидазо (1,2-а) пиридин подвергают взаимодействию, как описано в примере 2, с получением приведенного соединения.

Найдено, : С 42,56; Н 3,67; N 21,01

Сг Нп1ч9055г ЗНгО

Вычислено, : С 42,49; Н 3,91; 1ч 21,24.

ИК-спектр &axe " см: 3450; 2250;

1760; 1600; 1520.

Спектр ЯМР {дв-ДМСО) дельта: 2,98 и

3,46(2Н,АВкв,J=16 Гц),3,86(ÇH, с).5,00(1Н, д, J=5 Гц), 5,28 и 5,54 (2Н, АВкв, J=15 Гц), 5,64 (1H, д.д, J=5 Гц и 8 Гц), 8,11 (2Н, ш с ), 8,2-9;0 (5Н, м), 9,44 (1Н, д, J=8 Гц), 9,78 (1H, ш c).

Пример 11. Мононатриевая соль (7

Я2ф-амино-1,2,4-тиадиазол-Ç-ил)-2 (Z )карбоксиметоксииминоацетамидо)-3- { (6цианоимидазо- (1,2-а) пиридиний-1-ил) метил)-3-цефем-4-карбоксилата о

2 (! c0NH

С О и СНР

И

С00е

OCH2C00Nu

1 г 7Я2-(5-Дмино-1,2,4-тиадиазол-Ç-ил}2-(Z)-карбоксиметоксииминоацетамидо)- 3(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, полученной в следующем примере 12 (И1), 1 г 6-цианоимидазо (1,2-а) пиридина и 1 г йодистого натрия добавляют

55 в смесь 15 мл ацетонитрила и 15 мл воды, и смесь нагревают в масляной бане, поддерживая температуру 70-75 С в течение 1,5 ч с перемешиванием. Реакционную смесь взбалтывают с этилацетатом и водный слой отделяют, концентрируют при пониженном давлении и хроматографируют на колонке силикагеля ацетоном, а затем смесью ацетон — вода 7;3. Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и остаток лиофилизуют с получением указанного соединения.

Найдено, : С 38,18; Н 3,33; N 17,15

СггН юйэОтЯг1ча 5НгО

Вычислено, : С 37,99; Н 3,77: N 18,12.

ИК спектр Рилакс см: 2240; 1760;

1600; 1520; 1400; 1360; 1045.

Спектр ЯМР (Ог0) дельта: 3,16 и 3,59 (2H, АВкв, J=18 Гц); 5,24 (1Н, д, =4,8 Гц);

5,38 (2Н., ш с); 5,86 (1Н, д, J=4,8 Гц); 8,2-9,0 (4Н, м); 9,8 (1H, ш с).

Пример 12. 7 Я2-(5-Амина-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-карбоксиметоксииминоацетамидо)- 3-((имидазо (1,2-а) пиридиний-1ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат

i). К раствору 2-(5-третбутоксикарбониламино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2-оксоуксусной кислоты в этаноле (100 мл), полученному из 13 г 2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-Ç-ил)-уксусной кислоты и 10.7 г двуокиси селена, прибавляют при охлаждении льдом 6,2 r 0трет-бутоксикарбонилметилгидроксиламина, полученного из 14 г N-третбутоксикарбонилметоксифталимида и 2,3 r метилгидразина, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Этанол затем выпаривают и остаток взбалтывают с этилацетатом и водой. Органический слой отделяют и экстрагируют водным раствором бикарбоната натрия. Водный экстракт делают кислым путем добавления 1 н. раствора

HCI и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат безводным сульфатом магния. Затем выпаривают растворитель и остаток выкристаллизовывают из гексана с получением после фильтрации и сушки 11 r 2-(5-третбутокси карбон ил а ми н о-1,2,4-тиади а зол-3-ил) 1678211

-2 (Z)-трет-бутоксикарбонилметоксииминоуксусной кислоты. Т,пл. 128 С (разложение).

Спектр ЯМР (СОС!з) дельта: 1,43 {9H, с);

1,55 (9Н, с); 4,73(2Н, с), li), К раствору 13 r 2-(5-третбутоксикар- 5 . бониламино-1,2,4-тиадиаэол-3-ил)-2-(Z ) (трет-бутоксикарбонилметоксиимино)уксусной кислоты в 100 мл дихлорметана прибавляют 7 г пятихлористаго фосфора и смесь перемешивают в течение 20 мин при охлаж- 10 дении льдом. Реакционную смесь упаривают до сухости и к остатку прибавляют гексан, .после чего растворитель еще раз выпаривают. Остаток растворяют в 5 мл дихлорметана и раствор прибавляют при 15 охлаждении льдом к раствору, приготовленному путем взаимодействия 10 r 7P-амино3-{3-оксобути р ило кси метил)-3-цефем-4-ка рбоновой кислоты и 16 г N,Î-бис(триметилсилил) ацетамида в 200 мл дихлорметана при 20 комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь перемешива,от при той же температуре в течение ч, после чего растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 300 мл этилацетата и раствор 25 промывают водой, а затем сушат безводным сульфатом магния, Потом растворитель выпаривают и остаток растира ют в порошок гексаном. Нерастворимое вещество собира. ют фильтрацией с получением 23 г 7Я2-(5- 30 трет бутокси ка р бо н ил ам и но-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 (Z}-третбуто кс ика рбо н илметоксиимино ацетамидо)-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3- цефем-4-карбоновой кислоты, ИК-спектр умакс " с м, 3250; 2960; 35

1780„1715; 1540; 1370; 1205; 1150; 1060.

Спектр ЯМ Р (д6-ДМ СО) дельта: 1,43 (9H, с); 1,50 (9Н, с); 2,18 (ЗН, с); 3,41 и 3,65 (2Н, АВ кв, J=18 Гц); 3,62 (2Н, с); 4,66 (2Н, c); 4,78 и 5,06(2Н, АВкв, J=12; 5,15(1Н, д, J=4,8 40

Гц); 5,86 (1Н, д.д, J=4,8 Гц и 8 Гц); 9,56 (1Н, д, J=8 Гц).

iii). Все количество соединения, полученного в стадии Il, прибавляют к 50 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении 45 льдом, затем охлаждающую ванну отводят и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После разбавления этилацетатом реакцион50 ную смесь выпаривают до сухости и остаток растирают в порошок этилацетатом. Нерастворимое вещество собирают фильтрацией с получением 12 г 7 Я2(5-амино1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-карбо ксимето кс-ииминоацетамидо)-3-(3-оксобутирилокси- . 55 метил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Из фильтрата после упаривания до сухости, прибавления диэтилового эфира к остатку и фильтрации нерастворимого материала, извлекают 5 r того же целевого соединения, С21Н17йв07$2йа 5Н20

Вычислено, Д: С 42,79; Н 3,08; N 19,01.

ИК-спектр Рмакс " см ": 1760, 1600;

1520; 1400; 1305; 1050, Спектр ЯМР (Dz0) дельта: 3,16 и 3,53 (2Н, АВкв, J=18 Гц); 5,22 (1Н, д, J=4,8 Гц);

5,32 (2Н, ш, с); 5,86 (1Н, д, J=4,8 Гц); 7,40-8,80 (6Н, м), Пример 13. 7 Я2-(5-Амино-1,2,4-тиадиаэол-3-ил)-2(2)-меток сииминоацетамидо(-3-)(имидаэо(1,2-Ь)пиридазиний-1-ил)метил}-3- цефем-4-карбоксилат.

О+

Ы CHN

С0Ое

NH2

Xi i cow

ОС 4

7Я2-(5-Амин о-1,2,4-тиадиа зол-3-ил)2(Z)-метоксииминоацетамидо)- 3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (1,1 г) имидаэо(1,2-Ь)пиридазин (1,0 г), и йодистый калий (1,1 r) растворяют в 30 мл 50 ф,-ного водного ацетонитрила и смесь нагревают в течение 2 ч при 60-70 С. После охлаждения реакционную смесь хроматографируют на колонке силикагеля ацетоном и затем водным ацетоном последовательно.

Фракции, содержащие целевое соединеwe, обьединяют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток затем хроматографируют на колонке со смолой

МС1 gel СНР20Р (Мипубиши Казеи, Япония) водой и затем водным спиртом. ФракИК-спектр ммакс см : 1760; 1720;

1630; 1520; 1400; 1310; 1180; 1145.

Спектр ЯМР (дь-ДМСО) дельта: 2,20 (ЗН, с}; 3,41 и 3,65 (2Н, АВкв, J=18 Гц); 3,63 (2Н, c); 4,65 (2Н, с); 4,78 и 5,07 (2 Н, АВ кв, J =12 Гц);

5,15 (IÍ, д, J=4,8 Гц); 5,85 (1Н, д,д, 3=4 8 Гц и 8 Гц); 8,10 (2Н, ш); 9,48(1Н, д. J=8 Гц).

IV), Один грамм 7 Р-(2-(5-амино-1,2,4-тиадиаэол-3-ил)-2(Z)-карбоксиметоксииминоацетамидо)- 3-(3-оксобутирилоксиметил)-3цефем-4-карбоновой кислоты, 1 г имидазо (1,2-а) пиридина и 1 r йодистого натрия прибавляют к смеси 10 мл ацетонитрила и

10 мл воды и нагревают в масляной бане при

70-75 С втечение1,5ч, Реакционнуюсмесьобрабатывают, как описано в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Найдено, : С 42,88; Н 3,64; N 17,55

16782 11 ции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют, и остаток лиофилизуют с получением указанного в заголовке соединения, Найдено, %: С 39,75; Н 3,51; N 21,89

С19Н17И90552 ЗН20

Вычислено, %: С 40,07; Н 4,07; N 22,13.

ИК-спектр смаке " с м: 1 765; 1 660;

1610; 1520.

Спектр ЯМР (д5-ДМСО) дельта: 3,03 и

3,44 (2Н, АВкв, J=18 Гц); 3,86 (ÇH, c); 4,99(1Н, д, J=4,5 Гц); 5,27 и 5,51 (2Н, АВкв, J=14 Гц);

5,63 (1Н, д.д, J=4,5 Гц и 8 Гц); 7,8-8,32 (1Н, м); 8,12 (2Н, ш с); 8,76 (2 Н, с}; 9,04 (1H, д, J=4

Гц); 9,31 (1Х, д, J=9 Гц); 9,44 (1Н, д, J=-8 Гц).

Пример 14. 7 Р-(2-(5-Амино-1,2,4тиадиазол-3-ил)-2(Z )-метоксиминоацетадо(-3-)(имидазо (1,2-В)пиридазиний-1-ил)метил)-3- цефем-4-карбоксилат

2 N S 01

СРРО

ОС2Н5

7 P (2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-Ç-ил)-2(Z)-этоксииминоацетамидо)- 3-(оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с имидазо(1,2Ь)пиридазином так, как описано в примере

1, с получением указанного в заголовке соединения.

Найдено, %: С 40,35; Н 4,68; N 20,68

C20H19N905S2 4Н20

Вычислено, %. С 39,93; H 4,52, N 20,95, ИК-спектр смаке " см 1: 1770; 1670;

1610; 1520, Спектр ЯМР (д5-ДМСО) дельта: 1,20 (ЗН, т, J=7 Гц); 3,03 и 3,44 (2Н, АВкв, J=18 Гц); 4,13 . (2Н, кв, J=7 Гц); 4,99 (1Н, д, J=4,5 Гц); 5,28 и

5,52 (2 Н, АВ кв, J =14 Гц); 5,65 (1 Н, дд, J =4,5 Гц и 8 Гц); 7,8-8,2 (1 Н, м); 8,75 (2Н. с); 9,05 (1H, д, J=4 Гц); 9,28 (1Н, с), 9,43 (1 Н, д, J =-8 Гц).

Пример l5. 7 Р-(2(5-Амино-1,2,4тиадиазол-3-ил)-2(Z)-метокси иминоаиетамидо)-3-((8-метилимидазо (1,2-Ь) пиридазиний-1-ил}- метил)-3-цефем-4-карбоксилат

ЫН2 - Ь ом

Т C0NH

C O CH2N

П

N |Q0B сН3

ОСНОВ

Применяя методику примера 1, 7Я2-(5амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2(Z )-метоксииминоацетамидо)-3-(3- оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту

5 подвергают взаимодействию с 8-метилимидазо (1,2-Ь) пиридазином с получением указанного в заголовке соединения.

Найдено. %: С 3948; Н 4,92; N 20,74.

10 C20H19N905S2 4H20

Применяя методику примера 1, 7/3-(2-(535 а ми но-1,2,4-тиадиа зол-3-ил)-2-(Z)-зтоксииминоацетамидо)-3- (3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-метилимидазо (1,5-а) пиридином с получением ука40 занного в заголовке соединения.

Найдено.,4: С 45,31; Н 5,00; N 19,21

C22H22NS05S2 2 Н20

Вычислено, %: С 45,67; Н 4,53; N 19,37, ИК-спектр има " см, 1760; 1660;

1510; 1390; 1350.

Спектр ЯМР (д5-ДМСО) дельта: 1,20 (ЗН, т, J=7 Гц); 2,66 (ÇH, с); 3,17 (2Н х 1/2, АВкв, 50 J=18 Гц); 4,12 (2Н, кв, J=17 Гц); 5,03.(1H, д, J=5 Гц); 5,06 и 5,54 (2Н, АВкв, J=14 Гц); 5,67 (1H, д.д, J=5 Гц и 8 Гц); 6,9-7,4 (2Н, м); 7,79 (1Н, д, J=8 Гц); 8,09 (1Н, ш, с); 8,63 (1Н, с);

9,39 (1Н, д, J=8 Гц); 9,93 (1H, с).

Пример 17. 7 Я2-(5-Амино-1,2,4тиадиазол-3-ил)-2 (2)-метоксииминоацетамидо)-3-((6-метил имида за (1,2-b) пи ридазиний-1-ил)-метил}-3-цефем-4-карбоксилат

Вычислено, %: С 39,34; Н 4,62; N 20.64.

ИК-спектр 1 макс " с м: 1 765, 1670, 1610, 1520;

15 Спектр ЯМР (д5-ДМСО) дельта; 2,17 (ÇH, с); 3,90 (ÇH, c)306 и 3,39 (2Н, АВкв, J=18 Гц);

5,09(1Н, д, J-4,5 Гц), 5,50(2Н, ш,c), 5,70(1Н, д.д, J=4,5 Гц и 8 Гц), 7,68 (1Н, д, J=5 Гц), 7,97 (2Н, ш, с}, 8,32-8,52 (1 Н, м), 8,56-8,66 (1Н, M), 20 8,84 (1Н, д, J=5 Гц); 9,47 (1Н, д, J=8 Гц), Пример 16. 7 j3-(2-(5-Амино-1.2,4тиадиазол-3-ил)-2(Z )-этоксииминоацетамидо)-3-((5-метил им и да за (1,5-а) и и риди н и й-2ил)метил)- 3-цефем-4-карбоксилат

НН2

C0NH

С О

ll

О

С00

ОС2Н5

1678211

И2

6 coNH

О

It

N осн, о> .= СН,. с 3

СОО п2)

Т 1 соын

С 0

И N Осн, СгоН19й9055г 5НгО

20 нг т C0%

О

It

N осн, $ ®p С1

Щ,ф

СООNH

nil i lсоин

С О

Н

N (}с 3

Применяя методику примера 1, 7Р-(2-(5амина-1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2-(Z)- метоксииминоацетамидо)-3-(3-оксобутирилоксиметил)- 3-цефем-4-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-метилимидазо 15 (1,2-Ь) пиридазином с получением указанного в заголовке соединения, Найдено, : С 38,94; Н 4,69; N 20,32

Вычислено, . С 38,77; Н 4,72; N 20,34.

ИК-спектр смаке см ", 1765; 1660;

1605; 1520.

Спектр ЯМР (до-ДМСО) дельта; 2,99 и 25

3,43 (2Н, АВкв, J=18 Гц); 2,67 (ЗН, с); 3,86(ЗН, с}, 4,97 (1Н, д, J =4,5 Гц); 5,24 и 5,40 (2Н, АВ кв, J=14 Гц}; 5,61(1Н, д,д, J=4,5 Гц и 8 Гц); 7,86 (1Н, д, J=9 Гц); 8,10 (2Н, ш,с}; 8,58-8,76 (2Н, м); 9,20 (1Н, д, J=9 Гц); 9,43 (1Н, д, J=8 Гц). 30

Применяя методику примера 1, соединения следующих примеров 18-24 можно получить путем взаимодействия 7 Р-(2-(5амино- 1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2(Z )-метоксииминоацетамидо)-3- (3-оксобутирилоксиме- 35 тил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты с различными имидазо (1,2-Ь) пиридазинами, Пример 18. 7 Р-(2-(5-Амино-1,2,4тиадиазол-3-ил)-2-(Z )-метоксииминоацетамидо)-3-((6-зтоксиимидазо (1,2-Ь) пиридази- 40 ний-1-ил}- метил)-3-цефем-4-карбоксилат

S ®X ОСН2СН, СН ) 45

СОО

Найдено, : С 40,95: Н 4,56; N 20,32

Сг)Нг )N906S2 ЗНгО 55

Вычислено, ; С 41.11; Н 4,43; N 20.54.

NK-спекто макс " см: 1770; 1670;

t6G0; 15GG.

Спектр ЯМР (де-.ДМСО) дельта: 1,44 (ЗН, т, J=7 Гц); 2;98 и 3,42 (2Н, АВ кв„3=18 Гц); 3,87 (ЗН, с); 4,46 (2Н, кв, J =7 Гц); 4,98 (1 Н, д, J=4,5

Гц); 5,20 и 5,50 (2Н, АВкв, J=14 Гц); 5,60 (1Н, д.д, J 4 5 Гц и 8 Гц); 7,57 (2 Н, д, 1 =14 Гц); 8,04 (2Н, ш,с); 8,46 (1Н, д, J=2 Гц); 8,64 (1Н, д, J=2

Гц); 9,24 (1Н, д, J 10 Гц); 9,40 (1Н, д, 3=8 Гц).

Пример 19, 7 р -(2-(5-Амино-1,2,4тиадиазол-3-ил)-2(2 )-метоксииминоа цетамидо)-3-((б-метилтиоимидазо (1,2-Ь) пиридазиний-1-ил)-метил}-3-цефем-4-карбоксилат i SCH3 г

Н i CH2N сооЕ

Найдено, . С 38,40, Н 4,25, N 20;11

СгоН 19й9053з 7/2НгО

Вычислено, : С 38,45; Н 4,20; N 20,18

ИК-спектр veal см: 1770; 1670;

1600; 1520.

Спектр ЯМР (дв-ДМСО) дельта: 2,66 (ЗН, с); 3,01 (2Н х 1/2, АВкв х 1,2, J=18 Гц); 3,86 (ЗН, с); 4,98 (1Н, д, J=4,5 Гц); 5,22 и 5,50 (2Н, д, J =14 Гц); 5,63 (1 Н, д,д, J=4,5 Гц и 8 Гц); 7,91 (1Н, д, 3=10 Гц); 8,.10 (2Н, ш,с); 8,54-8,74— (2Н, м); 9,22 (1Н, д, J=10 Гц); 9.44 (1Н, д, J=8

Гц).

Пример 20. 7 Р-(2-(5-Амина-1,2,4тиадиазол-3-ил)-2-(Z)- метоксииминоацетамидо)-3-((б-хлороимидазо (1,2-Ь) пиридазиний-1- ил)-метил)-3-цефем-4-карбоксилат

Найдено, : С 36,80; Н 3,12; N 20,09

С19Н16Сй9058г 4НгО

Вычислено, : С 36,99; Н 3,89; N 20,27

ИК-спектр смаке см: 1775; 1670, 1610; 1520.

Спектр SIMP (да-ДМСО) дельта: 2,98 и

3,42 (2Н, ABкв, 3=18 Гц); 3,86 {3H, с); 4,98 (1Н, д, =4,5 Гц); 5,24 и 5,55(2 Н, АВ J=14 Гц); аминозтилтио)имидазо (1,2-Ь) пиридазиний1-ил)метил)-3-цефем-4- карбоксилата

Яг Я S ®x

) Ц И14И1 — () Ц ; ЫЦ2 ц д г 00 CH2N(ÑH,), OCHæ 2HCt

7P.. (2-(5-Амина-1,2,4-тиадиа зол-3-ил}-2 (Е}-метоксииминоацетамидо)-3 (3-оксобутирилоксометил}-;3-цефем-4- карбоноьую кислоту (1, » Г»1, б (»2» диметиламинозтилтио)ими дазо (1,2-bj пиридазин (1,5 г) и йодистый

К»алИй (1 5 Г} раС1 ВоряЮт g СМЕСИ 5 МЛ 1 раствора хлористоводородной кислоты, 5 мл воды и 10 мл ацетонитрила и раствор нагревают в течение 2 ч при 60-70 С с перемешиванием, Ацетонитрил упаривают при пониженном давлении и ooTGTGK хрОматОГрафируют на колонке высокопористого полимера MC1gel СНР2ОРО (Мицубиши Казеи, Япония), 0,01 н, раствором хлористоводорорНоА кислоты, Фракции, СОдержагцие це-.

АВВо8 cQ8дин8ни8, обь8диня ют и концентрируют при Г1ониженном давлении и оста.ток лио„.1»илизд т с получением О, 1 3 указаннОГО в заГОловке с08дин8ния.

Найдено,,4: C 35,15; Н 4,46; N 17,66, Вычислено, $: С 35,03; Н 4,73; N 17,76, I4K."of"feêTp 1» gyp с м: 1 770; 1 675, KBr

1625; 1510.

Спектр ЯМР(дв-ДМСО-020)äeffüTà: 2,90 (6Н, с); 3,3-3,85 (6Н, м); 4,08 (3Н, с); 5,18 (1Н, д, 3=-4,5 Гц); 5,46 (24, ш,c); 5,82 (1Н, д, J=4,5

Гц); 7,97 (1H, д, 1=10 Гц); 8,27 (1Н. ш,c}; 8,73 (1 Н, д, J=10 Гц); 8.,79 (1Н, ш,с), Пример 26, 7Я2-(5-Амина-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(Z)- метоксииминоацетамидо)-3-((7-метилимидазо(1.,2-bj пиридазиний1-ил)-метил)-3-цефем-4-карбоксилат

li1pMM8Hßff метОдику примера 1, 7 Я2-(5амина-1,2,4-гиадизол-3- ил}-2 (Z)-метоксииминоацетамидо)-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3- цефем-4-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-метилимидазо (1,24) пиридазином с получением указанного в заголовке соединения.

Найдено, 0« : С 38,82; Н 4,75; N 20,32.

C20H19N905S2 5H20

Вычислено, ф: С 38,77; Н 4,72; N 20,34.

ИК-спектр vMакс " см: 1760, 1665;

1610, 1520.

Спектр ЯМР (Д6-ДМ СО) дельта: 2,56 (ЗН, с); З,ОО (2Н х 1,2, АВкв х 1/2, J=18 Гц); 3,86 (ЗН, с); 4,99 (1Н, д, J=4,5 Гц); 5,20 и 5,43 (2 Н, АВкв, J=14 Гц), 5,62 (1Н, д,д, J=4,5 Гц и 8 Гц);

8,09 (2Н, ш,с}; 8,58-8.74 (2H, м), 8, 97 (1 Н, ш,с), 9,08 (1Н, ш,с); 9,42 (1Н, д, J=B Гц).

П р и м e p 27. Получение 7 Р-(2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2- (Z)-метоксииминоацетамило)-3-((5-аминоимидазо(1,2-а)пиридиний-1- ил)-метил)-3-цефем-4-карбоксилата

NHz

S и CONH

ОСН

СГ12

О

СОО

В 10 мл сухого N N-диметилформамида растворяют 436 мг Na-соли 7 Р-(2-(5-амино1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(Z}-мето ксииминоацетамидо)- 3-гидроксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 266 мг 5-аминоимидазо (1,2-а) пиридина, после чего при перемешивании и охлаждении льдом к раствору добавляют 600 мг этилового эфира о-фениленфосфорной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при охлаждении льдом и затем подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (80 г). Полученные при вымывании смесью ацетонитрил — вода (5:1) фракции концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на колонке, заполненной ХАЮ.-2 (100 мл). Полученные при вымывании смесью вода— .этанол {9:1) фракции концентрируют при пониженном давлении, затем лиофилизуют с получением 86 мг заглавного соединения в виде светло-желтого порошкообразного вещества.

ИК-спектр Ьпах (КВг) см1: 1760; 1660;

1610; 1550; 1525., ЯМР-спектр (дв-ДМСО + D20): 3,37 (2Н

AB квартет, J=18 Гц); 4,12 (ЗН, c}; 5,22 (1Н, д, J=5; 5,29 (2Н, с); 5,87 (1 Н, д, J=5 Гц); 6,37

1678211 (1Н, д, J=8 Гц); 7,38 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7,92 (1 Н, д.р, J=8 Гц и 8,.5 Гц); 8,1 (2Н, С).

П р-и м е р 28, Получение 7Р-(2{5-амино-1,2,4-тиазол-З-ил)-2 (Z)-этоксииминоацетамидо (-3-) (5-аминоимидазо(1,2-а)пиридиний-1- ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилата. (г) . S

CON H- г.

О

СО0 осн,сн, В 10 мл сухого N,N-диметилформамида растворяют 450 мг Na-соли 7Р-(2-(5-амино1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 (Z)-этоксииминоацетамидо)- 3-гидроксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 266 мг 5-аминоимидазо(1,2-а)пиридина, после чего при перемешивании и охлаждении льдом добавляют к раствору 600 мг этилового эфира о-фениленфосфорной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при охлаждении льдом, после чего подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (80 r). Полученные при вымывании смесью ацетонитрил — вода (5;1) фракции концентрируют при пониженном давлении, остаток подвергают колоночной хроматографии на

XAD -2 (100 мл). Фракции, полученные вымыванием смесью вода — этанол (85;15), концентрируют при пониженном давлении и после лиофилизации получают 131 мг заглавного соединения в виде светло-желтого порошкообразного вещества.

ИК-спектр Ьпах, (KBr) см 1765; 1660;

1605; 1580; 1550; 1525.

ЯМР спектр (де-ДМСО+ D20) д: 1,31 (ЗН, т, J=7 Гц), 3,29 (2Н, АВ кв, J=7 Гц), 4,27 (2Н, кв, J=7 Гц), 5,11 (1Н, д, J=5 Гц), 5,31 (2Н, с), 5,78 (1Н, д, J=5 Гц); 6,68 (1Н, д, J=8 Гц), 7,51 (1Н, д, J = 8,5 Гц, 7,9 (1Н, дв, д J = 8

Гц и 8,5 Гц), 8,1 5-8,35 (2Н. м).

Пример 29. 7Р -(2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)- метоксииминоацетатамидо)-3-{(имидазо(1,2-а)пиридин-1-ил)метил)

-3- цефем-4-карбоксилат.

1. Получение 7Р-(2-(5-амин о-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(Z)- метоксииминоацетамидо)3-йодэтил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

В 119 мл хлороформа суспендируют 3,0 г 7,р -(2-(5-амино-1,2,4- тиадиазол-3-ил)-2-(Z)метоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты и к этой суспензии добавляют 4 мл N-метил-N-триметилсилил-трифторацетамида. Полученную смесь перемешивают при 20 С до тех пор, пока она не достигнет гомогенного состояния. Затем к смеси добавляют 3,3 г триметилсилилйодида, после чего при 20 С перемешивают в течение 10 мин, Реакционную смесь подвергают концентрации при пониженном давлении, в результате чего получают твердое вещество, представляющее собой 7 Р-(2-(5амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 {Z)-метоксииминоацетамидо)-3-йодметил-3-цефем-4-карбоновую кислоту, 11). Получение 7 Р -2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 (Z)-метокси иминоацетамидо)-3-((имида за(1,2-а)пириди н-1-ил)метил)3-цефем-4- карбоксилата, К полученному описанным выше способом твердому веществу добавляют 9 мл ацетонитрила. После добавления 0,8 мл тетрагидрофурана смесь перел ешивают в течение 40 мин. Затем к смеси добавляют 2 г имидазо (1,2-а) пиридина и образуюьцуюся таким образом смесь при 20 С перемешивают в течение 3 ч. После охлаждения смеси в ледяной бане к ней добавляют 1 мл воды.

Осажденное твердое вещество после фильтрации разделяют с использованием силикагелевой хроматографической колонки с применением элюента, представляющего собой смесь ацетонитрила и воды в отношении 4:1. Фракции, содержащие целевое соединение, обьединяют и концентрируют при пониженном давлении, а остаток лиофилизуют, в результате чего получают 3 г 7

/3-(2-(5-а мино-1,2,4-тиадиа зол-3-ил)-2 (Z)-метоксиими ноацетамидо)-3-({имидазо(1,2-а) пиридин-1-ил)метил}- 3-цефем-4-карбоксилата, Найдено, %: С 41,15; Н 4,23; N 18,54

С20Н 18И 80532 4 Н20

Вычислено, %: С 40,95, Н 4,47, N 19,10.

ИК-спектр {КВг, см ), 1710; 1620; 1530;

1390; 1045; 770.

Пример 30. Получение 7/3-(2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 (Z)-we ore»uw

B 30 мл смеси (1:1) ацетонитрила и воды растворяют 3,0 г 7 Я2(5- амино-1,2,4-тиадиазол-3-иф-2 (Z)-метоксииминоацетамидо)3-кар ба моил окси метил-3-цефем-4-ка рбоновой кислоты, 3 г йодида калия и имидазо (1,2-а) пиридина. Полученную смесь при

70 С перемешивают в течение 3 ч. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток отверждают добавлением

100 мл ацетонитрила. Полученный порошок отделяют фильтрацией, а затем разделяют с использованием силикагелевой хроматографической колонки, Фракцию, элюированную смесью p:3) ацетонитрила и воды, концентрируют при пониженном давлении, а остаток выделяют на храматографической колонке МС1

QEL СНР - 20 с испОльзованием в качестве элюента скОси зтанола и вОды в ОтнОшении

85.15, Элаированную смесью этанола и воды фракцию концентрируют IlpN пониженном давлении, а остаток лиофилизуют, в результате чего IlQJIY I8Iol 0,1 г 7Я2-@- амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 (Z)-метоксииминоацетамидо )-3- ( (имидазо-(1,2-а) пиридин- 1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилата.

ИК-спе,.тр и спектр ЯМР этого соединения идентичны спектрам., приведенным в примере 2, Пример 31, 7 Р-(2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z )-метоксииминоацетамидо)-3-((6-аминОимидазо(1,2-Ь)пиридазиний

-1-ил )метил)- 3-цефем-4-KBpGGKGNIIBT

Н2Ы Ьи 5

С01 Н-) — -- Q+ к . - .СЦ, Д -И

N-ОСИ, gag

Растворяют в 80 мл сухого К,N-диметилформамида 4,36 r 7 Я2-(5-амино-1„2,4-тиа.диазол-3-ил)-(Z)-2-метоксииминоацетамидо)- 3-оксиметил-3-цефем-4-карбоксилата натрия и 2,68 r 6-аминоимидазо (1,2-b)-пиридазина и добавляют к приготовленному раствору по к плям при перемешивании N

Охлаждении льдом 6,00 r атил-о-фениленфосфата, Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 2 ч, после чего ее подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (300 г), Посл8 хроматографии Колонку промывают ацетонитрилом и смесью ацетонитрила и воды в соотношении 7:1.

Злюирование проводят смесью ацетонитрила и воды в соотношении 4:1. Злюат концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют, получая 3,07 г бледно-желтого порошкообраэного продукта. Весь полученный продукт растворяют в N,N-диметилформамиде и раствор снова подвергают колОНОчнОЙ хрОматОграфии на силикагеле (300 r). Промывку колонки и элюирование осуществляют описанным образом, Фракции, обогащенные целевым продуктом, объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Концентрат подвергают колоночной хроматографии на

XAD-11 (300 мл). После промывки колонки водой и 5 -ным (об.g) этанолом Проводят элюирование 10 Д-ным (об, 4) этанолом.

Злюат концентрируют ДО примернО половины от первоначального объема, фильтруют и фильтрат концентрируют до объема около

5G мл. Выпадающие кристаллы отделяют путем фильтрации, промывают их водой и высушивают в течение 30 мин при пониженном давлении над пятихлористым фосфором. В результате получают 1,10 r бесцветных кристаллов целевого соединения.

ИК-спектр (KBr) см: 1765; 1605; 1520;

1500, ЯМР-спектр {Dz0+ DG) д; 3,63 (2Н, АВкв, J=18 Гц), 4,26 (ЗН, с); 5,46 (1Н, д. J=5

Гц); 5,56 (2H, АВкв, J=15; 6,02 (1H, д, J=5

Гц); 7,47 (1 Н, д, 3 =10 Гц); 8,10 (2 Н, c); 8,35 (1Н, д, J=10 Гц), Найдено, %: С 34,62; Н 4,71; К 21,06.

С19Н1вй1о0532 2H20

Вычислено, %: С 34,75; Н 4,91; N 21,33, Пример 32, 7 Р-(2-(5-амико-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(Z)-2- зтоксииминоацетамидо)3-((б-аминоимидазо(1,2-Ь)пиридазиний-1ил)метил1- -3-цефем-4-карбоксилат ни s — о+

O "Н СН2 1

N -ОСН2СИ

Растворяют в I0 мл сухого N,N-диметилформамида 450 мг 7Я2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(Z)-2-зтоксииминоацетамидо)-3оксиметил-3-цефем-4-карбоксилата и 268 мг 6аминаимидазо (1,2-b)- пиридазина и к приготовленному раствору добавляют при перемешивании и охлаждении льдом 600 мл атил-о-фениленфосфата, Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 2 ч, после чего подвергают колоночный хроматографии на силикагеле (80 г), После промывки колонки ацетонитрилом и смесью ацетонитрила и воды в соотношении 7:1 проводят элюирование смесью ацетонитрила и воды в соотношении 5:1. Элюат концентрируют при пониженном давлении и концентрат подвергают колоночной хроматографии на XAD-11 {100 мл). Колонку промывают водой и проводят элюирование 107-ным {обьемные проденты) этанолом, Элюат концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют, получая в результате211 мг бесцветного порошкообразного целевого соединения, ИК-спектр смаке " см: 1770; 1665, 1610; 1525; 1510.

ЯМР (дв-ДСО+ 020) д: 1,37 (ЗН, т, J=7

Гц); 3,41 (2 Н, АВ к в, 1-18 Гц); 4,38 (2Н, кв, J-7

Гц); 5,25 () Н, д, J=5 Гц); 5,34 (2Н, с) 5,90 (1 Н,д, J=5 Гц); 7,37 (1Н, д, J-10 Гц); 8,10 {2Н, с); 8,39 (1Н, д, J=10 Гц).

Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) соединений получаемых по предлагаемому способу.

1678211

Методика сцен.<и соединений. Определение опт