2-бензилокси-5-эпоксибензамид в качестве полупродукта для синтеза гидрохлорида 2-гидрокси-5 @ 1-гидрокси-2[n-(1-метил- 3-фенилпропил)]-аминоэтил @ бензамида, обладающего @ - и @ - адреноблокирующей активностью

Патент 1705293

Авторы

Классы МПК

Реферат

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 2-бенэилокси-5-эпоксибензэмиду, который может быть использован для синтеза гидрохлорида 2-гидрокси-5{1-гидрокси-2 М-(1-мети л-3-фе нил про ли л)аминоэтил }бенэамида, обладающего а - и ft -адреноблокирующей активностью. Цель - выявление промежуточных соединений. Получение ведут реакцией 5-бромэцетил-2-бензилоксибензамида с боргидридом натрия в метиловом спирте при молярном соотношении 1:6 и при 3-5°С либо восстановлением боргидридом натрия в щелочной среде. Ё

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

)5 С 07 0 303/20, 303/46

ГОСУДАРСТВЕ ННЫЙ КОМИТЕТ пО изОБРетЕниям и ОткРытиям

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

С Н СН О CH- Cll

CNiI

0 (21) 4785926/04 (22) 23.01.90 16) 15.01.92, Бюл. М 2 (/1) Институт тонкой органической химии им. А,Л,Мнджояна (72) А.С.Аветисян. Э.A.Ìàðêàðÿí и Л.П.Соломина (53) 547.707 (088.8) (56) Negwer M, Organic-chemical drugs and

their synonyms. Ч. 2, Berlin: S%ademle-verlag, 1987, р, 936.

Gold Е,Н., Chang W., Cohen М., Baum

T.. Ehrrclch S., Jonson G., Syberts Е.S.

Synthesis and comparison of зове, catlovascular properties of the stereolsomers

of Labetalol. вЂ” t.Med.Chem., 25(11) 1982, р.

1363 (1982).

Fearman W.Ì. Novel metal hydroxides on

carbon nonpyrophorlc dry catallsts.â€”

Tetrahedron Letters 17, 1967, р. 1663.

Изобретение относится к оксиранам. а именно к новому химическому соединению вЂ” 2-бензилокси-5-эпоксибензамиду формулы! которое может быть использовано в качестве полупродукта для синтеза гидрохлорида

2-гидрокси-5(1-гидрокси-2(N{1-метил-3-фенилпропил))аминоэтил)бензамида, обладающего а- и ф-адреноблокирующей актив, И, 1705293 А1 (54) 2-БЕНЗИЛОКСИ-5-ЭПОКСИБЕНЗАМИД В КАЧЕСТВЕ ПОЛУПРОДУКТА ДЛЯ

СИНТЕЗА ГИДРОХЛОРИДА 2-ГИДРОКСИ5(1-ГИДРОКСИ-2(N-(1-М ЕТИЛ-3-ФЕН ИЛПРОПИЛ))АМИНОЭТИЛ)БЕНЗАМИДА, ОБЛАДАЮЩЕГО а И р -АДРЕНОБЛОКИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ (57) Изобретение относится к гетероцйклическим соединениям, в частности к 2-бенэилокси-5-эпоксибензамиду, который может быть использован для синтеза гидрохлорида 2-гидрокси-5(1-гидрокси-2(N-(1-метил-3-фенилпропил))аминоэтил)бенэамида. обладающего а - и ф -адреноблокирующей активностью. Цель вЂ” выявление промежуточных соединений. Получение ведут реакцией 5-бромацетил-2-бензилокси- ф бензамида с боргидридом натрия в метиловом спирте при молярном соотношении 1:6 и при 3-5 С либо восстановлением боргидридом натрия в щелочной среде. ностью и используемого в медицинской практике под названием "лабеталол" при лечении гипертонической болезни.

Известен 2-бензилокси-5-бромацетилбензамид, используемый в качестве полупродукта в синтезе лабеталола. Последний получают конденсацией 2-бензилокси-5-бромацетилбензамида с

N-бенэил-N-(1-метил-3-фенил)пропиламином в диметилформамиде в присутствии углекислого калия, восстановлением полученного аминокетона боргидридом натрия в этиловом спирте и дебенэилированием выделенного гидрохлорида 2-бензилокси-5-(1-гидрокси-2(й-бенэил-N-(1-метил-3-фенил пропил) 1705293 аминоэтил)бензамида в этиловом спирте при комнатной температуре при давлении

3 атм в присутствии 207ь-ного палладия на угле по следующей схеме:

1 сн

СН, 0 К СО /DM4A

I сн, 10 ,,, Н НР-с нс1 ° гохран вЂ” вЂ” 0- СН-СН; Нсн сн

15 н нд сн, но 3-сн-сн -йн- сн-сн, I I

Он сн

Недостатками известного соединения являются сложность синтеза лабеталола эа 20 счет многостадийности, использование специфичного катализатора, большого количества органических растворителей.

Цель изобретения вЂ” изыскание новых эпоксипроиэводных, позволяющих при ис- 25 пользовании их в качестве полупродукта

A0Ió÷èòü конечный продукт по более простой технологии.

Поставленная цель достигается использованием предложенного соединения фор- 30 мулы 1, Соединение формулы t получают взаимодействием 5-бромацвтил-2-бенэилоксибензаммде с боргидридом натрия в метиловом спирте при молярном еоотноше- 35 нии 1:6 при 3-5ОС либо восстановлением боргидридом натрия в щелочной среде по схеме

Щсн,ОСЪссн вг " н 40

НН1 2NNoopí с н;сн о, -сн-сн сщ 0

Чистота синтезированного соединения и роверена тон кослойной хроматографией на пластинах "Sllufot-ОЧ-254", подвижная фаза вЂ” бензол:ацетон (3;1), Соединение представляет собой кристаллическое веще- 50 ство белого цвета, растворимое в эфире, бенэоле. спирте, нерастворимо в воде.

Пример 1. 2 Бензилокси-5-эпоксибензамид Щ.

K суспензии 6,96 r (0,02 моль) 5-брома- 55 цвтил-2-бенэилоксибензамида в 150 мл метилового спирта добавляют небольшими порциями при перемешивании в течение 70 мин 4,56 г (0,12 моль) боргидрида натрия, поддерживая температуру реакционной среды в пределах 3-5 С. Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 4 ч и оставляют на ночь. Добавляют

150 мл воды, перемешивают при комнатной температуре 40 мин и оставляют в холодильнике на 2-3 ч. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают холодной водой и сушат на воздухе. Выход 4,1 r {76,2 7ь), т.пл.

118-119 С, Rf 0,51.

Найдено. : С 71,42; Н 5,80; N 5,44.

C eHisNOa.

Вычислено,g: С 71.36; Н 5,61; N 5,20, ИК-спектр (в вазелиновом масле), v . .см:

-1, 1510, 1580, 1610 (C-С аром), 1630 1670 (С-О), 3180. 3430 (МНг).

Спектр ПМР (СОС!3 + ТМС), 4, м.д.:

8,29-6,23 (10Н, м, аром, протоны и М Нг); 5,01 (2Н, с. СНгРп); 3,76 (1Н, м, СН); 3,18 и 2,73 (пО 1Н, дхд СН2-0), M+ 269 (масс-спектрометрически), Пример 2, 2-Бензилокси-5-эпоксибенэамид (1), K суспенэии 40 r (0,114 моль) 2-бенэилокси-5-бромацетилбензамида в 416 мл мвтилового спирта прибавляют по каплям смеси

8,66 г (0,228 моль) боргидрида натрия в 80 мл воды и 62,5 мл 2 н.раствора гидроокиси натрия при 5-10 С. Смесь перемешивают 2 ч при

10 С, кристаллы отфильтровывают и промывают на фильтре холодной водой, сушат на воздухе. затем в эксикаторе.

Выход 27 г (87,37ь), т.пл. 119-120ОС, Rf

0.51 (силуфол, бенэол:ацетон, 3:1).

Найдено,g: С 71,71: Н 6,01; N 5,46.

С 16Н 15 03.

Вычислено.7ь: С 71 36: H 5,61; N 5,20.

ИК-спектр, м . см; 1580, 1600, 1610 (НС-СН аром); 1635 (С-O); 3200, 3410 (МНг).

На основе 2-бензилокси-5-эпоксибензамида согласно нижеприведенному примеру 3 можно получить гидрохлорид

2-гидрокси-5-(1-гидро кси-2(N-(1-метил-3фенилпропил, )аминоэтил) бензамид, обладающий а- и Р-адреноблокирующей активностью, Пример 3. Гидрохлорид 2-гидрокси5-(1-гидрокси-2-(N-(1-метил-3. феиилпропил)) аминоэтил)) бензамида

Смесь 1.35 г {0,005 моль) 2-бензилокси5-эпоксибензамида, 1,18 г (0,005 моль) Nбензил-N-{1-метил-3-фенил)пропиламина, 1-2 капель воды кипятят с обратным холодильником в 40 мл метилового спирта 24-30 ч. Растворитель отгоняют, остаток кипятят с

30 мл гексана. охлаждают, растворитель декантируют, добавляют 100 мл метиловогоспирта, 2 г 10 -ного палладия на угле и гидрируют водородом при комнатной температуре и нормальном давлении до насы1705293 (1-метил-2(N-)1-гидро аминоэтил) бензамид ме

О CHS

5 HP-С CH,C«С"

NH-CH-СН, сн, СН

10 к си-3-фе н ил и р оп ил)) в гидрохлорид по схер СН, СН, «н с сн, сн, (0-(-CH-С««-М-CH-СН (СН1 ОН СН ( н, О

«Р1.РМ вЂ” но сн- сн,-нн-сн-сн,-сн;с,н, 15

Он с,н,сн,н-Я.сн-сн, СИН О

1 2

Составитель Н. Куликова

Редактор Л. Веселовская Техред М.Моргентал Корректор М. Демчик

Заказ 168 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб:, 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина. 101 щения. Фильтруют, растворитель отгоняют, остаток при легком нагревании растворяют в 100 мл этилового эфира уксусной кислоты и добавляют эфирный раствор хлористого водорода, фильтруют, промывают этиловым эфиром уксусной кислоты, кристаллы кипятят 5-10 мин в ацетоне, охлаждают, фильтруют и,"ромывают на филь1ре ацетоном.

Выход 0,55 r (30,2$), т.пл. 191-193 С, Rf

0,63 (на силуфоле, бутиловый спирт:уксусная кислота;вода, 4:1:1).

Найдено,ф: С 62,71; Н 6,98; N 7,95; О

10,20.

С19Н25М203С«.

Вычислено, g: С 62,54; Н 6,91; N 7,68: С«9,72.

И К-спектр (в вазелиновом масле)у,см:

1510, 1580, 1610 (С=С аром); 1650, 1680 (C=0); 3190, 3350 (NHz, OH), Использование в качестве исходного соединения 2-бензилокси-5-бромацетилбензамида влечет эа собой такие недостатки, как многостадийность, использование специфичного катализатора, большого количества органических растворителей (уксусная кислота, бензЬл, эфир, этиловый спирт, диметилформамид), Использование же в качестве исходного продукта 2-бензилокси-5-эпоксибензамида во взаимодействие с N-бензил-Щ1-метилЗ-фенил)пропиламином, т.е. с тем же компонентом, что и в случае аналога по структуре, позволяет значительно упростить процесс получения целевого продукта.

Сущность синтеза конечного продукта заключается в том, что 2-бензилокси-5-эпоксибензамид вводят во взаимодействие с

N-бензил-N (1-метил-3-фенил)пропиламинвЂ” ом в метиловом спирте в присутствии 1-2 капель воды, дебензилируют без выделения промежуточного продукта в метиловом спирте при комнатной температуре и нормальном атмосферном давлении в присутствии 107-ного палладия на угле и переводят образовавшийся 2-гидрокси-5r

Таким образом, использование предлагаемого соединения в процессе синтеза лабеталола позволяет значительно упростить

20 процесс, а именно исключить использование ряда органических растворителей, сократить число стадий процесса, исключить использование специфичного катализатора (благодаря дебензилированию именно ос25 нования, а не гидрохлорида) и осуществить процесс в более мягких условиях (при комнатной температуре и нормальном атмосферном давлении).

Формула изобретения

30 . 2-Бензилокси-5-эпоксибенэамид формулы в качестве полупродукта для синтеза гидро40 хлорида 2-гидрокси-5« 1-гидрокси-2 Щ1метил-3-фенилпропилЦ-аминоэтил)

-бензамида, обладающего а- и Р-адреноблокирующсй активностью.

Похожие патенты:

2,2'-азобис{2-циано-5-[6-или(4-метил-3)(2,3- эпоксипропоксикарбамино)гексил - или (фенил)аминокарбокси] пентаны} в качестве промежуточных продуктов для получения эпоксидных олигомеров // 1513867