Этил-3-(2,2-диметил-2-этилгидразиний)пропионат иодистый, проявляющий антиаритмическую активность

Этил-3-(2,2-диметил-2-этилгидразиний)пропионат иодистый, проявляющий антиаритмическую активность

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к алкилгидразинийпропионатам, в частности к новому соединению этил-3-(2, 2-диметил-2- -этилгидразоний)пропионат иодистьй, который проявляет антиаритмическую активностьо Цель - выявление более активных соединенийо Получение ведут реакцией этил-3-(2,2-диметилгидраэино)пропионата с этилом йодистого в этаноле о Смесь нагревают в атмосфере азота Выход 83,2%. ТоПл 110-1120С„ Брутто-ф-ла CaHgjN C I. 3 ило, 6 табло сл С

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (S1)S / С 2- /40, А 01 К 31/15

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 421 /356/04 (22) 25. 03. 8/ (46) 30,09.91. Бюл. № 36 (/1) Институт органи1еского синтеза, AH ЛатвССР (/2) Г.А. Бреманис, Ф.З.Меерсон, И.Я.Калвиньш, Н.Абдикалиев, П.Т.Трапенциер, N.Ã.ÏøåííèêoBà, И.Б.Анцена, Э.Я.Лукевиц и Б.Ç.Симхович (53) 54?.46?.1(088.8) (56) Симхович Б.З. и др. Влияние нового структурного аналога гаммабутиробетаина-3/(2,2,2-триметил. гидразиний)пропионата на содержание карнитина, карнитинзависимое окисление жирных кислот и некоторые показатели энергетического обмена в миокарде. — Вопросы мед. химии, 1986, № 4, с. /2-/6.

Изобретение относится к алкилгидразиний пропионатам, конкретно к новому соединению — этил-3-(2,2-диметил-2-этилгидразиний)пронионат йодистый, формулы

+ (СН ) (С,н ) NNHCH CH СООС Н

1 проявляющий антиаритмическую активность, что позволяет предположить использование его в медицине.

Цель изобретения — выявление новых веществ, проявляющих повышенную антиаритмическую активность в низкую токсичность.

» SU 168Î693 А1

2 (54) ЭТИЛ-3- (2, 2-ДИМЕТИП-2-ЭТИЛГИЦРАЗИНРП4) ПРОПИОНАТ ИОДИСТЫЙ, ПРОЯВЛЯ10ЩИЙ АНТИАРИТИИЧЕС КУЮ АКТИВНОСТЬ (57) Изобретение относится к алкилгидразинийпропионатам, в частности к новому соединению этил-3- (2, 2-диметил-" .—

-этилгидразоний)пропионат иодистый, который проявляет антиаритмическую активность. Цель — выявление более активных соединений. Получение ведут реакцией этил-3-(2,2-диметилгидразино)пропионата с этилом иодистого в этаноле. Смесь нагревают в атмосфере азота. Выход 83,2Х. Т.пл. 110-112 С.

Брутто-ф-ла С Н 1Ng0 1. 3 ил., 6 табл.

Пример 1. Этил-3-(2,2-диметил-2-этилгидразиний)пропионат иодистый (I) (Ь

К раствору 8?, 0 r (0,54 моль) этил-3-(2,2-диметилгидразино)пропионата в 400 мл абсолютного этанола при, бавляют 94,0 г (0,6 моль) этил иодистого. Полученную смесь нагревают на водяной бане в атмосфере азота в течение 10 ч. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Обрабатывают ацетоном, выпавший осадок отфильтро1вывают и промывают ацетоном. Кристаллиэуют из смеси этиловый спирт

1680693 ацетон. Т.пл. 110-112 С. Выход 142 r (83,27).

Найдено, Х: С 34,50; Н 6,85;

N 9,05.

С Нг 1 0

Вычислено, _#_: С 34,19; Н 6,69;

N 8,86.

Спектр ПМР (в CDC>g): о 1,28 (т, ЗН, ОСН СН ); 1,45 (т, ЗН,A СН СН )10

2, 6/ (т, 2Н, СН СООСЯ .); 3, 24 (ДТ, 2Н, CQNH) p 3,57 (С, бн N (СН ) 3

3, 81 (КВ, 2н, N СН СН ) у 4, 14 (КВ, 2Н, ОСНСН ); 6,64 м.д. (Т, 1Н, NH) °

Антиаритмическое действие веществ изучают на двух моделях. Первая модель состоит в том, что у крыс линии

Вистар под нембуталовым наркозом (50 мг/кг, внутрибрюшинно) в условиях открытой грудной клетки и ис- 20 кусственной вентиляции легких, регистрируют ЭКГ, определяют электрический порог фибрилляции сердца. Затем создают острую ишемию миокарда путем перевязки левой коронарной 25 артерии. Через 4-6 мин после создания ишемии вновь измеряют электрический порог фибрилляции сердца. В дальнейшем на 7-10 мин ишемии развивалось прогрессирующее нарушение ритма серд- 30 ца от экстрасистолий до желудочковой тахикардии и фибрилляции. Продолжительность этих аритмий измеряют в секундах. Затем коронароокклюзию устраняют и воспроизводят таким образом явление реперфузии (реоксигенации)

35 миокарда. В ответ на это возникают так называемые реперфузионные аритмии, продолжительность которых измеряют в секундах. Кривые приведены на фиг.1.

Вторая модель состоит в том, что

L у крыс линии Вистар создают экспериментальный инфаркт миокарда. Для этого перевязывают левую коронарную артерию, через полтора месяца, при сформировавшемся постинфарктном кардиосклерозе и наличии в левом желулочке плотного соединительнотканного рубца весом более 100 мг, определяют электрический порог фибрилляции сердца и его эктопическую активность.Для определения электрического порога фибрилляции производят торакотомию и с помощью стимулятора SEN-3201 (фирмы

Nihon Kohden, Япония), запускавшегося

55 от зубца R ЭКГ, раздражают сердце преждевременными одиночными импульсами- длительностью 10 мс через коаксиальный электрод, введенный интрамурально в правый желудочек. Путем сканирования интервала R-Т трехнороговыми импульсами находят начало относительного рефрактерного периода, т.е. момент времени, когда в ответ на раздражение возникает одиночный ответ. Время от зубца R до этой точки расценивают как эффективный рефрактерный период. Величину порога фибрилляции желудочков оценивают как минимальную силу тока (в мА), при которой возникает фибрилляция. В этих экспериментах одновременно с

ЭКГ и артериальным давлением в сонной артерии регистрируют силу тока, вызывавшего фибрилляцию (фиг.2).

При определении эктопической активности сердца оценивают его реакцию на раздражение блуждающего нерва.

При этом выделяют правый блуждающий нерв на шее и его периферический конец раздражают платиновыми электродами (длительность — 2 мс, задержка—

5 мс, частота - 20 Гц) с помощью электростимулятора ЭСЛ-2. После определения пороговой силы тока, составлявшей 0,3-0,4 В, последовательно с интервалом в 5 мин оценивают ответ на раздражение величиной в 1, 2, 3 и 4 порога. При этом регистрируют ЭКГ и артериальное давление в сонной артерии с помощью электроманометра прибора "Мингограф-34" (фирмы Е1ешаSimens, Ивеция) (фиг.3).

Для сравнительной оценки аритмической активности веществ на всех моделях аритмий изучают антиаритмическое действие кватерина и лидокаина, которын используют как антиаритмическое средство.

Соединение (Х) вводят внутрь в дозе

25 мг/кг за 2 ч до начала опыта однократно. Кватерин вводят аналогичным образом, но в дозе t00 мг/кг; лидокаин вводят в дозе 5 мг/кг за

5 мин до коронарокклюзии или острого эксперимента.

Данные, представленные в табл.1-3, отражают результаты первого этапа исследований. На этом этапе изучают влияние соединения (?), кватерина и лидокаина на ишемическую депрессию порога фибрилляции и выраженность ишемических и реперфузионных аритмий,, Данные, представленные в табл.2, характеризуют действие второго исследованного препарата — кватерина.

1680693

В табл. 3 представлены данные о влиянии предварительного введения лидокаина на порог фибрилляции, выраженность ишемических и реперфузионных аритмий в условиях острого опыта.

На втором этапе работы изучают влияние веществ на нарушение электрической стабильности сердца и его эктопическую активность при постинфарктном кардиосклерозе, т.е. в условиях, когда данные вещества применяют не для предупреждения, а для устранения нарушений электрической стабильности сердца. Такую экспериментальную терапию осуществляют в условиях отсутствия стресса и острой ишемии.

Результаты исследований даны в табл. 4-6.

Данные, представленные в табл.4, характеризуют антиаритмическое действие соединения (I) при постинфарктном кардиосклерозе и получены на животных, взятых в эксперимент через .1 5 месяца после создания инфаркта левого желудочка. Определение электрического порога фибрилляции сердца и его эктопической активности произ" водят описанным методом.

Данные, представленные в табл.5, характеризуют результаты исследований по оценке антиаритмического эффекта кватерина при постинфарктном кардиосклерозе.

У !

Данные табл.6 отражают результаты экспериментов, в которых оценивают влияние лидокаина на нарушения электрической стабильности сердца при постинфарктном кардиосклерозе.

Токсичность этил-3-(2,2-диметил-2-этилгидразиний)пропионата иодистого составляет 145 мг/кг (111,9178,3) при внутрибрюшинном введении (белые мьппы) и 2000 мг/кг при ре ов (белые мьнпи) .

Таким образом, этнл-3- (2, 2-дниетил-2-этилгидразиний)пропионат нопнстый обладает выраженной антиаритмической ""-.ктивностью при пероральном введении при ншемических и реоксиге-нац онных apv ;1иях, обладает низкой токсичностью„ что позволяет предположить его испо:ьзование в медицине.

На фиг. 1 показан график нарушения ритма при острой ишемии и реперфузни миокарда у ж=;-::-зтных под наркозом, при этом на 8-ой п:нуте острой ишемии у животных возя::,ают различные нарушения сердечног;: ритма: экстрасистолии (А), желудочк:вые.тахикардии (А, В) и фибрилляция ..;рдца (В); после 1О-минутной ишемии, на первой минуте реперфузии также возникают аритмии (А, 20 В}, которые затем спонтанно купируются с восстановлением синусного ритма; на фиг.2 — методика определения порога фибрилляции сердца, согласно которой преждевременный одиночный импульс

25 закономерно вызывает у животных транэиторную фибрилляцию сердца, сопро вождающуюся падением артериального давления; на фиг.3 — методика определения эктопической активности серд30 ца путем оценки экстрасистолии, возникающей на фоне брадикардии, вызванная стимуляцией блуждающего нерва„ согласио которой у контрольных животных на фоне вагусной брадикардии экстрасистолы возникают крайне редко, тогда как при постинфарктном кардиосклерозе при тех же условиях наблюдается экстрасистолия.

Формула изобретения

Этил-3-(2,2-диметил-2-этилгидразиний)пропионат иодистый формулы

Ф. (СН,) (СН,) ШНСН СН СООС Н

45 I проявляющий антиаритмическую активHOCTb o

1680693 0 м

ai o

М

Oj а

1 а х

Ои(1 8

v л

4 н

QQ 3 м м

1 о с х и л

A н и о х

И х

Р

kf а и

1

1 Э и

I о и о

1: л и

q3 а

I а

I ! о

Вь х э о е

1 и 1= М и л

1 о

I A

I О E" I

Xj:v I авэо

О м

СЧ

I l

1 а

I Э Э

1 f»

l 4 л м со

Ch Cn

1 1 I л а

3 3 h е5й

° Ь

Л

1 эо5

I K

О м.v л

1 о

K (б о и и и х е и

Г1

1 з с6 л

Ю

+!

i+n л х g

I K

I & 1

ЭД х

t( о

Х

Л м л

Ю

+!

A О

00 л

А л ч3

Ц

gj х

cj о х и

1 о ц

v ."

LC7

+I

Ю м

4

Ц о а и г х О оМ х х а

Э н

Э ъ 1

1,!

l

I ! 1 а ! 1

1 aj

1 Ы ф a3 I 0 йхих1 йхи йГ

Ю л

Щ

О

U и

Ю

Э

1ч . о ! ч и

Р

О

1 д о о х и ь о

k(° л

1 н ю о

1 jxl 8

3 !. о о а ц о

v u

1 Ж

I Р Я

I l И

1 Id Э! Э Р

I Х.Х о а о н

Х и и э

Ц

3 1 а

° е к

3 3

О х

10!

С 4

I

gj

1

1) о х !

Ch

С)

e— х

Ю Й в 5

I ф

-! о

Р1 Г

ЪФ

Ch

С0 ф и .»»

Х е о

С 4

C)

Р1 о

+! 1 а л

С 4 I

С> л

C) 4

ЭД

é1

t( о

Х K

v e

И 1л

МР

С>

+I

СО

+!

С х х о х о

vo ц

М Ь.

1 а

C) и

)-е и

Ф

О

Д е

Щ» о

Д о о ж х о

Р

)» х о

С4

1=, 1

Ж I

1

cd 07 с х х

К о & 1

1 И .Ф

4j э A I u

Ц

1» 1» !»

I и

С4 л

<б I Ф

I g E

w5 и о б) Р

0 A I u

Е» Ь ) д и

1:4 Ц а

<б Э A

I 4

Ф 1 а о а

16806С! 4

1 A 1

A E» е о е х I

А j»

5 2 о 1

v . 1 л 1

А I

& о о х й! р

° в

5i. х м о

)» х о

)» и

g о

Ф

no о о> о г 4 Cl

qj

Ю Ж о д

tu al

М з Р Ф

Р <б х !

» х д 4 х 4

Ovx

5 ое

Х

Р A x

1 О)vjK х

i680693 а) о л

Ch

С) СЧ

СЛ о х

Я х

I А

1 .5 о х о

Х о о (о

gPtv

1

I I о

1 Х е о

4 в

Pgv3

I I о

1 Й

Ф о

L вЦ

4ч о о х ф

И(О ! Я 1

Р8

Р 1

+1

СЭ

Ю С )

Xl

+!

О\

О1

Р1 о

Х о

1 V(Э

I М ."

I!

i

1

I, 1

1

1

II

1

А

Ц о

C4 W с

Х (1 о е

Х - х ж

И ох х -

1 I v

4 б !

l A

Р . 1 Ф )

СЕ Э f О(аО! 1 I

1 б I C4 о оо п

453m оЦ и х сб l Р до )

4ч 4ч е 1 д

Х Ж Х 4 Э

mвицvхtzf

I

1!

I ес о р, 1

I сс

:Э I,)1, 1

I

1 (1 ю

1 г

I

1

I (4

4 р, с!!

Е 10 о х х & (4« о R о ж

Р >х х

o (Х Х

Б 1

С4 ек

Й о ж (б

Z ж

Р

16S0693

v х Ф Р охоф ййо1

E > tf

0 4 4 ф Х

ыофдж

cd

Pl

Р (D

\» м л

С)

+! с 1 б

»

С)

+1

00 л

tC) ( л о

+(»

<Ч л ф л

»

О О i

53 3 л о о о о о л л °

o o o л v

О (0

9 Ю о х!

+1

СЧ

+I

С>

С> ф

4 о (4 о

И л л о

o o o

Х Х м с(

+) ф о

9 о

k(» о о

Р с. 3

1 ф о

Ре о

М сч о

04 СЧ

Ф Ф

С4 б О

+) й л

»

4 о

С4 о

С)

СЭ л

+1 л

С>

<М

С>

С> л

Ю

+1

< 3

CV

»

С) Р )

=э

»

+1 +

<Ч

С> / о л

А

С 3

»

С) о р (5юц Ф о а

Р И о ф и х г х к о

Хо(Z

uu (Ж о

I

1

I C4 (K» хо

I 4

1 И

Й

I

Ф

Ц

Х

Й ф о

И (0, I эа

Q 00

Хо сч

C4 ccrc

cd ооi

М О (О ф 00

Рв

cd

М 1 ф 00

РИ с ( (l .» ° О„Ю

С4 РЧ РО

+ (.1

СЧ

СК Щ

О 0Ь О 00

+(+I +J + I

00 0Ч С Ъ П(Ch О- 00 Г) () сб С ) Р 1

Щ о

» о л

1

О о

» о

Л(1!

1

1

1 х о а j о и Е

О» Х

И

Я 2 è о л

5 Ф хK

I ф

Р

Й 1

1680693

15 м м

С>

С)

Д и о о о

+1 л л о о о ю А fl, О

С)

С7 л сс

С> л

С)

С)

Ch

+1 с 4

Г-! о

С4 о

М м

С)

С) о и

М

C) ! к 1 о с) о

ou р и ч С)

+Ь +1

00 сГ

О1 м.4, +) о

1 С> с )

+!

СР

:l

° C ф & с сф х сс! о мг ф! д m Х сс! О Ж

Х Р Ое

Ю

Ц

Х о го о

Ж

1=

О, Я о сс! О

М О

Р с

° С<)

Р- Рч эдоа

ОЬж О ааа å

ОХО1,О с.) И Ol Е ч ю! а

Ж I o

835 w 33

Id о

О о

М

° Ф

I сб и о

I C4 о

I 4 х! м

1-0

М

1 сб ч о, ui o сэ! pi о

"-Я М !

II сч с!! 1

o5( хмбюКФ сО

1 I Э сГ О сЧ л л л о! о о л л

1 О Ю с

I

О1 - сО есо и с> (, \ с ) ъ с4 см сс1 О

+Ь +1

М О

I Г О » М

1

I

I

1 ! с

1 \ ! +! +4 о а

I сч 4. о о м

О О С

1 a л л о о о

+i +1 +f

О О сЧ с4 м м а л а о о о

I

1 х

1 С Ж о а, I 4 Й

I сч

-Ф

Ч л In O о о а

+! a a л о о

1680693

1 1 а х мо а

Е {.е

v х сс! а ( х о

О I» х и

1! о 2

4 сЧ

* о

+! л о

+1 О л сЧ сс1 л л л л

Ч:{ л о

1 а

Р1 сЧ

+I о о сЧ с{!

Гч о а о

Cf л о о у

° с

{{I о а о

И о а о

СЧ о о

R о

+! с 1 см а о о л

+!

Я о

{Г бГ о о

Я Я о о

+I +! о со сч сч

° \ л о о

5 х х о и о

О

tl о и о

Ж Р (I е о

{Il

Ц о сп

Д ъ.

{ а {{I са О ь4 а

1 а0 х

I М о х

Ф 1 их й5ю 3 {{I о

1 1

Ч {{1 ° а СЧ

+! +! + l о o oi о оо о

СЧ

iО с ъ cv о ч е» сд сЧ

+! +! +!ь +!

e o О1

Ч:) л л а сч о

Ч Ч сЧ

+! +! +! сО сч. 4

1 с{1 Ф

° » м»

-Ф {сЪ +1 ,о .) л л an

СЧ сГ м QQ a

+! +! +!

1 со о . съ о о со с { с"1 л о о о о о о о

* л л л

o o î о

Л,/ Л.V щ а о о î o o л Я R Л о î o o

Л Л Л

It) Ir

1 1

Ф

Р С4 {:4 {й а эл х о

K f

I & и о о й

° .6

4 о о

О {! х

v д о

Й 1

1680693

Рл Ф

Виан

Раг. 3

Составитель B,Îäëíöîèà

Техред М.Моргентал Корректор Т,Малец

Редактор N.Íåäîëóæåíêî

Заказ 3282 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101