Способ получения n-ацетиламинокислот

Способ получения n-ацетиламинокислот

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается аминокислот, в частности получения N-ацетиламинокислот - сырья для синтеза активных веществ. Цель изобретения - повышение качества целевого продукта и упрощение процесса. Его ведут ацетилированием аминокислоты уксусным ангидридом в среде этилацетата при кипячении в присутствии катализатора КУ 2x8 в Н -форме с последующим выделением целевого продукта из раствора и возвращением маточного раствора в стадию ацетилирования. Эти условия повышают выход целевого продукта при возможности повторного использования катализатора , сокращении расхода уксусного ангидрида и этилацетата и исключении просеивания исходного сырья - аминокислоты. Этот способ универсален, т.к. позволяет использовать в процессе как альфа-, так и бета-аминокислоты . С е

СОЮЗ СОВЕ ГСКИХ

СОЦИАЛИСТ И

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

1 (21) 4600794/04 (22) 16.08.88 (46) 07.01.92. Бюл, М 1 (71) Армянский филиал Всесоюзного научно-исследовательского института химических реактивов и особо чистых веществ (72) M.М.Амирханян, М,Ф.Еланян, Q.M.Àìèðõàíÿí и Л.С.Галстян (53) 547.466.07(088.8) (56) Fodor РЛ., Price V,Å., Grenstein G,P., J,BloL Chem. 1949, 178, 503.

Greensteln G.P., Wlnltz tvt„Chemistry of

the amlnoaclds. V.3, М 5, London, 1961, р.263.

Авторское свидетельство СССР

N 1293171, кл. С 07 С 101/08, 1987.

Herbst R.M., Shemln D„0rg. Shinth. Сои

1943, ч.2. р. 11.

Патент США N 2867654, кл. 260 — 518, 1959, Патент США Гв 2745873. кл, 260-354.

1956.

Изобретение относится к способу получения N-ацетиламинокислот, которые имеют широкое применение в биотехнологии и в тонком органическом синтезе, рацемическне ацетилпроизводные аминокислот являют я сырьем для получения оптически активных аминокислот с помощью фермента аминоацилазы.

Известен способ. основанный на ацетилировании аминокислот уксусным ангидридом, где реакционной средой служит уксусная кислота.

Известен способ, где N-ацетил-0.L-аланин получают взаимодействием D,L-аланина с уксусным ангидридом в среде ледяной

„„SU „„1703640 А1

lsi)s С 07 С 2302.>

КУ = 2х8 в Н -форме с последующим выделением целевого продукта из раствора и возвращением маточного раствора в стадию ацетилирования. Эти условия повышают выход целевого продукта при возможности повторного использования катализатора, сокращении расхода уксусного ангидрида и этилацетата и исключении просеивэния исходного сырья — аминокислоты, Этот способ универсален, т.к. позволяет использовать в процессе как альфа-, так и бета-аминокислоты. уксусной кислоты. Целевой продукт выкристаллизовывают из ацетона. Выход 407",.

Недостатком способа является низкий выход целевого продукта. а также использование взрывоопасного ацетона для выделения ацетилаланина.

N-Ацетил- а -моноаминомонокарбоновые кислоты получают взаимодействием

ОА-а -аминокислоты с уксусным ангидридом в среде ледяной уксусной кислоты при моля рном соотношении 1;1,5:15.7 — 26,2 и кипячении реакционной массы. Выход N-ацетил-D,L-а -аминокислоты составляет

60-80, Недостатками способа являются сравнительно низкий выход N-ацетил-D,L- а1703640 э ннокнслот, высокая те пература реакции эцетилирования, пр,ao;i цэя к образованию побочных продуктов, использование ядовитых и взрывоопасных органических растворителей (бензол, этилэцетат, диэтиловый эфир), загрязнение окружающей среды, Известен способ, согласно которому

D,L-аланин ацетилируют уксусным ангидридом в среде уксусной кислоты при моля рном соотношении 1:1,2-1,3:4,5-5,0. Целевой продукт выделяют из воды, Недостатком способа является сравнительно низкий выход целевого продукта, трудности, возникающие при выделении целевого продукта и масштабировании процесса, Известен способ, где N-ацетилглицин получают ацетилированием 25 -ного водного раствора глицина уксусным ангидридом, количество последнего берут в двухкрэтном избытке, Выход ацетилглицина составляет 89-92, Недостатками способа являются сложность выделения целевого продукта, использование избыточного количества уксусного ангидрида, неудовлетворительные результаты при распространении способа на другие аминокислоты.

Например, N-ацетил-D,L-аланин этим способом получают с выходом 48,9, э ацетилпроизводные валина, лейцина и фенилаланина — с выходами 86; 72; 90 (, соответственно.

Однако во всех случаях аминокислота ацетилируется не полностью, количество свободной (неацетилированной) аминокислоты в образцах N-ацетил-Р,L-аланина, Nацетил-D,L-валина, N-ацетил-D,L-лейцина и

N-ацетил-D,L P-фенил-а-аланина составляет 11; 2; 23 и 5 соответственно.

Известен также способ, где ацетилировэние 10 — 40 -ных водных раствсров ааминокислот проводят 1 — 3 моль-эквивалентами 1-5 углеродсодержащих ангидридов. Выход ацетиламинокислот состаanяет 40 — 50 .

Недостатком способа является низкий выход М-ацстилпроизводных аминокислот. трудность выделения целевого продукта.

Наиболее близким к изобретению является способ получения N-ацетил-D,L-метионинэ, где для облегчения выделения целевого продукта метионин эцетилируют уксусным ангидридом в инертных по отношению к исходным реагентам и конечному продукту растворителях(этилацетэт,ацетон и т.д.), содержащих 0,4 — 7% воды и 0,1-0,6 минеральных кислот (НгЯ04, НзР04). рас5

55 считанных ча метионин. Выход N-ацетилD,L-метионина 72-78 .

Недостатками способа являются сравнительно низкий выход и низкое качество целевого продукта (содержание основного вещества 98,5 ), сложная технология, требующая предварительной обработки исходного сырья (измельчение, просеивание), создание избыточного или остаточного давления, необходимого для регулирования реакции, трудность регенерирования растворителей, содержащих минеральные кислоты, загрязнение окружающей среды, Цель изобретения — упрощение процесса и улучшение качества целевого продукта, Цель достигается тем, что аминокислоту ацетилируют уксусным ангидридом в среде этилацетата при кипении реакционной массы, где в качестве катализатора используют катионит КУ-2х8 в Н -форме. Целевой продукт после выделения катионита выделяют непосредственно иэ реакционной массы, охлаждая до 0 С. Маточный раствор повторно рециркулируют на стадии ацетилирования.

Способ дает возможность получить целевой продукт с выходами 82,4 -92,07ь и чистотой более 99,0 .

Пример 1. Получение N-ацетил-D Lметионина.

В четырехгорлую круглодонную колбу емкостью 4 л, снабженную мешалкой, термометром, обратным холодильником и капельной воронкой, помещают 895,26 г (6,0 моль) D,L-метионина, 1500 мл этилацетата и

240 г катионита КУ-2х8 в Н -форме, Перемешивают, доводят температуру до 78 С, добавляют в течение 20 мин 721,81 г (7,07 моль) уксусного ангидрида и выдерживают еще 10 мин. Затем катионит отделяют на воронке Бюхнера и используют повторно, а фильтрат охлаждают при перемешивании в течение 2,5 ч, плавно снижая температуру до 0 С, Выпавший осадок фильтруют на воронке Бюхнера и высушивают при 40-45 С в течение 5-6 ч.

Получают 929,5 г N-ацетил-D,L-метионина, Маточный раствор возвращают в колбу, туда же помещают 895,26 г (6,0 моль) 0А.-метионина, 500 мл этилацетата и катионит иэ первого цикла, пускают в ход мешалку, подогревают до 78 С и добавляют в течение 20 мин 721,81 г 3 (7,07 моль) уксусного ангидрида и выдерживают при этой температуре еще 10 мин, Выделение целевого продукта и его высушивание осуществляют, как описано вы ше, Получают 1,015 кг N-ацетил-ОА-метионина.

1703640

Таким образом, выход целевого продукта после двух циклов получения 2,0445 кг, что соответствует 84,7 от теоретического в расчете иа О,L-метионин. Содержание основного вещества 99,2, T.i л. 113,5 — 5

114,5 С. Продукт хроматографически гомогенен.

Найдено, : С 43,70: Н 6.75; N 7,44; S

16,65.

СтН зйОзЯ 10

Вычислено, : С 43,95; Н 6,85; N 7,32; $

16,76.

Пример 2. Получение N-ацетил-D LP-фенил-P -àëàíèíà, N-Ацетил-D,Ö3 -фенил- Р-аланин пол- 15 учают аналогично примеру 1 с той разницей, что в качестве аминокислоты используют

D,1 Р -фенил-P -аланин. Соотношение аминокислота:уксусный ангидрид 1;1,1, а количество смолы составляет 14 от количества 20 аминокислоты.

1,16 кг (7 моль) D,Lô-фенил Р-аланина ацетилируют 785,4 г (7,7 моль) уксусного ангидрида в среде, содержащей 2100 мл этилацетата и 165 г катионита. Получают 1,27 25 кг N-ацетил-ОЯ -ф-фенил-Р-аланина. На маточный раствор добавляют 1,16 кг (7 моль)

О.LP -фенил- ф-аланина, 500 мл этилацетата, катионит от первого цикла и осуществляют ацетилирование добавлением 785,4 r (7,7 30 моль) уксусного ангидрида. Получают 1,32 кг N-ацетил-ОЯ Р -фенил- Р-аланина.

Выход целевого продукта после двух циклов 2,59 кг, что соответствует 89,3 от теоретического в расчете на РЯ р -фенил- 35

-P — аланин. Содержание основного вещества 99,47ь. Т.пл. 162-163 С. Продукт хроматографически гомогенен.

Найдено, $: С 63.48; Н 6.21; N 6,92.

C)1H зйОз 40

Вычислено. $: С 63,76; Н 6,32; N 6,76.

Пример 3. Получение N-ацетил-0,1а-ала нина.

N-Ацетил-0,L-а -аланин получают аналогично примеру 1 и 2 с той разницей, что в качестве аминокислоты используют

О,L-а -аланин. Соотношение аминокислота:уксусный ангидрид 1:1,08. Маточный раствор концентрируют в вакууме и выделяют дополнительное количество N-ацетилD,1- а-аланина, 534,5 г(6 моль) D, -a -аланина в 1800 мл этилацетата, содержащего 74,8 г катионита, подвергают взаимодействию с 661,54 г(6,48 моль) уксусного ангидрида при 78 — 80 С в течение 35 мин.

Получают 512,6 г N-ацетил-D L- а -аланина.

Маточный раствор концентрируют в вакууме и подвергают осаждению. Выпавшие кристаллы отделяют на воронке Бюхнера, Дополнительно получают 136,3 г целевого продукта.

Таким образом, выход N-ацетилО,L-а -аланина составляет 648,9 г, что соответствует 82,4$ от теоретического в расчете на ОЯ= а-аланин. Чистота продукта

99,0 . T.ïë. 135 — 136 С. Продукт хроматографически однороден.

Найдено, : С 45,80; Н 6,72; N 10,65.

CSHQNO3

Вычислено, 7: С 45,80; Н 6,92; N 10,86.

Пример 4. Получение N-ацетил-D Lвалина.

N-Ацетил-D L-валин получают аналогично примерам 1,3 с той разницей, что в качестве аминокислоты используют D,L-валин.

702,9 г (6 моль) 0,1 -валина подвергают взаимодействию с 661,54 г (6,48 моль) уксусного ангидрида в среде 1500 мл этилацетата, содержащего 98,4 г катионита.

Получают 786.1 г N-ацетил-0,1-валина.

Из маточника после концентрирования дополнительно получают 91,6 г целевого продукта.

Общий выход N-ацетил-D,L-валина

879,1 r, что соответствует 92,0 от теоретического в расчете на D,L-валин. Чистота продукта 99,1 ф,; Т.пл. 149 — 150 С. Продукт хроматографически гомогенен.

Найдено, 7ь: С 52,94; Н 8,22; N 8,63.

С7Н 1зйОз

Вычислено, : С 52,82; Н 8,23; N 8.80.

Пример 5. Получение N-ацетил-D,LP-фенил- а-аланина.

N-Ацетил-О,L- ф -фенил- а -аланин получают аналогично примеру 1,3 с той разницей, что в качестве аминокислоты используют ОА-ф-фенил-а -аланин.

991,14 г (6 моль) ОЯ:P-фенил-а -аланина в среде 1800 мл этилацетата, содержащего 138,8 г катион ита, подвергают взаимодействию с 662,6 г (6,48 моль) уксусного ангидрида, Получают 1,023 кг целевого продукта.

Из концентрированного маточника получают дополнительно 111,9 г целевого продукта.

Таким образом, получают 1135,2 г Nацетил-0,1 P фенил- а-аланина с содержанием основного вещества 99,3ф,, что составляет 91,3 от теоретического в расчете на D,LP -фенил-а -аланин, T.ïë. 150—

151 С. Продукт хроматографически гомогенен.

Найдено,,6: С 63 48; Н 6,36: N 6,51.

1703640

Составитель Л. Йоффе

Редактор Н. Гунько Техред М.Моргентал Корректор О. Кравцова

Заказ 38 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина, 101

С»Н з 4Оз

Вычислено, : С 63,47; Н 6,32; N 6,76, Пример 6. Получение N-ацетил-D Lлейцина.

N-Ацетил-D,L-лейцин получают аналогично примеру 1 с той разницей, что в качестве аминокислоты используют D L-лейцин.

Соотношение аминоKèñëoòà:óêñóñный ангидрид 1:1,4, продолжительность ацетилирования 60 мин.

26,24 г (0 2 моль) D L-лейцина ацетилируют взаимодействием с 28,58 г (0,28 моль) уксусного ангидрида в среде, содержащей

50 мл этилацетата и 3,66 г катионита, при

78-80 С в течение 60 мин.

Получают 27,0 г N-ацетил-D L-лейцина.

На маточный раствор добавляют 26,24 г (0,2 моль) D,L-лейцина, 25 мл зтилацетата, катионит от первого цикла и осуществляют ацетилирование добавлением 28,58 г (0,28 моль) уксусного ангидрида. Получают 30,0 г целевого продукта, Выход N-ацетил-D,L-лейцина после двух циклов составляет 57,0 г, что соответствует 82,3 от теоретического в расчете на

DЛ -лейцин, Содержание основного вещества 99,3. Т.пл. 147-148 С. Продукт хроматографически гомогенен.

Найдено, : С 55,61; Н 8,60; N 8,10.

СвН ьИОз

Вычислено. С 55,47; Н 8,73; N 8,09.

Пример 7. Получение N-ацетилглицина, N-Ацетилглицин получают аналогично примеру 3 с той разницей, что в качестве аминокислоты используют глицин. Соотношение аминокислота:уксусный ангидрид

1:1,5, а количество катионита 69,4 г.

450,42 r (6 моль) глицина ацетилируют взаимодействием с 918,8 г (9 моль) уксусного ангидрида в среде 1000 мл этилацетата, содержащего 69,4 г катионита, После окончания реакции ацетилирования растворитель удаляют в вакууме, осадок растворяют в минимальном количестве воды, удаляют катионит фильтрованием. Водный раствор концентрируют в вакууме и охлаждают до

0 С. Выпавшие кристаллы N-ацетилглицина

5 отделяют фильтрованием и сушат, Получают 632.54 г N-ацетилглицина, что составляет 90,02 (, от теоретического в расчете на глицин. Содержание основного вещества 99,5 Т.пл. 205-206 С. Продукт

10 хроматографически гомогенен.

Найдено, : С 41,23; Н 6,12; N 12,01, С4Н7МОз

Вычислено, : С 41,02: Н 6,03; N 11,96, Таким образом, предлагаемый способ

15 универсален, позволяет получить N-ацетилпроизводные аминокислот, где аминогруппа расположена в альфа- или бета-положении, По сравнению с известным, предлагаемый способ позволяет упро20 стить и удешевить процесс благодаря повышению выхода, исключению стадии измельчения и просеивания исходного сырья — аминокислоты, повторного использования гетерокатализатора, сокращению расход25 ных норм уксусного ангидрида и этилацетата.

Положительный эффект также достигается уменьшением загрязнения окружающей среды и увеличением качества целевого

30 продукта, Формула изобретения

Способ получения N-ацетиламинокислот ацетилированием аминокислот уксус35 ным ангидридом в среде этилацетата при температуре кипения в присутствии катализатора,отличаю щийсятем,что,сцелью уп рощения и роцесса и улучшения качества целевого продукта, в качестве катализатора

40 используют катионит КУ = 2х8 в Н -форме и после выделения целевого продукта маточный раствор возвращают на стадию ацетилирования.