Способ получения производных оксимов 1,2,5,6- тетрагидропиридин-3-карбоксальдегида

Способ получения производных оксимов 1,2,5,6- тетрагидропиридин-3-карбоксальдегида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных оксимов 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксадьдегида ф-льц OR(0)C- C-fi-CH2-CH2-CH C(CH NORiH:H2, где Rl - СНз или 2-пропинил; R - С-|-С4-алкил, прямой или разветвленный, возможно замещенный триметилсилильной группой, адамантил, фенил, возможно замещенный одной или двумя группами, выбранными из CI, изопропил, метокси: фенилэтил или метилсульфонилэтил, обладающих холиномиметической активностью. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией соедице±Ц1я ф-лы NH-CH2-CH2- CH-C(CH NOlRi)-CiH2, где RI - указанное значение с соединением ф-лы X-C(0)OR, где X - атом галогена или паранитрофенокси; R - указанные значения. 3 табл.

союз советских

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗО6РЕТЕНИЯ

К ПАТЕ НТУ у

1 (21) 4356622/04 (22) 19,08,88 (31) 21687-А/87 (32) 21,08.87 (33) IT (46) 30.09.91. Бюл. N. 36 (71) Руссель-Юклаф (FR) (72) Джулио Галиани, Фернандо Барцаги, Карла Бонетти и Эмилио Тоя (IT) (53) 547.822. 1,07(088.8) (56) Christie 6. Е. et. а1, Brit. J. Psychlatry,—

1981, 138, 46. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ОКСИМОВ 1,2,5,6- ТЕТРАГИДРОПИР ИДИ Н-3-KAP 6 О КСАЛ Ь ДЕ ГИДА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению

Изобретение относится к области получения новых химических биологически активных соединений, а именно производных оксима 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегида, обладающих холиномиметической активностью. Указанное свойство предполагает возможность применения этих соединений в медицине.

Цель изобретения — получение новых производных 1,2,5;6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегидоксима, проявляющих улучшенную холиномиметическую активность в данном ряду соединений.

Пример 1. Метиловый эфир оксима

1-метоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксал ьде гида, К раствору 1,5 г 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0- метил оксима в

40 смз бензола прибавляют 1,5 см триэти3.. Ы„„1681723 АЗ (я)5 С 07 D 211/70 // А 61 К 31/445 производных оксимов 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ка боксаль еги à - g, OR(O)CС вЂ” Ч вЂ” cHz — сн2 — cH=c(cH=NQR1) — Сн, где

R1 — СН3 или 2-пропинил; R — C1 — С4-алкил, прямой или разветвленный, возможно замещенный триметилсилильной труппой, адамантил, фенил, возможно замещенный одной или двумя группами, выбранными из Cl, изопропил, метокси: фенилэтил или метилсульфонилэтил, обладающих холиномиметической активностью. Цель — разработка способа по1учения более активных соединений. Получение везутоеакцией сое и я ф-лы NH-СН2 — СН2СН вЂ” C{CH=NOR1) — Н2, где R1 — указанное значение с соединением ф-лы Х вЂ” C{0)OR, где

Х вЂ” атом галогена или паранитрофенокси;

R — указанные значения. 3 табл, ламина при 10 С и медленно 0,83 см метилового эфира хлоругольной кислоты. Перемешивают 30 мин при комнатной температуре, промывают с 15 см 5 -ной соляной кислоты, а затем водой. Упаривают досуха под уменьшенным давлением, а затем перегоняют остаток при 140 С под

0,05 мбар. Получают 1,91 r целевого продукта. Т. пл. 37 С.

Вычислено, : C54,53; Н 7,12; N 14,13.

C9H14N2O3

Найдено, : С 54,31; Н 7,17; N 14,00.

Пример 2. Метиловый эфир оксима

1-этоксикарбонил-1,2,5,6- тетрагидропиридин-3-карбоксальдегида.

Способ А.

К раствору 3,6 г 1-бензил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегидО-метилоксима в 30 см дихлорэтана прибавляют

1 81723

2 см этилОВОГО эфира хлоруГОльной кисло3 ты и выдерживают 3 ч = рефлюксом, Реакционную смесь Охлаждают и Органиче(кий слой промывают при помощи 20 см 5 Я,-ной соляной кислоты, а затем 2 раза 25 см воды, Растворитель отгон IIo f и перегоняют Остаточное масло при 15"С под 0,05 мбар„ПОлучают 1,5 г целевогс процукта, Вычислено, 7,: С 56,59; Н 7,60; и 13,20, С10Н16%03

Найдено,,ь: С 56„82; Н 7,66; N 1;3,04, Способ Б.

К раствору 3,75 г 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-О- метилоксима В

60 см бензола прибавля от при комнатной

3 температуре, не превышающей 10" С, 3,75 см триэтиламина и 2,7 см этилового

3 3 эфира хлоругольной кислоты. Перемешивают 1 ч при комнатной температуре, г рибавляют 20 см Воды, декантируют и экстрагируют бензолом. Упаривают досуха под уменьшенным давлением и хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюент:этиловый эфир уксусной кислоты— толуол 1-1). Остаток перегоняют при 160165 С под 0,07 мбар, Получают 5,32 г целевого продукта, Вычислено, Е,, 56,59; H 7,60; N l3,20, C10+ 16N203

Найдено, О/: С 56 41 Н 7,54; N .3,31, Пример 3, Метиловый эфир оксима

1-н-пропилоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-З-карбоксальдегида.

К раствору 1,5 г 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегида-0- метиг оксима В

60 см бензола прибавляют 1,5 см триэтиламина и выдерживая температуру между 5 и 10 С, медленно прибавляют 1,23 см проо . 3 лилового эфира хлоругольной кислоты, После выдержки 30 мин при комнатной температуре промывают с 20 см 1 н.соля ной кислоты, а затем водой, Отгоняют растворитель под уменьшечным давлением и перегоняют при !7 .IOÑ 1од G..,GI7,6ap, Получают 2.3 Г целеВОГО продукта.

Вычислено, %::," 58,39; H 8,02; М 12,38, С11Нвй2О3

Найдено, г,. С 58,12:, Н 8,06; И 12,12, Пример ><, Метиг1овьГЙ эфир оксима

1-аллилоксикарбснил-1,2,5,6-тетрагидропи-. ридин-3-карбоксальдегида, К раствору 1,2,5,6-тетрагидропиридинЪ ,1-карбоксальдегид-0-метил оксима в 40 см .3 бензола прибавляют при 5 С 1,5 смз тризтиламина N 1,17 см3 2-прог1енилового эфира хлоругольной кислоты. Перемешивают

30 мин при комнатной температуре, а затем обрабатывают при помощи 20 см 5, -ной солянОЙ KMcfloTbl, а затем 2 jef!36 с 20 см воды. OTfoHfffoT рас Вор.. тель, а за1 ем пэрегоняют остаток при 200 С под 0,08 мбар, Получают 2,25 г Целевого продукта, Вычислено, 7;; С 58,91; Н 7,19; N 12,49.

С11Н16 1203

5 Найдено, Д. С 58,96; Н 7,25; N 12,41, Пример 5, Метиловый эфир оксима

1-бензилоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропиоидин-З-карбоксальдегида.

Способ A. IQ К раствору 8 г 1-бензил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-каубоксальдегида-О-метилоксима в 100 см бензола прибавляют

23 см бензилового эфира хлоругольной кислоты (50 Д-ный раствор в толуоле), На15 гревают 4 ч с кипением, охлаждают, промывают 2 н.соляной кислотой, а затем водой. Растворитель отгоняют под уменьшенным давлением, а затем перегоняют при 200 С под 0,05 мбар. Получают 4,1 r

20 Целевого продукта, Способ Б, К раствору 1,5 r 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ка рбоксал ьдегид-О-метилоксима в

20 см бензола и 1,08 г триэтиламина

25 медленно прибавляют при 10 С 3,4 см

5G7-ного бензилового эфира хлоругольчой кислоты в толуоле, Перемешивают 1 ч при комнатной температуре, промывают

5,4-ной соляной кислотой В Воде, отгоняют

30 растворитель и перегоняют остаток при

230 С под 0,06 мбар. Получают 2,1 целевого продукта.

Вычислено, $:Ñ 65,54; Н 6,72; N 10,14.

С14Н161ч203

35 Найдено, 7;: С 65,68; Н 6,61; N 10,21.

Пример 6, Метиловый эфир оксима

1-фенилоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидроггиридин-З-карбоксальдегида.

Способ А, 4Q К раствору 3,3 г 1-метил 1,2,5,6-тетрагидропи ридин-3-карбоксальдегид-О-метоксима В 30 см3 дихлорэтана прибавляют 4,5 r фенилового эфира хлоругольной кислоты и нагревают 3 ч с рефлюксом. Отфильтровы45 вают нерастворимое вещество (хлоргидрат исходного продукта), а затем упаривают досуха под уменьшенным давлением, остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюент:бензол-этиловый эфир

50 уксусной кислоты 8 — 2). Получают 4 г целевого продукта после перегонки при 220 С под 0,06 мбар.

Способ Б.

К рас Гвору 3 r 1-атил 1,2,5,6-тетрагидро55 пиридин-3-карбоксальдегид-О-метилоксима в 30 см3 дихлорэтана прибавляют 4,7 см фенилового эфира хлоругольной кислоты.

Нагревают с рефлюксом в течение 3 ч, а затем обрабатывают при помощи 20см Щ3 ной соляной кислоты, а затем 2 раза с 20 см

1681 f23 воды. Отгоняют растворитель, а затем забирают в диэтиловый эфир, отфильтровывают нерастворимое вещество и упаривают досуха фильтрат. Перегоняют остаточное масло при 210 С под 0,03 мбар, Получают 2,18 г 5 целевого продукта.

Вычислено, : С 64,6; Н 6,20; N 10,76.

С14Н18Й203

Найдено, 7;: С 64,72; Н 6,35; N 10,65.

Пример 7. Метиловый эфир оксима 10

1-(2-метилсульфонил)-этоксикарбон ил-1,2, 5,6-тетрагидропиридин-З-карбоксальдегида.

К раствору 1,5 г 1,2,5,6-тетрэгидропир иди н-3-кар бо ксал ьде гид-О-метилоксима 15 в 40 см безводного бензола и 1,5 см триз з этиламина, который охлаждают до 5ОС, прибавляют 3,1 r карбоната (2-метилсульфонил)-атил-4-нитрофенила. Реакцию продолжают час при комнатной температуре, 20 органический слой промывают водой, а затем упаривают досуха под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюент:этиловый эфир уксусной кислоты) и получают 1,6 г кри- 25 сталлизованного в бензоле целевого продукта. Т. пл. 93-94 С.

Вычислено, : С 45,50; H 6,25; N 9.65.

C<1H18N2O5S

Найдено, %: С 45,63; Н 6,29; и 9,61. 30

Пример 8. Метиловый эфир оксимэ

1-адамантилоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-Ç-кэрбоксальдегида.

К раствору 1,5 r 1,2,5,6-тетрэгидропиридин-3-карбоксальдегиу-О-метилоксима в 35

40 см бензола и 1,5 см триэтиламина при

5 С прибавляют 2,13 г адамантилового эфира фторугольной кислоты. После 15 мин при комнатной температуре промывают 2 н.соляной кислотой, а затем водой. Упаривают 40 досуха под уменьшенным давлением и кристаллизуют в гексане. Получают 2,6 r целевого продукта. Т. пл. 105-106 С.

Вычислено, : С 67,90; Н 8,23; N 8,80.

С18Н28И203 45

Найдено, : С 68,02; Н 8,28; N 8,76.

Пример 9. Метиловый эфир оксима

1-изопропилоксикарбонил- 1,2,5,6-тетрагидропиридин-З-карбоксальдегида.

К смеси 1,4 г 1,2,5,6-тетрагидропири- 50 дин-3-карбоксальдегид-О-метилоксима и з

1,01 г безводного триэтиламина в 30 см бензола при 10 С прибавляют 1,22 г изопропилового эфира хлоругольной кислоты в бензоловом растворе. Перемешивают 55

30 мин при комнатной температуре, декантируют, промывают органический слой, упэривают досуха и остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюент:толуол-этиловый эфир уксусной кислоты 8 — 2). Остаток перегоняют при 180 С под 0,08 мбар По лучают 1,35 г целевого продукта. Т, пл. 40

41 C.

Вычислено, %; С 58,39; Н 8,02; N 12,38.

С11Н 18N2+3

Найдено, (: С 58,19; Н 8,13; N 12,54, Пример 10. Метиловый эфир оксима-1-бутилоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-З-карбоксальдегида, К раствору 1,5 г 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-О-метилоксима в

20 см бензола и 1,2 г триэтиламина при

10 С прибавляют 1,46 г бутилового эфира хлоругольной кислоты. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре, промывают

2 н.соляной кислотой, а затем упаривают досуха и перегоняют осадок при 220 С под 0,07 мбар, Получают 1,85 r целевого продукта.

Вычислено, ; С 59,98; Н 8,39; N 11,66.

С12Н20йгОз

Найдено, 7;: С 59,72; Н 8,49; N 11,77.

Пример 11, Метиловый эфир оксима

1-(2-(фен ил)-эти л окс и)-к арба н ил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-З-карбоксальдегид.

К смеси 1,4 r 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-О-метилоксима и

1,01 г триэтиламина в 40 см бензола приз бавляют при 10 С 1,85 г ((2-фенил)- этилового эфира)хлоругольной кислоты, После

ЗО мин при комнатной температуре промывают разбавленной соляной кислотой и упаривают досуха. Очищают хроматографией на гидроокиси алюминия (элюент:циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты 9 — 1), а затем перегоняют остаток под 0,07 мбар при 250 С, Получают 2,2 г целевого продукта.

Вычислено, ; С 66,65; Н 6,99; N 9,72.

С16нгОЙ203

Найдено, %: С 66,51; Н 7,10; N 9,79.

Пример 12. Метиловый эфир оксима-1-парахлорфенилоксикарбонил-1,2,5,6тетрагидропиридин-Ç-карбоксальдегида, К смеси 1,4 r 1,2,5,6-тетрагидропиридин-4-кэрбоксальдегид-О-метилоксима и

1,01 г триэтиламина в 40 см бензола приз бавляют при 10 С 1,91 г и-хлорфенилового з эфира хлоругольной кислоты в 30 см бензола. После 3 ч при комнатной температуре промывают разбавленной соляной кислотой и упаривают досуха. Очищают хроматографией на гидроокиси алюминия (элюент:циклогексанэтиловый эфир уксусной кислоты

7 — 3). Получают 1,9 г кристаллизованного в циклогексане целевого продукта. Т. пл, 96—

98 С.

Вычислено, : С 57,05; Н 5.13; N 9,51.

C14H15N203

Найдено, %. С 56,78; Н 4,97. N 9,37.

1681 723

Пример 13. Метиловый эфир оксима

1-и-изоп рпилфенил о хси кар бонил-1,2,5,6тетрагидропиридин-" -карбоксальдегида.

К 1,4 г 1,2,5,6-тетрэгидропиридин-З-карбаксальдегид-0-Meòèëîêñè÷a в 40 GM бен3зола и 1,01 г триэтиламина при 10 С прибавляют 1,99 r n-изопропилфенилового эфира хлоругольнeй кисл0rv, в растворе в 20 см бензола. После одной ночи при комнатной температуре промывают разбавленной соляной кислотой, а затем выпаривают досуха. Очищают хроматографией на гидроокиси алюминия (эл юент: ци кл огексан — этиловый эфир уксусной кислоты 9 — 1). После кристаллизации в циклогексане получают 2 г целевого продукта. Т. пл, 100-102"С.

Вычислено, %: С 67,53; Н 7,33; N 9,27.

С17Н22Й203

Найдено, %: С 67,70. Н 7,44; N 9,14, Пример 14. Метиловый эфир оксима

1-(3,4-диметоксифенилокси)-карбонил-1,2, 5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегида.

К раствору 1,2 г 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-метилоксима в

20 см бензола и l,2 см . триэтиламина прибавляют 1,86 г 3,4-диметоксифенилового эфира хлоругольной кислоты. Перемешивают 45 мин и промывают 10%-ной соляной кислотой и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на гидроокиси алюминия (элюент;циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 7-3), Получают 1,85 r кристаллизованного в циклогексане целевого продукта, Т. пл, 143-145 С.

Вычислено, о/,. С 59,99; Н 6,29; N 8,75, С16Н20Й205

Найдено, %: С 60,24; Н 6,21; N 8,61, Пример 15, 2-Пропиниловый эфир оксима 1-этилоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегида.

К раствору 1,2,5,6-тетрагидропиридин3-карбоксальдегид-0-(2-г. ропинилоксима) в

50 см бензола прибавля от при 5ОС 1,42 см3 триэтиламина и.1,02 см этилового эфира хлоругольной кислоты в 95%. Перемешивают 30 мин, а потом промывают водой и упаривают досуха под уменьшенным давлением. Очищают хроматографически на гидроокиси алюминия (элюент;бензол-диэтиловый эфир 1-1), Упаривают досуха и забирают в бензол, обрабатывают сульфатом натрия и активированным углем, фильтруют и доводят досуха под уменьшенным давлением. Получают 1 95 г целевого продукта, Т, пл, 55 С.

Вычислено, %, С 61,00; Н 6,83; N 11,86.

С12Н16Й203

Найдено, %: С 61,23; Н 6„66; N 11,71, Пример 16, Метиловый эфир оксима

1-третбутилоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксал ьдегида.

К раствору 1,5 г 1,2,5,6-тетрагидропири5 дин-3-карбоксальдегид-0-метилоксима в

40см бензола прибавляют1,5см триэти3 ламина, Охлаждают до 5 С и прибавляют

2,33 r карбоната тетрабутила, После 10 мин при комнатной температуре промывают

10 2 н.соляной кислотой, а затем водой, Упаривают под уменьшенным давлением, а затем выделяют продукт перегонкой при 150 С под 0,07 мбар, Получают 2,2 r целевого продукта.

15 Вычислено, %: С 59,83, Н 8,5; N 11,49.

C12H20N203

Найдено, %; С 60,00; Н 8,39; N 11,66.

Пример 17. Метиловый эфир оксима

1-(2-триметилсилилэтоксикарбонил)1,2,5, 20 6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегида, К раствору 1,5 r 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-метилоксима в

40 см бензола и 1,5 см триэтиламина

25 прибавляют при 5 С 3,03 г (2-триметилсилил)этилового эфира паранитрофенилугольной кислоты. Перемешивают 3 ч при комнатной температуре, промывают водой, а затем упаривают в вакууме. Очищают хро30 матографией на двуокиси кремния (элюент;бенэол-диэтиловый эфир 1-1) и выделяют перегонкой целевой продукт при

220 С под 0,08 мбар, Получают 1,3 г целевого продукта.

35 Вычислено, %: С 54,89; Н 8,50; N 9,85.

С13Н24N2О35l

Найдено, %: С54,85; Н 8,59; N9,76.

Фармакологическое исследование.

Острая токсичность.

40 . Опыт ведется на мышах самцах (CD1

Charles Rlvera) весом 22-24 г натощак 16 ч.

Продукты вводят через рот при дозах 1000, 500, 250, 125 и 62 мг/кг. Отмечают смертность в течение 7 дней, следующей после

45 обработки;

Опыт на выделенном илеуме морской свинки.

Взяты кусочки илеума морской свинки, умерщвленной обезглавливанием. Выделенный илеум кладется в 10 смз раствора

168 l 723

15

Таблица 1

Таблица 2

40

Тирада при 37 С и проветривается смесью кислорода (957ь) и углекислого газа (5) ), Контракции, вызванные продуктами, записываются при помощи датчика, связанного с полиграфом. Исследуемые продукты прибавляются при концентрациях, находящихся между 1,10 з и 1,10 м/л.

Продукты, проявляющие контрактуру, исследуются по отношению к атропину и гексаметонию, чтобы установить, активность типа "мускаринового" или "никотиноаого".

8оэможная антагонистическая деятельность исследуемых продуктов изучается по отношению к ацетилхолину.

Антагонистическая активность выражается в pDz (отрицательный логарифм дозы, которая проявляет 507, максимального эффекта).

Антагонистическая активность выражается в DE5o (доза, которая уменьшает на

50 максимальную реакцию, введенную ацетилхолином).

Данные представлены в табл, 1.

Поносная активность, Опыт ведется на мышах самцах (COf

Charles Rfvers) весом 25-30 г натощак 6 ч.

Продукт, растворенный на 57ь в метаноле, вводится через рот при помощи пищеводного зонда.

После авода продуктов животные отдельно вводятся в клетки, дно которых покрыто промокательной бумагой и находятся под наблюдением 30, 60, 120 и 180 мин.

Листы впитывающей бумаги меняются после каждого наблюдения.

Консистенция испражнений оценивается по методу Рандалла и Барута по следующей шкале:

0-твердая консистенция;

1 — слегка слабые испражнения с или беэ сырого венца;

2 — слегка слабые испражнения с присутствием хорошо определенного сырого кольца;

3- слабые испражнения с присутствием большого сырого кольца;

4 — испражнения беэ консистенции с присутствием очень большого сырого кольца, Для каждого продукта отмечена доза, 5 которая вызывает понос у 507; животных, по способу Миллера и Тайнера.

Гипотермическая активность.

Опыт ведется на мышах самцах (CDt

Charles Rivers) весом 25 — 30 г натощак 6 ч.

Температура тела отмечается при помощи

20 термопары, введенной в прямую кишку на

1,5 см и соединенной с электрическим датчиком температуры.

Продукты вводятся через рот или подкожно и температура отмечается в 0

25 и 30 мин, 1 ч, 2 ч и 2,5 ч после ввода продукто в.

Степень гипотермии определяется как разница между обработанными животными и контрольными, Определяют дозу, нужную

30 для понижения на 1 С температуру тела.

Данные представлены в табл, 2.

Изменение температуры тела.

Определена продолжительность действия продуктов употреблением доз, которые могут понизить температуру от 1 до 1,5 С, 50 Данные представлены в табл. 3.

Формула изобретения

Способ получения производных оксимоа 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3- карбок55 сальдегида общей формулы J li=- NOR i М !

0=C GR где Rt — метил или 2-пропинил;

1681723 где 81 имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Х вЂ” С вЂ” 03

II

О где Х вЂ” атом галогена или паранитрофенок10 си; R — имеет указанные значения.

Таблица 3 о

Колебания температуры тела, 0, при времени обработки, мин

Разведение (через рот, под кожу) Доза, кг/кг

Пример

0,1

-0,1

+0,2 ч. р.

+0,,2

П. Ка

-0,1

-0,1

Чара

-0„1

ПаК°

I -0 1

-0., 1

+0,2

7,5 ч.р.

+0,1

3,5 п.к, -0,1

-"1, 1

6,25

13 ч.р.

+О

-0,9 п,к.

+0,2

12,5

+О

-0,5

+0,1

3, 12

Ч P ° п.к. 0,1

-1,1

-0,7

-0„1

+0„1

+0,2

3,12

Ч ° P °

+0,1

-0,2

-0,5

«+О п,к.

Ареколин, HBr 200

3 5

-1 f -1 0+ -02 -01

-15+ -01 +0 2 +02

+0,1

-0,1

Чар.

ПаК. о

Различные значения контролей, которые показательны (р » 0,05) . р 0,01, Составитель И. Бочарова

Редактор А. Долинич Техред M.Моргентал Корректор С. Шевкун

Заказ 3318: Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

R — С1-С4-алкил, прямой йли разветвленный, возможно замещенный триметилсилильной группой, адамантил, фенил, возможно замещенный одной или двумя группами, выбранными из С1, изопропил, метоксифенилэтил или метилсульфонилэтил, отличающийсятем,что соединение общей формулы у сн-Итон, N п

-1, 2»

-1 5

-1,2

-0,9 — 1,1"

-0,6

-0 4

-1,1

-1,4

»»

1

-1,0

-1,6»

-1,4

-1,6

-0,7

-1,4

14"%

-1,4

-1,3»

-0,2

-О, 6

-0,9

-0,4»"

-1,.4"

-0,3

-1,2