Адамантиловые эфиры 2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5- дикарбоновой кислоты, обладающие радиозащитной активностью

Адамантиловые эфиры 2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5- дикарбоновой кислоты, обладающие радиозащитной активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н A ВТОРСИОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ВООС COOB. .(!

Н Н

ЛООС СООВ. (НЗС N (. H3!

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 2972981/04 (22) 20. 08. 80 (46) 30.09.91. Бюл. К- 36 (71) Институт органического синтеза

АН ЛатвССР и Ленинградский научно,исследовательский институт радиационной гигиены (72) Э.А.Бисениекс, Я.P.Óëäðèêèñ, Н.В.Барменкова, Я.Ю.Полис, Г.Я.Дубур, Е.В.Иванов, Т.В.Пономарева, Г.Н.Меркушев, и Ю.О.Якубовский-Липский (53) 547.822.07(088.8) ..(56) Авторское свидетельство СССР

У 725406, кл. С 07 D 211/90, 1979.

Gla ser F.Н. и gp>Radiobioi Radior.her. (Berl), 1970,, т.11, с. 399404.

Изобретение относится к новым хи, мическим соединениям, конкретно к адамантиловым эфирам 2 ° 6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты общей формулы

Н где R — 1-адамантил- или 2-адамантил, обладакицим радиозащитной активностью.

Указанное свойство позволяет предполагать возможность применения этих соединений в медицине для защиты кожных покровов от воздействия ионизирующей радиации.

„„S U, » 1680696 À1

51)5 С 07 В 21:/90, А 61 К 31/44

2 (54)(57) АДАМАНТИЛОВЫЕ ЭФИРЫ 2, б-ДИМЕТИЛ-1,4-ДИГИДРОПИРИДИН вЂ” 3,5-ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы

Н Н где К 1-адамантил- или 2-адамантил, обладающие радиозащитной активностью.

Известны производные 1,4-дигидропириднны, обладающие антиметастатическим действием.

Известно, что радиоэащитным эффектом обладает диметилсульфоксид (ДМСО).

Однако его применение ограничивается нестабильностью и возможным усилением острой лучевой реакции, из-за чего он не рекомендован к применению в остром периоде радиодерматитов.

Недостатком ДМСО также является его высокая местная токсичность, способность транспортировать другие лекарственные вещества и неудобный способ применения распылением.

Цель изобретения — расширение арсенала средств защиты кожи от воздействия ионизирующей радиации.

1680696

Цель достигается описываемыми адамантиловыми эфирами 2,6-диметил- 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты приведенной формулы, которые получают из соответствующих адамантиловых эфиров ацетоуксусной или

1з-аминокротоновой кислот, гексаметилентетрамина (уротропина) и уксуснокислого аммония кипячением их в !О органическом растворителе (этаноле, диоксане, метаноле, 2-пропаноле).

Исходные адамантиловые эфиры ацетоуксусной и Р-аминокротоновой кис,лот, получают из 1-окси- или 2-окси- 15 адамантанов и дикетена по известной методике.

Пример 1. 2,6-Диметил-Зэ5-бис-(1 -адамантилоксикарбонил)-1,4=-.

-пигидропиридин (РР-593), 20

А. 5,54 г (0,0234 моль) 1-адамантилового эфира ацетоуксусной.кислоты, 2,50 г (0,0178 моль) гексаметилентетрамина (уротропина) и 2,50 r (0,0325 моль) уксуснокислого аммония растворяют в 40 мл этанола и кипятят в течение 0,5 ч.После охлаждения реаКционной смеси отфильтровывают выпавший осадок и промывают на фильтре .

15 мл зтанола. Сушат при комнатной 30 температуре. Получают 4,53 г (83%) светло-желтого кристаллического вещества с синеватой флуоресценцией в ультрафиолетовом свете, т.разл. 2 13 "

219 С (из толуола) .

Найдено, %: С 749; Н 82; N 29..

С,,Н„) МО .

Вычислено, %: С 74,8; Н 8,4;

N З,О.

Спектр ПИР в CDC>g, 3: 1,67 40 (с., 128 2,6-СН и -Н адамантана);

2,15 (с., 24Н, $ --Н и 3"Н адамантана)„

Ç 17 (с., 2Н, 4-СН }; 5, 12 м.д. (ш.с., 1н., йН).

ИК-спектр (нуйоле): 1703 см 45 (с=о); 3340 cì" (NH).

УФ-спектр в этаноле, Ярк (1-3 Ь ):

;233 (4, 15) gð пл..252.(3.,90); 377 нм (3,81) .

Б. 30,00 г (0,128 моль) 1-адаман= тйлового эфира Р-аминокротоновой кислоты, 10,00 г (0,070 моль) гексаметилентетрамина и 10 00 г (0,128 моль)

; ксуснокислого аммония растворяют в

5 Ф

300 мл зтанола и кипятят в течение 15 мж. После охлаждения реакционной смеси выделяют 21 5 I (,73%) 2,6-диме=

"тид-3,5-бис- (1 -адамантилоксикарбо3 нил)-1,4-дигидропиридина, т.разл.

213-219 С.

Пример 2. 2,6-Диметил-3,5-бис-(2 -адамантилоксикарбонил)- l,4ф дигидропиридин (РР-621).

А. 1,53 r (0,006 моль) 2-адамантилового эфира ацетоуксусной кислоты, 0,80 r (0,006 моль) гексаметилентетрамина и 0,8 г (0,011 моль) уксуснокислого аммония растворяют в смеси

10 мл этанола и 2 мл воды и кипятят в течение 10 мин. После охлаждения реакционной смеси отфильтровывают выпавший осадок. После высушивания при комнатной температуре получают

1,27 г (84%) светло-желтого кристаллического вещества с синеватой флуоресценцией в ультрафиолетовом свете; т.разл. 205-208 С (из смеси бензола б и гексана 1:1) .

Найдено, %: С 74,6; Н 8,4; N 2,,8.

СЖНЯЫОФ

Вычислено, %: С 74,8; Н 8,4

N 3,0.

Спектр ПМР в CDCly, 0; 1,40-2 13 (м., 28H Р-Н, 0 -Н и 8 -Н адаманта» ,на): 2.20 (с. 6Н. 2,6-CHy: 3.43 (с., 2Н, 4-СН ; 4,98 (с., 2Н,<Х-Н адамантана), 5,28 м.д. (ш.с., 1Н, NH).

ИК-спектр (в нуйоле): 1693 см (с=о), 3350 см= (NH).

УФ спектр в этаноле7,ццк (>g E):

233 (4,21) пл. 252 (3,97), 3уо нм (3,84) .

Б. О, 14 I" (0,0006 моль) 2-адамантилового эфира / -аминокротоновой кислоты, 0,09 r (0,0006 моль) гексаметилентетрамина и 0,09 г (0,0012 моль) уксуснокислого аммония растворяют в смеси 5 мл этанола и

2 мл воды и кипятят в течение 10 мин.

После охлаждения реакционной смеси выделяют 0,092 г.(66%) 2,6-диметил-3,5-бис-(2 -адамантилоксикарбонил)=

-1,4-дигидропиридина с т.разл, 205208 С.

Определение радиозащитного действия производилось на коже подошв у беспородных белых крыс в условиях местного облучения на рентгеновском излучателе "РЕЙС-Д" при силе тока

60 мкРА и напряжении на аноде 26 к (Е зе — = 8 кэВ) и дозах облучения от

2000 до 10000 P при гомощи дозы

116Î-100О Р/минр

Получение соединения наносились за 30 мин до облучения в виде 5680696 6 облучения 4000 и 10000 1 соединение

PP-593 эффективно защищает кожу,. в то время как радиозащитное действие

П1СО при указанных дозах практическ отсутствует, Это обстоятельство важно для радиотерапевти-:еской клиники, С помощью препарат". можно свести действие дозы 10000 Р к эффектам дозы в

6000 P. Факто: уменьшения дозы составляет при этом 1,5.

Цитоморфологические исследования кожи в световом микроскопе показали, что нрименен.. е синтезированных соединений способ твует повышению регенераторной способности эпидермиса, препятствует появлению дистрофических дегенеративных изменений эпидермальных клеток росткового слоя, способствует сохранению васкуляризации и клеточности дермь1.

При электронной микроскопии выявлена высокая сохранность ультраструк25 тур (элементов эндоплазматического ретикулума, митохондрий) и клеточных мембран. усиление процессов внутри= клеточной репарации.

Учитывая незначительное общетоксическое действие адамантиловых эфиров 2,б-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновых кислот на кожу и организм в целом (для 2,6-диметил-3,5-бис-(1 -адамантилоксикарбонил)—

-1,4-дигидропиридина LD50 >) 6000 мг/

/кг при пероральном введении мышам, а при внутрибрюшинном введении мьш1ам

LD>0 )> 8000 мг/кг) и высокую радиозащитную активность они могут найти ,10 применение в практической медицине для защиты кожи от воздействия ионизирующей радиациио

10%-ной мази на основе вазелина, ланолина или растительного масла.

Для сравнительной оценки использовали известный радиопротектор ДМСО,. а также чистые мазевые основы.

Оценка степени радиозашитного действия производилась на основе: — визуальных наблюдений за клиническим течением радиационного дерматита; показания регистрировались ежедневно и оценивались по условной шкале; затем однозначные показания суммировались по каждому животному, статистически обрабатывались и оценивались с помощью критерия Стьюдентау — цитоморфологических исследований кожи в световом и электронном ,микроскопах. 20

Данные радиозащитного действия приведены в таблице. еларат

Дескнамацнл

Эритема

2,6 4,1

2,9 2,8

1? 1,4

1,6 4,5

0,2

Рентгеновское

Контроль

О,1 гооо дисо

3 PP-593

1ОО

66 о,о

2,9

1,6

3ООО 1,8

2,7

3000 1, б

2,2

1,О

4000 2,8

1,4

Е = 8кэВ

Контроль

1,4.

1,8 днсо

3,4 0,8

1 8 г,1

PP-593

Контроль

PP-621

Контроль

5,0

5,9

3,6

8,9

1,6

7,8

7,6 и

2,6

8,2

4,5

2,1

10 PP-593

ДМС0

1,б 10,4

8,7

Исследования показали, что 2,6-ди метил-3,5-бис-{1-адамантилоксикарбо нил}-1,4-дигидропиридин (препарат

PP-593) и 2,6-диметил-3,5-бис-(2-адамантилоксикарбонил)-1,4-дигидропиридин (соединение PP-621) обладают высокой радиозащитной эффективностью при местном накожном применении, ослабляя и предотвращая клиническое проявление радиационного дерматита, развитие эритемы, влажной десквамации в широком диапазоне доз, значительно превосходят в этом отношении

i ДИСО.

Так, при облучении в дозах

2000 P соединение PP-593 в виде

5%-ной мази уменьшает длительность .сухой десквамации на 66%, а влажной десквамации — на 100%. При дозах

Уменьшение длительности реакции, Й

1б80696

Продолжение таблицы

Пример меньшение длительности реакции, Х тельиость реакции, сут

Препарат ид иэлуения аа нт

Эритема

Эритема квам ая Вл

Сук ашная т" абая Сильна

2,0

37

Составитель Ж.Сергеева

Техред M.Ìîðãåíòàë Корректор Л.Бескид

Редактор N.Íåäîëóæåíêî

Заказ 3282 Тираж Подписное

3НИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101

12 Контроль

13 РР-593 .

I 6 ДНСО

10000 2, 3

1 э

1,1 9,4 12,6

07 100 86

18 90 103

Десквамация ю (В