Способ получения замещенных производных амина или их кислотно-аддитивных солей

Способ получения замещенных производных амина или их кислотно-аддитивных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к аминоэамещенным соединениям, в частности к получению замещенных производных амина ф-лы (I) Rj-NHCXCOOCH Cll - -N(-A-Y)-CKeCH2OC(0)mi-R2, где R, и R- - линейный или разветвленный алкил; А - С -С5-алкиленовая группа, или, если она имеет СЈ, она может быть замещена фенильной группой или пиридильной группой. Фенильная группа является незамещенной или замещена галогеном или С -Cj-алкилом; Y - аминогруппа , бензиламиногруппа или морфолиногруппа или A+Y-пиридилметильная группа или их кислотно-аддитивных солей , обладающим противоаритмической активностью. Цель - разработка способа получения более активных соединений, Получение ведут реакцией соответствующих дизамешенных аминов с соединением ф-лы W -A-Y, где А и . - указано выше, a W - галоген или группа R., где RT - низиий алкил или фенил, который может быть замещен низшим алкилом. Целевой продукт выделяют в виде свободного основания или в случае необходимости соединение ф-лы (I), содержащее защищенную аминогруппу , подвергают реакции удаления защитной группы с последующим переводом в случае необходимости полученного соединения ф-лы (I) в его кислотно-аддитивную соль. 2 табл. i (Л е

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТЪИЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19 (!11

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАТЕКТУ (21) 4355173/04 (22) 05.02 ° 88 (31) 62-26816 (32) 06.02,87 (33) -1Р (46) 15,01,92. Бюл. и 2

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

11О ИЗОБРЕТЕНИЯМ И (ЛНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (71) Такеда Кемикал Индастриз Лтд,, (л) (72) Сусуму Тсусима, 11унео Такатани и Минору Хирата (JP) (53) 547.495.1.07(088.8) (56) J. Pharmacol Exp. Ther, 1962, 136, р.р. 114-124. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3411ЕЦЕННИХ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДЛФ1ТИВНЫХ ЗЛЕЙ (57) Изобретение относится к аминозамещенным соединениям, в частности к получению эам ценных производных амина ф-лы (I) RI-КНС(0)ОСН CEtc

-N (-А-Y) -CElgCHgOC (0) %1-Rg, где R q u — линейный или разветвленный Ñ 2 алкил; А - Q -С -алкиленовая группа, или, если она имеет С, она может быть

Изобретение относится к способу получения замещенных производных амина общей формулы

II

Ri ИНСОСН2СН2 N-A-Y ц

В,-N)->COCH>t:Hz

II

0 где R(и R< — линейный или разветвленный С -алкил; (Sl)S C 07 C 71/10 333/04 С 07 D. 213/53, 295/10

2 ! енильнои rpynrip, >pal дильной группой. Фенильная группа является незамещенной или замещена галогеном или С -С -алкнлом, Y — аминогруппа, бенэиламиногруппа или морфолиногруппа или A+Y-пиридилметильная группа или их кислотно-аддитивных солей, обладающим противоаритмической активностью, Цель - разработка способа получения более активных соединений.

Получение ведут реакцией соответствующих диэамещенных аминов с cоединением ф-лы W -А-У, где А и " .— указано выше, а 4 — галоген или группа

R -SO<-О-, где йт — низший алкил или фенил, который может быть эамещен низшим алкилом. Целевой продукт выделяют в виде свободного основания или в случае необходимости соединение ф-лы (1), содержащее защищенную аминогруппу, подвергают реакции удаления защитной группы с последующим переводом в случае необходимости полученного соединения ф-лы (I) в его кислотно-аддитивную соль. 2 табл.

- алкиленовая группа, содержащая от 2 до 5 атомов углерода, или, если она имеет 2 атома углерода, она может быть замещена фенильной группой или пиридильной группой, причем фенильная группа является неэамещенной или замещена галогеном или С1-С>алкилом;

- аминогруппа, бензиламиногруппа или морфолиногруппа, или

1706366

A u Y вместе образуют пири дилметильную группу; или их кислотно-аддитивных солей, которые могут найти применение в качестве противоаритмических средств.

Цель изобретения - изыскание способа получения новых соединений укаэанной выше структурной формулы, об ладающих улучшенными противоаритмическими свойствами.

Пример 1. 1-Амино-3-бис(нбутилкарбамоилоксиэтил)аминопропандигидрохлорид (3).

1) Синтез N-(3-трет-бутоксикарбо15 ниламинопропил) диэтаноламина (1) .

N-(3-Аминопропил)диэтаноламин (4,725 г, 29,127 ммоль) растворяют в хлороформе (50 мл), к которому добавляют раствор трет-бутил S-(4,6диметилпиримидин-2-ил)тиокарбоната (7,00 r 29,12 7 ммоль) в хлороформе (50 мл), а затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

19 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии (силикагель 300 г, элюент - хлороформ:метачол =5:1 - 1:1} с получением продукта 1 (6,776 г, 88,51), блед30 но-желтое маслянистое соединеие), ТСХ (силикагель, СНС1э.МеОН 1:1) <=0,34.

ЯМР (90 МГц, СРС1 )о : 1,42 (9Н, с.); 1,63 (2Н, кв.); 2,60 (6Н, м.);

3,19 (ЗН, .); 3,87 (2H, c.); 5,30 (1Н, уширенный), ИК (пленка) см : 3330, 2950, 2860, 2810, 1690, 1525, 1365, 1280, 1255, 1170, 1040, 758. 40

2) Синтез 1-трет-бутоксикарбониламино(3-бис(н-бутил)карбамоилоксиэтил|аминопропана (2). н-Бутилизоцианат (1,487 г, 15,0 ммоль) добавляют к соединению, синтезированному на стадии 1, (1,312 г

5,0 ммоль). Смесь нагревают при 90 С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и полученный таким образом неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель

00 г, элюент - н-гексан/этилацетат

=1/2) с получением продукта 2 (1,949 г, 84,6, бесцветное маслянис- 55 тое соединение).

ТСХ (силикагель, н-гексан:этилацетат 1:2), R =0,17.

RHP (90 МГц, CDC1 % 0,90 (6Н,т.);

1,45 (9Н, с, и 8Н, м.); 1,60 (2Н,м.);

2,62 (6Н, м.); 4,10 (4Н, т.); 5,38;

6,42; 7,09 (каждый 1Н, широкий) . (>

2860, 1710, 1690, 1530, 1255.

3) . 1-Анино-3-áèñ (н-бутилкарбамоилоксиэтил)аминопропан дигидрохлорид (3).

Соединение, синтезированное на стадии 2 (1,949 г, 4,231 ммоль), растворяют в хлороформе (30 мл), к которому добавляют при охлаждении льдом метанол, насыщенный хлористым водоро" дом (6 мл), а затем растворитель отгоняют при пониженном давлении ° Неочищенную гидрохлоридную соль, полуценную таким образом, растворяют в смеси метанол:концентрированная аммиачная вода (19:1), а затем очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 70 г, элюент - метанол:концентрированная аммиачная вода 19:1) с получением свободного амина (1,523 r, 1004, бесцветное маслянистое соединение).

Данный свободный амин обрабатывают метанолом, насыщенным хлористым водородом, с получением продукта 3 (1,83 г, бесцветный порошок, свободное основание).

ТСХ (силикагель, МеОН:конц. NH

19:1}. =0,32.

ЯМР (90 МГц, CDC 1) ) : 0,90 (6H, т.); 1,42 (8Н, м.); 1,72 (2Н, м.);

2,72 (6Н, м.); 3,02 (2Н, м.); 3,13 (4Н, т.); 4,18 (4Н, т.); 6,00 (4Н, шир.) .

ИК (пленка) см: 3290 (шир. ), 2970, 2870, 1708, 1530, 1255, 760.

Рассчитано, Ж: С 45,23; Н 8,48;

N 12,41

С1т Н1 11404 2НС1 8 0, Найдено, Ф: С 45,5; Н 8,51;

12,52Пример 2. 1-Амино-3-бис(стеарилкарбамоилоксиэтил)аминопропан дигидромлорид (5).

1). Синтез 1"трет-бутоксикарбониламино-3-бис(стеарилкарбамоилоксиэтил)аминопропана (4).

Соединение 1, синтезированное в примере 1-1 (1,312 г, 5,0 ммоль), растворяют в хлороформе (50 мл), к нему добавляют октадецилизоцианат (3,251 г, 11,0 ммоль), а затем смесь нагревают в течение 24 ч при кипячении с обратным холодильником. Реак170« Ь цио- ную смеc ь к !H «. нт pl«р у«т пэи по ниженном дав: е>«iH. Полу- н,й таким

Образом неочvlыi ный продукт очиШают с помощью хроматографии на колонке

5 (силикагель 150 г, элюент — н-гексан.

: этилацетэт 1: 1) с получением пр<тдукта 4 (3,292 г, 77,2>, бесцветное твердое вещество.

TC_#_ (силикагель, н-гексан:этилаце- 10 тат 1:1), Rg=0,25.

AMP (90 НГц, CDClg)g: 0,88 (6Н, т.); 1,27 (64Н, с.); 1,43 (9Н, с ° );

1,60 (2Н, м.); 2,62 (ЬН, м.); 3,14 (ЬН, м.); 4,10 (4Н, м.); 5,30; 6,40;

7,10 (ка«кдый 1Н, шир.).

ИК (КБг) см : 3325, 2910, 2845, 1685, 1540, 1468, 12 76.

2). Синтез 1-амино-3-бис(стеарилкарбамоилоксиэтил)аминопропан дигидрохлорид (5).

Соединение, синтезированное на стадии 1 (3,150 г, 3,691 ммоль), растворяютт в хл-.ро,орме (30 мл), к нему дОГ«аеляют при Охлаждении льдом 25 мет анол, на сыШенный хлорист IM водородОМ (10 МЛ), = ЗатЕМ раСтВГСрнтЕЛь

oT l 4,=4. т при пс иле IHОм да влс нии . Пс

ЛУЧЕННУЮ T КИМ I F»I=. 3OM НЕ ЧИШ ЧН, . гидрохлсридную соль растe. ря †. в см=ачн-.! ВС«-ь и хЛ-,,;1ф--< !,!. 1;С 1) о- иа«:т с и-..м-..-,ю «,": атогo=--..",, на

КО; ч,СИ: Ина Е.1Ь:0 ЭЛЮЕН, — мЕтано.":нонц. амм. a ная в .да;хлор х Орм

40:1:0,1 с псл„. u=-нием свобстдного ам -а (2,654 г, 95,4-, -сцве-,еое тве;дое веществ, }. Свс«с дный амин обраб=-тывают метанолом, н сышенныл хлористым водорсдом с поиучением тpeбуемого продукта 5 (2,910 г, бесцветный порошок).

ТСХ (с лиKaгPflb МеОН:кочц. МЕ40И

19:1), Rq=".,59.

Яир (90 НГц, Сэс1 +м1яC-D6)-: 0,88 45 (ЬН, т.); 1,27 (64Н, с.); 1,52 (2Н, м.) 2,76 (6Н, м.); 3,03 (2Й, м.);

3,13 (4Н, м.); 4,14 (4Н, т,); 7,00 (2H, т,); 8,51 (2Н, шир,) .

ЙК (: Вг) см . 3350, 2920, 2850, 1690, 1540, 1473, 1280, 1265.

Пример 3. Дигидрохлорид-1-амино-3-бис(изо-пропилкарбамоилоксиэтил) аминопропана (7).

1). Синтез 1-трет-бутоксикарбонил55 ами но-3-бис (изо-пропил ка рбамоилоксиэтил)аминопропана (6).

Изо-пропилизоцианат (2,24 мл, 22,87 ммоль) добавляют к соединению

1 1,5 г, . 7 мн,п«), Си-;твэир Ванному в пpl "ере -1. (ась затем нагрева т с Об -".т ь . ° .-,-д .-.ьни- в течение 24 ч в тс к аз--a. Ре-.кциоччук, «

СМЕСЬ КОНцЕНтр руЮТ ПрИ Пон:жЕНнОМ давлении, и сырой (неочишенныйI продукт, полученный таким Г Сразом, о иШаЮт С ПОМОцьЮ Хрэ« атОГрафИИ На КОлонке (силикагель 80 r, элюент - нгексан:этилацетат 1;3) с погучением. соединения 6 (2,06 г, 83,2 °, бесцвет ное маслянистое ссединение).

ТСХ (силикагель, н-гексан:эт« лаце" тат 1:3); E =0,18.

ЯМР (90 МГц, CDCl„)3: 1,13 (12Н, д.); 1,44 (9Н, с.); 1,60 (2Н, м.);

2,67 (6Н, м. ); 3,22 (2Н, кв. ); 3,80 (2Н, м.); 4,12 (4Н, т. }; 5,13, 6,33, 7,00 (каждый 1Н, р. 1.

НК (ленка} см : 3325, " 70, 2935, 875, 1699, 1530, 1365, . 45, 1172, 1100.

2 ) . C«lHTE 3 д,т г идрс xl:opl" qa 1-амиНо 3 бис (изо-прГ пил;ар .амоилоксиэтил) аминопропана (7).

Соед, немис (",06 и, 4,76 м с ь), ря;-т е ".0 «л «-е-, —. г =., I «> добавляют при с.хлажд . « « и ль. Гм мета«Г«л, и„=.=-. ыГ .-.ьнй хлгтг т., ."Г г,тлэ ° (5 мл1 а ЗаТ Ем рг eOри Е. ь г O. ° т ".Эи ПО° ., .НГI. ЧОМ, —.-.. "° И. Н - : сч,-,ю c. Op« ;,нуЮ С Л;, .:, . - - .;, к.;м Обсазэм, рас =" ря . oаствГpE, с стОя

«.ем из см . метаног,:кгнц, ;,ммиачная

Вода (30;1, и С в ..-т-т С Пом ШЬ-. хро«.атогра 1и а колонке i-иликагель

60 г, элюент - метанол:конц. амм«"ачная вода 30:1) с получе-ием свободного мина (1,47 г, 93,2»« бесцвет ый маслянисты. продукт1.

СвобОДньый амин обРаб тывают мета«. f 0M, НаСь . " мЫМ ХЛОрИСТЫм ВОДО(Oдом, С ПОГуЧЕниЕм Продунта 7 (1,80 Г, б:сцветчый г рисс к, с Bo!oä4oå ос-рвание!.

ТСл (сил«1 «.e Ãåë« « те0Н: кон . К!, ОН

19: 1), .",.=0,38.

AMP, 0 НГц, СРС? >): 1,13 (12Н, д.); 1,63 (2Н, кя.}; 2,72 (8Н, м.);

3,70 (4Н, м.); 4,10 (4H, т.); 5,43 (2Н, шир. ) . <

«1К (и", !«a) с«: 3315 (ш1р.), 2980, 2940, 1698, 1535, 1465«1325, 1250, 1095.

Пример 4.."«игидрохлорид 1амино-3-бис(зтилк рбамоилоксиэтил,1 аминопропана (10 .

7

170638

1). Синтез N-(3-фталимидопропил) диэтаноламина (8) °

N-(3-Аминопропил)диэтаноламин (24,33 г, 0,15 моль) и триэтиламин (20,9 мл, 0,15 моль) растворяют s

300 мл метиленхлорида, к смеси добавляют N-карбоэтоксифталимид (32,88 г, 0,15 моль), затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

3 сут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 700 г, элюент— хлороформ:метанол 5:1) с получением продукта S (43,85 г, 100, бледно-желтый маслянистый продукт).

TCX (силикагель, СНС1 . Г1еОН 30:1, к =0,50. Zp

ЯМР (90 МГц, COCi,)8 : 1,86 (гн, кв.); 2,64 (6Н, м.); 3,6п (4Н, м.);

3 75 (2н, т.) 5 17 (2н, LLIHp.); 7 75 (4Н, м.).

ИК (пленка) см : 3650-3145, 2950, 2880, 2825 1773, 1710, 1610, 1465, 1440, 1403, 1380, 1340, 1070, 1035, 723 °

2). Синтез 1-фталимидо-3-бис(этилкарбамоилоксиэтил)аминопропана (9). 30

Соединение 8 (1,754 г, 6 ммоль), синтезированное на стадии 1, и этилизоцианат (1,279 г, 18 ммоль) нагревают при температуре дефлегмации в течение 24 ч в токе азота. Реакцион- 35 ную смесь концентрируют при пониженном давлении, а затем полученный таким образом сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 80 г, элюент - н-гексан: 40

:этилацетат 1:4) с получением продукта 9 (2,454 г, 94,11 бледно-желтый маслянистый продукт).

ТСХ (силикагель, н-гексан:этилацетат 1:4); Rg=0,21, ЯМР (90 11Гц, CDC1 )3 -; 1,13 (6Н, т.); 1,80 (2Н, м.); 2,66 (2Н, т.);

2,73 (4Н, т ° ); 3,20 (4Н, кв.); 3,75 (2H, м ° ); 4,10 (4Н, м.); 5,33 (2H, шир. ); 7,80 (4Н, м. ) .

ИК (пленка) см: 3370, 2980, 2880, 2825, 1770, 1725, 1705, 1535, 1400, 1250, 1030, 720, 3). Синтез дигидрохлорида 1-амино3-бис(этилкарбамоилоксиэтил)аминопрооана (!0) °

Соединение (2,45 г, 5,65 ммоль), синтезированное на стадии 2, растворяют в метаноле (40 . л), к нему добавfleeT гидразингидрат (1 1 мл

22,59 ммоль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч в токе азота. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении ° К остатку добавляют хлороформ для удаления нерастворимых веществ, а затем маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель

60 г, элюент -метанол:конц.аммиачная вода 30:1) с получением свободного основания (1,38 г). )бранное свободное основание обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хло15истым водородом, получая продукт 10, (1,70 г, 80,0 ь, бесцветное вязкое вещество, свободное основание).

TCX (силикагель, метанол:конц. аммиачная вода 19:1), =0,30.

ЯМР (90 МГц, CDCl,)II: 1,12 (6Н, т.); 1,58 (2Н, кв.); 2,13 (2H, шир.);

2,53-2,83 (ÂH, м.); 3 19 (4H кв.);

4,11 (4Н, т.); 5,23,2Í, шир.) . (пленка I: 33-"5 (esp.), 2975, 2940, 2875, 1702, 1540, 1460, 1260, 114;, 1086, 1028.

Пример 5. Цигидрохлорид 1-гчино-3-бис(циклогексилкарбамоилоксиэтил)аминопропана (12).

1). Синтез 1-фталимидо-3-бис(циклогексилкарбамоилоксиэтил)аминопропана (») .

Соединение 8 (1,75 г, 6 ммогь), синтезированное в примере 4-1, и циклогексилизоцианат (2,53 г, 18 ммоль) нагревают при 90-105 C в течение 8 ч при кипении с обратным холодильником в токе азота. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, а затем сырой продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель

80 г," элюент - н-гексан:этилацетат 1:2), получая продукт 11 (3,25 г, 100, бесцветное твердое вещество).

TCX (силикагель, н-гексан:этилацетат 1:2), Rg=0,35.

ЯМР (90 МГц, СЭС1 ) 3: 0,87-2,08 (22Н, м.); 2,63 (2H, т,); 2,73 (4Н, т.); 3,45 (2Н, м.); 3,74 (2Н, м.);

3,98-4,23 (4Н, м. ); 5,22 (2Н, шир. );

7,78 (4Н, и,) .

ИК (пленка) см : 3330, 2945, 2855, 1710, l695, 1545, 1402, 1315, 1278, 1251, 1235, 1045, 720.

2 ) . Синтез д «г идрг» лор««да 1- ««« «но3-бис (циклогекс «лк рба с»«л. ксиэтил « амимопропана (12).

Соединение (3,25 г, 6 ммоль), синтезирс«ванг«ое на стаГ «и l, раствс ряют в метаноле (40 мл), к нему добавл;ют гидразингидрат (1,2 мл, 24 л«моль), а затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч в токе азота. Реакционную смесь охлаждают, а затем концентрируют при пониженном давлении. Хлороформ добавляют к остатку, а затем нерастворимые вецества удаляют. Маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт, полученный таким образон, очищают с помощью хроматографии на колонке (сигикагель 60 г, элюент - метанол:конц. аммиачная вода 40:1), получая свободное основание (1,63 г, 65,8?;). Свободное основание обрабатьвают гри охлаждении льдсм метанолом, насыщ нны л хлористым водородом, получал продукт 12 (1,92 г, ccцвет- 25 ный порошок, свободное ос «овачие), TCX (силикагель, метанол:конц. аммиачная вода 19:1), =0,43.

МР (90 1!Г l, c Л «, : 0,87-2,22 (24H, и ); ?,53-.,8С (aH, м., ; 3 45 30 (2h, . ; 4,11 (?Н, т.); 5,1G i2H, щир .!

-лс ка) cM : 3320, 2945, 2855, 1710, 54, 1» 50, 13 9, 1 78, 1255, 1235, 1045, 755.

П р и и е р 6. Дигидроклорид 1-анино-3-бисlтрет-бутилкарб=-моилоксиэ-.HP) аминопропана (14).

1). Синтез 1-фталимидо-3-бис(трет- 40 б« тилкарбамоилоксиэтил«гнинопропана (! )

1 0вдинен «е 8 (1,66 г,, С5 м>лоль),синтезированное в примере 4-1, и третбутилизоцианат нагревают с обратным 4 холодильником в течение 17 ч в токе азота. Реакционную смесь концентрируl0T при пониженном давлении, а затем сырой продукт, полученньй таким образом, очицают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 70 г, элюент - н-гексан:этилацетат 1:1),получая продукт 13 (2,19 г, 77,71, бесцветный маслянистый продукт).

ТСХ (силикагель, н-гексан:зтилацетат), R =0,31.

ЯМР 390 МГц, CI>C1,) g: 1,30 (18Н, с.); 1,78 (2Н, кв.); 2,63 (2Н, т.);

2,70 (4Н, т.); 3,74 (2Н, м.); 4,06 м4<, т. ); 5,17 l?!i, c. с.!;,Е9-7.90 !

4Н, м,!.

« ик, ггенка. с" . 3370, 2 17с, 1770, 1710, 161С, 1536, 1460, 140С, 1365, 133, 1275, 1215, 11 ., 1070, 720.

21. Синтез дигидр. кгэрида 1-амиHQ 3-,Hc(трет-бутилкарбамоиг ксиэтил) ам.лнопро"ана (14).

Соедин«нение, синтезированное на стадии 1 (2,19 г, 4,46 ммоль), растворяют в метаноле (35 мл), к нему дсбавгяют гидгазингидрат (0,87 мл, 24 ммоль), затем смесь нагревают с с братным холодильником в течение 2 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают, а затем концентр;«руют при пониженном давлении. К остатку добавляют хлорсфорн, а затем нерастворимые вещества удаляют, Маточную жидкссть концентрируют при понижс-чон давлении. Неочиценный пр «д e«;т, погученный таким образом, очища т с о «щью хроматограСи,« на колонке . сил1 кагель

60 г, э. -юент — метанол:к ц,аммиачная вода 40:1), получая свобод ое оснсвание (1,29 г, 80,3= 1. Да-ное свэб«-дное основание обраб-;т..веют при охла .,:=нии льд -, мстаг ..,лом, н сыцен ым хлористым вэдородом, получая продукт

14 !1,55 г, ::-=цвет- :. « - ">к, свобод-,ое .эсме еа-ие

«СХ CvjlHi. «гЕ "«Ь м=- = f кз«- ц, а...м..;uная в —.да 19; 1, = С, -46.

«.

;«!- Р -;-:. 11Г,,, 1«() ; 1, 0 (18Н, с.); 1,50 1, 3 (4h, и.!; 2,52 2,78 и.) . 4 06 (4Н, т,), 5,05 (2Н, шир .! !

ИК !}; r) см: 3355, 1975, 1705, 1539, 1462, 1365, 1280, 1218, 1101.

Пример 7. Ди« лдрохгприд но-3-бис, н-бутилтиекарбамс «гc l ñèýTHP) аминопропана (16) .

1 ), (;.«нтез 1-фта "i«>- «ло 3 "«с (н бутигти карбамоилокс. эт,.л «ам «нопропа" на !15) .

Соединение 8 (1,462 г, 5,0 ммоль), синтезированное в и .«мере 4-1, и нбутилизотиоцинат (3,0 мл, 27,3 нмоль) нагревают в запаянной труСк=. при

130 C в течение 2 сут. Реакционную о смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении, Сырои продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматограф1 и на колонке (силикагель 80 г, эгюент - н-гексан:зтилацетат 2:1), получая продукт 15

1706386

25 (1,034 г, 39,6>, бесцв тное маслянистое вещество).

TCX (силикагель, н-гексан:этилацетат 1:1), Ii)=0 34, ЯМР (90 МГц, Cncl,)3 : 0,93 (6H м.);

1,11-1,96 (2ОН, м.); 7.,51-3,09 (6Н, м.); 3,16-4,70 (10H,м.); 6,06 (2Н, шир.); 7,65-7,93 (4Н, м.), ИК (пленка) см : 3300, 2945, 29IO, Ip

2850, 1760, 1700, 1520, 1460, 1390, 1360, 1330, I180, 755, 720.

2), Синтез дигидрохлорида 1-амино3-бис(н-бутилтиокарбамоилоксиэтил)аминопропана (lo).

Соединение (i 034 г, 1,98 ммоль), синтезированное на стадии 1, растворяют в метаноле (35 мл). K раствору добавляют гидразингидрат (0,383 мл, 7,91 ммоль), смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота.

Реакционную смесь охлаждают и концен,трируют при пониженном давлении. К остатку добавляют хлороформ, и нерастворимые вещества удаляют, а затем маточную жидкость концентрируют при пониженном. давлении. Полученный такич образом сырой продукт очицают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 40 r элюент - метанол:конц. 30 аммиачная вода 40:1), получая свободное основание (180 мг, 23,2 ). Данное свободное основание обрабатывают при охлаждении льдом эфиром, насыщеHHblM хлористым водородом, получая целевой продукт 16 (213 мг, бесцветный порошок).

Рассчитано, Ф: С 43,86; Н 8,23;

N 12,03, С (7 н Я1!102 2.С1

Найдено, : С 44,11; Н 8,32;

N 12,20.

TCX (силикагель, метанол:конц, аммиачная вода 19:1), Rg=0,26.

ЯМР (90 МГц, ЖС13 . 0,94 (6Н, 45 м. ); 1, 11-1,81 (12Н, м. ); 2, 51-., 01 (8H, «.); 3,14-3,67 (4Н, м.); 4,44 (4Н, м.).

ИК (Юг) см : 3225, 2925, 2850, 1510, 1460, 1410, 1190.

Пример 8, Гидрохлорид N-(4аминобутирил) -N,N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)амина (21).

1). Синтез N-(трет-бутоксикарбонил)диэтаноламина (17).

Диэтаноламин (10,51 г, 0,1 ммоль), растворяют в хлороформе (200 мл), к нему добавляют S-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)тиокарбонат (24,03 г, 0,1 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч

Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат, получающиеся в результате осадки отфильтровывают, затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонне (силикагель 500 г, элюент - этилацетат:ацетон б:1-5:1), получая продукт 17 (17,85 г, 87,0, бледно-желтое маслянистое вещество).

ТСХ (силикагель, этилацетат:ацетон 5:1), Rg=0,33.

ЯМР (90 МГц, СПС1з)о : 1,45 (9Н, с., СН х 3); 3,40 (4H, т., CH

3,76 (4Н, м,, СН О х 2); 4,38 (2Н, шир, с., OH х 2), ИК (пленка) см: 3350 (шир. ), 2975, 2925, 2870, 1670, 1470, 1415, 1369, 1258, 1230, 1163, 1140, 1050.

2), Синтез К-трет (бутоксикарбонил)N,N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)амина (18) .

Диольное соединение 17 (8,21 г, 40 ммоль), синтезирова-ное на стадии

1, растворяют в пиридине (40 мл), к нему добавляют н-бутилизоцианат (11,27 г, 100 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь нагреа вают при 90 С в течение 6 ч, затем охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 180 г, элюент - гексан:

:этилацетат 1,5:1), получая продукт, 18 (1 5,90 г, 98, 54, бесцветное маслянистое вещество) .

ТСХ (силикагель, н-гексан:этилацетат 1:1), Rg=0,40.

ЯМР (90 МГц, СРС1 ) Я : О, 91 (6Н, т., СНз х 2); 1,14-1,71 (8Н, м., СН х 4); 1,44 (9Н, с., СН х 3);;

3,17 (4Н, кв., CH YHCO x 2); 3,44 (4Н, шир., т., BOCNCH< х 2); 4,18 (4Н, т., CH OCO х 2); 5,17 (2Н, шир.

NHCO х 2).

ИК (пленка) см : 3330, 2955, 2930, 2870, 1700, I535, 1460, 1411, 1362, 1245, 1150.

3). Синтез N,N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)амина (19).

Соединение I8 (12,434 г, 30,831 ммогь), синтезированное на с-адин 7, раство13

25 ряют в метаноле (80 мп1, к нему д-Гав ляют пр " О га «дении г,;, м метанол, насыщенный хлористым в.,дородом (40 мл). Смесь перемешивают при ксм5 натной температуре в Tt. - ение 1 ч. Реакциснн>ю смесь конце-.трируют пр«пониженнсм давлении. 5: — ый водный рас тВОр гидроокиси калия добавляют к гсг ченной таким образом гидрохлоридной

СОЛИ, ПОЛучая СВОСОднОЕ ОС 1ОВаниЕ, кОторое подвергают экст»акции хлороформом. Органический сло, сушат безводHbIM карбонатом калия, а затем растворитель Отгоняют при пониженном дав- 15 лении, голучая продукт 19 (9,334 г, 99,8=, бесцветное твердое вещество, свободное ccHoaaHIHe).

TCX (силикагель; СHC: .leOH 10:1), — го ям,.= (90 мгц, свсl,, : 0,91 (6н, т., CHqx 2); 1,14-1,71 (9Н, м., СН к 4, ." Н?; 286 (4Н, т., С?1 х 2);

3,15 (4Н, кв.."!1CO х "); 4,15 (4H, т., CH OCO x 2); 4 88 (2Н, шир., NHCO x 2).

ИК (КВг) см : 3310, 3070, 2955, 2920, 3850, 281IJ, 16у0, 1542, 1463, 1280, 1221, ii55, 1055, 1039, 1015, 790, 785. зо

4 . C, - е . -".. тил .арб;-.мс1 аммно (i ) . °; а. » лхлс рид (4 мг, дс Оавгяют и и

Охлажден. » льдом к 4- тагимидо-и-маслянсй кислоте (i89 мг, 2, 1 ммоль ), смесь нагрева» т в течеие 1 ч с Обратным холодиГьником. Реакци нную смесь охлаждают и концентрируют досуха, получая сырой ацилклорид. Дан- 4О ный а илклорид растворяют в метиленкг риде (10 мл), все добавляют к раствору соединения 19 (607 мг, 2,0 ммоль), синтезированного на стадии 3, и триэтиламина (405 мг, 45

4,0 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) при охгаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции

К рваКцИОННОй СМЕСИ дОбаВЛяЮт 1 Н, раствор соляной кислоты, всю смесь подвергают экстракции хлороформом.

Органический слой сушат безводным карбонатом калия, растворитель отго няют при пониженном давлении. Полу55 ценный таким образом неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 38 г, элюент

H ãåêñàí:ýòèëàöåòàò 1:3), получая

i-p. ",кт "0,1,П -,, б, с,я,1— .le вяз«oe в щг тe>i, TCX (С Г КаГЕЛь, I -reK;,lv: ЭТ» -,.цЕтат 1: 3, !,.=-0,27.

;НР (90 мг, с1>с ., 1: 0,94 (6н, т., Cki> x 2?; 1,43 (8-, м,, СН х 4);

СН.: .". ); 3,17 (4Н, кв., Cl . HCO x 2);

3,53 (4н, т., с11.vco х 2); 3,76 (2н, т., Фт»;СН»); 4» 13; 4, 17 (каждь!й 2Н, т., СН OCO х 2); 5,28; 5,57 (каждый

1Н шир., »}1СО х "); 7 78 (4Н м. ароматические протоны).

ИК (пленка) см : 3320, 2950, 2920, 2855, 1765, 1710, 1635, 1530, 1463, 1435, 1395, 1370, 1250, 1140, 1110, 1030, 772.

5). Синтез гидрохлорида Y. †(4-аминобутирил)-И,М-бис(н-бутилкаргамоилоксиэтил)амина (21).

Соединсние 20 (1,007 г, г

1, 42 ММОЛЬ ), СИНТЕЗИроаачч Е

cTc:..,èè 4, растворя»1T в метанолс (30 мл) . К раствору доб;.вляют ги„ .азингидрат (0,377 мл, 7,767 мм;гb) смесь нагревают с Обрат ым хуго>-,ильник м в течение 3 4 в т -.е аз та.

Ре.ЗКцИ0ННуЮ СМЕСЬ О,.Ла » т И КОНце ° рируют,pv, пон1же» -.-.и д=.влении, К ОСТ=,TKy Дооавгя» т х CО СРм, нера

Ма точитla мИП",О Т Ь KCi » ."„. и.. ду, т» псгy - t н ыи т — -.им р- 1м ша т с помсщью xe ìàòñãpà..I на ксгомке (силилаге:lb 35 г, эгюеHT метанол:конц, аммиачная вОГ.а 40:1), получая свободное основание (61E мг, 81,9»., бесцветное твердое вещество).

ДаннОЕ СВОбОднОЕ ОСнОВаниЕ Обр=-.батыВа»З Т П р и Ci XJ а жд Е н и и Л ь д О м м Т с -i Л Ои насы щенным хлористым водоро„ом, пол чая прсдукт 21 (676 мг, бесцветное вязкое вещество, свободное основание).

T"Х (силик гель, метансл:конц. аммиачная вода 40:1, Г;.=0,21.

ЯмР (90 мгц, слс1))ь: 0,87 (6н, т., СН х 2); 1,37 (8Н, т,, СН., х 4);

1,77 (2H, кв., СН„., ; 2,45 (2Н, т., СН-СОН); 2,74 (2Н, т., СН.ХН?; 3,13 (4H, кв., ОС01 НСН х 2); 3,57 (4Н, т., СОИСН х 2); 4,20 (4Н, т., СН ОСО х 2), 5,37 (1H, шир., H);

6,07 (1Н, шир., AH).

HK (KBr) cH : 3300, 2945, 2905, 2850, 1690, 1537, 1442, 1250, 1222, 1150, 1110.

1706386

Пример 9. Дигидрохлорид 1-амино-5-бис(í-бутилкарбамоилоксиэтил)аминопентана (24).

1). Гинтез 5-трет-бутоксикарбонил5 анино-1-и-толуолсульфонилоксипентана (22) .

5-трет-Ьутоксикарбониламино-1-пентанол (3,048 r, 15,0 ммоль) растворяют в триэтиламине (40 мл), к раствору добавгяют при охлаждении льдом и-толуолсульфонилхлорид (3,146 г, 16,5 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 ч, После завершения реакции к реакционной смеси добавляют воду. 8сю смесь подвергают экстракции хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, затем растворитель отгоняют при пониженном давлении.

Полученный таким образом неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на когонке (силикагель 170 r элюент - н-гексан:этилацетат 2:1), получая продукт 22 (4,162 г, 77,64, бесцветное твердое вещ1ество).

ТСХ (силикагель, н-гексан:этилацетат 2:1),,„:=0,38.

ЯМР (9С Гц, CDI" 1) ) 5: 1,24-1,80 (6H, и ° CH x 3); 1,41 (91, с,, 30

СН х 3); 2,43. (ЗН, с., Ar- H+); 3,04 (2н, кв., с11 Hco); 401 (2Н, т., CHgOTS); 4,18 (1H, шир., NH); 7,33;

7, 78 (каждый 2Н, д., ароматические протоны), 35 (пленка) см: 3370, 2970, 2920, 2850, 1700, 1595, 1510, 1390, 1360, 1270, 1250, 1190, 1170, 1097, 946, 815.

2). Синтез 5-(трет-бутоксикарбонил-40 амино)-1-К-И-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)аминопентана (23).

Триэтиламин (0,209 Mll 1,5 ммоль) добавляют к соединению 19, свободному основанию, (455 мг, 1,5 ммоль), 45 синтезированному в примере 8-3, и соединению (22) (536 мг, 1,5 ммоль), синтезированному на стадии 1, и смесь нагревают при 100 С в течение 5 ч в токе азота. Реакционную смесь охлаждают, и к ней добавляют воду. Смесь подвергают экстрагированию хлороформом, и органический слой сушат безводным карбонатом калия. Рас3 воритель затем отгоняют при пониженном давлении, Полученный таким образом неочищенный лродукт очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель

25 г, элюент - н-гексан:этилацетат

TCX (силикагель, ПеОН:конц. NH

40:1), @=0,15. (90 МГц, CDC1 ) g: 0,90 (6H, т., СН х 2); 1,42 (14Н, м., СН x7);

2,53 (2H, т., СН NQ); 2,76 (6ll, м., С11тв х 3) 1 3, f 3 14Н, кв., CII„HHri2 х 21;

3,86-4,63 (2Н, шир., NH<); 4,10 (4Н,, т., СН ОСО х 2); 5,43 (2Н, шир., NHC0 х 2).

), см . 3310, 2949, 1535, 1460, 1270, 140, 1110, 1055, 1021.

С 47 59 H 8,83

HK (пленка

2915, 2850, 1

1260, 1250, 1

Рассчитано

N 11,69, С 39 Ь4в 1в40 4

Найдено, 4

11 „80

2НС1 Н „О, С 47,79; Н 8,98;

1:4), получая продукт 23 (660 мг, 90,01, бесцветное вязкое вещество).

ТСХ (силикагель, н-гексан:этилацетат 1:3), kg=0 19

ЛМР (90 МГц, CDC1 )23 : 0,90 (6H, т., СН х 3); 1,15-1,63 (1Н, м,, сн2 х 7); 1,42 (Эн, с., сну х 3);

2,51 (2Н, т., Cll ."); 2,71 (4Н., т., сН2Н х 23 1 3,11 t6H, квинт., cffxtflfcffx х 3); 4,10 (4Н, т,, С <20СО х 2); 4,62 (1H, шир. %1); 506 (2Н, шир., NH х 2), HV (пленка) см : 3320, 2952, 2920, 2350, 1690, 1523, 1460, 1250, 1170, 1142.

3). Синтез дигидрохлорида 1-амино5-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)аминопентана (24).

Соединение 23 (660 мг, 1,351 мчаль), синтезированное на стадии 2, растворяют в метаноле (5 мл), к нему добавflRIoT при охлаждении льдом метанол, насыщенный хлористым водородом (15 мл). Смеси затем перемеш1 вают при комнатной температуре в -ечение

30 мин. Растворитель отгоняют при псниженном давлении. Полученную таким оразом сырую гидрохлприд-ую соль р створяют в смеси метанол:конц. аммиачная вода (40:1), и очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 35 г, элюент - метаног,:конц. аммиачная вода 40:1), погучая своб .дное основание (449 мг, 85,5а, бесцветное маслянистое вещество). Данное свободное основание обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, пслучая продукт 24 (533 мг, бесцветный порошок, свободное основание).

t (() г 6

П р и и е р 10. Рисvqp"хлорид 1амино-с.-бис(н-бутилкарСа оипоксиэтил)аминоэтана (2г)

1). Синтез 1-фталимидо-2-бис(нбутилкарбамоилоксиэти,.ами оэтач (25), 5

Триэтиламин (3, 139 м", 1 ммоль) добавляют к смеси соед ."ения 19 (свободное основание, 303 мг, 1 ммоль), синтезирэванного в примере 8-3, и ."1-(2-бромэтил)фталимида (254 кг, 1 HMDJlb). Всю смесь нагревают при

100 C в течение 14 ц в токе азота.

Реакционную смесь охлаждают. К реакционной смеси добавляют воду, затем 15 смесь подвергают экстракции хлорофориом. Органический слой сушат безводным карбонатом калия, а затем растворитель отгоняют при почи> еннои давлении. Неоциценны г:,родукт, полуценный таким образом, очищают с помощью xpc матографии на колонке (силикагегь 20 г, элюеHт — н-гексан:этилацетат 1:1), получая продукт 25 (447 мг, 93,ц -, бесцветное маслянистое вещество).

ТСХ {сигг.кагель, н-гексан:этилацетат 1:1), Rc=-0,21.

ЯНР 90 r Гц, С эо; ° 1 : 0,89 (6Н, т., СН х 2); 1,41 {ЬН, и., СН2 х 4) 30 а-,; 4 0- Н, т., CI -"СО х 2!; с

5,15 ."ч, ир, ."t, . . ); 7,77,4Н, м. ар, ат."-. ск." протеч, )

ИК {олег-ка) =и : 33, 2960, 2930, 28 5, 1770, 1 ., : 1610, 1527, 1463, 395, 1250, 101, 720

2) . Синтез pèã грохпоридa -анино-2-бис (н-бутигкарбамоилоксиэтил) аминоэтана (26).

Соегичение 447 мг, 0,938 ммоль), синтезироваччое на стадии 1, растеоря ют в метансле {20 мл), к мему добавляют гидразичдра (0,182 мг, 3,752 ммогь), и затем смесь нагревают с обратны, холодильником в течение

2 ч в токе азота. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К ос; àòêó до50 бавляют хлороформ дгя удаления нерастворимых Beöåñòâ. Затем маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким обргзои, очищают с

55 помощью хроматографии на колонке (силикагель 10 г, элюент - метанол:

:конц, аммиачная вода 40:1), получая свободное основание (239 мг, 73,5С, бес„eeòíñe вязкое Be ..|:-. во) . Данное осн ванле обраГать.в, ют при с. аждени льдои метанолс, насыш=нным хлористым водородом, погучая продукт 26 (294 мг, e=цеетнэе твердое вещество, свобод ое основание).

ТСХ (силикагель, метанол:конц, аммиачная всс,а 4С:1, Пg-0,33.

ЯНР (90 НГц СГС .))О: 0,90 (6Н, т., СН х 2}; 1,43 (BH, и., СН х 4);

1,83 (2Н, шир., синглет, %1 ?; 2,502,93 (8Н, м,, СН.. 1 х 4); 3,16 (4Н, кв., ОСО НС!; x ."); 4,10 (4Н, т., ClI20C0 х 2); 5 20 (2Н, шир., NH?

ИК (пленка) см : 3310, 2955, 2925, 2865, 1700, 1535, 1468, 1270, 1250, 1140, 1055, 1022.

Рассчитано, . С 45,82; Н 8,65;

13,36, Найдено, -.: С 46,0 ; Н 8,79;

13,45.

Пример 11. Дигидрохлорид (3 анино-2 -гидроксипропигr-tlac(н-бутиЛкарбамоило:сиэтил а ина i30) °

1). Синтез ) -т-бутоксикарбонилаглиг:; —, лича (27) .

,г. 1лами (2 8с5 г ср имоль) ра сте.ряют в хлороформе {100 мл,, к не, -,о".звгя т грет-Сути:-:---(4,6-димет,1п, р,1>/id,;g- — и. ) ти i -,I, б, I аl ч, (2,017 r, 5" л, —,.-ь), а эатсм смесь пс ем .1 ва0. При uêí ò он . eìïe т е в -,: е - e 24 il. К реакционно = сt е с и д Ь. c."7 þT 1 ч . г о." R чой кислоты q

ci ect, псдвер-ают экстракции хлорофорОрган ч ский сло сушат нгзд безводным кар энатом калия, а затеM концентрируют г ри псниженном давлении.

Неоцищенчый продукт, полученный таки образом, очищают с псмошью хроматографии н=- кэломке (силикагель

240, г, эг. ент — лекс-=ч:этилацетат

3:1), получая про;,укт 27 (6,720 г, 85,5, бесцветные приз ь, т.пл. 3434 8ОС).

ТСХ (и.- кагель, гексан:этилацетат

4:1), R;=0,22.

ЯМР (90 НГц, С:. ; 1 g) 3 : 1,45 (9H, с., СНз х 3); 3,72 (2Н, м., СН );

4,79 (1Н, шир..."Н); 5,15 (2Н, м., =СН ) 5,65-6,07 (1Н, м., СН=).

ИК (KBr? си : 3320, 2960, 2900, 16/0, 1510, 1360, 1245, 1150, 1040, 1015, 990, 950, 922, 860.

2). Синтез ."- peò-бутоксикарбонил2,3-эпоксипропиламина (28).

° -.,г в..?вю,г, вггххг.

19

1706386

Аминовое соединение 27 (6,72 г, 42,75 ммоль), синтезированное на стадии 1, растворяют в метиленхлориде (200 мл), к нему добавляют при охлаждении льдом м-хлорнадбензойную кислоту (9,59 г, 55,57 ммоль) ° Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляют 54-ный водный раствор тиосуль-10 фата натрия и 10-ный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь подвергают экстракции хлороформом. Органический слой сушат над безводным карбонатом калия, а затем концентрируют при 15 пониженном давлении, Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 210 г, элюент - гексан:этилацетат 3:1-2:l), получая про- 20 дукт 28 (5,91 г, 79,8Ф, бесцветное маслянистое вещество), ТСХ (силикагель, гексан:этилацетат

3:1), R4=0,24.

Rt1P 390 МГц, CDC14 ) : 1,45 (9Н, 25 с., СН5 х 3); 2,58 (1Н, д.д., 0-СН);

2,77 (1H, т., 0-СН); 3,00-3,67 (3H, м,, О-СН, <.Н -."); 4,80 (1Н, шир,, AH) .

ИК (пленка) см : 3335, 2975, 2920, 1700, 1520, 1366, 1272, 125!, 1171. 30

3), Синтез бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-(3 -трет-бутоксикарбониламино-2 -гидрокси)пропиламина (29).

Эпокси-соединение 20 (866 мг, 5,0 ммоль), синтезированное на стадии 2, растворяют в толуоле (25 мл), к нему добавляют Л,И-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)амин (1,517 r, 5,0 ммоль)> и смесь нагревают с обратным холодиль-40 ником в течение 22 ч. Реакционную смесь после охлаждения концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 20 г, элюент - гексан:этилацетат 1:4); получая продукт

29 (2,18 г, 91,5Ô, бесцветное вязкое вещество).

TCX (силикагель, гексан:этилацетат 1:4), R4=0,27.

ЯмР (90 ЙГц, CDC1>)8: 0,90 (Ьн, т., CH> х 2); 1,43 (9ll, с., СН х 3);

1,13-1,66 (ОЙ, ., СН х 4); 2,60 (2Н, д., СН 14); 2,79 (4Н, т., 11-CHg x х 2?; 3,1» 16Н, кв,, OCOIIIICII2 х 3);

3,66 (1H, м., СН-Oll); 4,10 (4Н, т., ОСОСНе х 2); 5 20 (2Н, шир., МН).

ИК (пленка) см : 3320, 2950, 2920, 2855, 1692, 1530, 1450, 1365, 1255, 1168.

4). Синтез дигидрохлорида (3 -амино-2 -гидроксипропил)-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)амина (30).

Соединение 29 (476 мг, 1,0 ммоль), =интезированное на стадии 3, растворяют в метаноле (8 мл), к нему добавляют при охлаждении льдом метанол, насыщенный соляной, кислотой (10 мл), а затем смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение

30 мин. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученную таким образом сырую гидрохлоридную соль растворяют в растворе метанол:конц. аммиачная вода 50:1 и очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 14 г, элюент - метанол:конц, аммиачная вода, 50:1), получая свободное основание (297 мг, 78,9"-, бесцветное маслянистое вещество).

Данное свободное основание обрабатывают при охлаждении льдом McTаиолом, насыщенным хл ристым водородом, получая продукт 30 (310 мг, бесцветный поро ок свободное основани-=).

TCX (силика гель Ме0Н конц 1?ННОЕ!

50:1), P.1=0,47, ЯМР (90 МГц, СВС1 )Р: 0,91 (6Н,т,, СН х 2); 1,43 (8H, и., CH х 4);

2,41-3,45 (13Н, м., СН И х 4; CH-O"">

СН 11НСО х 2); -,10 (4Н, шир., т., СН OCO х 2); 6,05 (2Н, шир., NHCO х 2);

6,43 (ЗН, шир., ЫН ОН).

ИК (пленка) см : 3300, 2951, 2855, 1690, 1538, 1465, 1259, 1141, 1055, 1022.

Пример 12. Дигидрохлорид (3 -амино-2 -диметилкарбамоилоксипро1 пил) -бис (н-бутилкарбамоилоксиэтил)амина (32).

1). Синтез бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-(3 -трет-бутоксикарбониламино-2 -диметилкарбамоилокси)пропиламина (31) .

Соединение 29 (477 мг, 1,0 ммоль), синтезированное в примере 11-3, и триэтиламин (0,836 мл, б,ц ммоль) растворяют в метиленхлориде (5 мл), к раствору добавляют при охлаждении льдом этилхлоркарбонат (470 мг, 3,0 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в те ение 2 ч.

К реакционной смеси добавляют 53-ный раствор бикарбоната натрия, и всю смесь подвергают экстракции хлорофор 2 мсм. Срг»1ческ«й сл»й cy- T чад Ct:3водным карЬонатом калля, à затем раста- ритель ст гоняют "ри пониже ном давгении.

Полученное таким с "разом сь.псе соединение - эфир кар .снсвсй кислоты растворяют в толуоле (2 мл), к нему добавляют 20 -ный раствгр диметил амин/толуол, и смесь перемешивают при 10 комнатной температуре в течение

10 мин. К реакционной смеси добавг,яют

5 -ный водный раствор бикарбоната натрия, смесь подвергают экстракцли хлороформом. Органический слой сушат над безводным карбонатом калия, и затем раствсритель отгоняют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на кслонке (силикагегь: 30 г элюент гексан:эти;, цетат 1:3), пслу.aя прод)KT 31 .302 мг 55 1— - bE ñÖ22TНО2 вязкое вещество).

ТСл (силикагель, гек ан:этилаце- 25 тат 1:4), Р =0,40.

Rt1P (90 1}ц, CDc, с: 0,91 (6н, т., Cl}> x 2); 1,44 "Н, с., СН х 3); С} л х 21; 3, 1 3 6ч, кв., дСО.">}г .1, Х х,; 4,07 (",, т., >DC х 2?;

61 (1}1, м., CH-l .,; 5,64,2Н, ш р, .11, .

° Г с>, г "с л0

2Ь60 1690 1530 1460 14СО 1366, 5

12 >i, 1195, 1168, 106

2, . Синтез д«гидрсхлсрида 1,3 -амине- -диметилh.арбамсилсксипр пиг>)

1 бис (н-бутилкарб, ° эилсксиэтил) амина (3 ) .

Co«2д1нение 31 (76 мг, 1,0 ммэль), синтезирс>ванное на с-адни 1, раствора>-т в метансле (4 мл), к раствору добавляют при о кла,ндении льдом мета- 4 нол, насыщенный хло„-истым водородом

> (ч мл ), и смеси дают РОзможнОст ь

СтОЯтЬ ПРИ КОМ»атнОй тЕМГ2РатУРЕ В течение 10 мин„ Растворитель отгоняю при пониженнОм давлении, Неочиь}ен 0 ную гидрохлор->Г,чую соль, полученную таким образом, растворяют в растворе метанол:конц. аммиачная вода 25:1, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют хлороформ, и нерастворимые вещества отфильтровывают, а затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом сырой

ПР >ГyКТ O>" >а -Ý Ò С Помг, - ". XP СМат ОГРаф>л l-a кепочке (сил«;,аегь 13 г, элюЕ> Т - МЕТаНСЛ:КСНЦ, a»миаЧНЯЯ Вода

1000:1), получая свобсгное >снование (10с мг, 44,0:-, бесцветное маслянистое вещество). Данное свободное основание сбоабатывают при охлаждении

ЛЬЛОМ МстанСЛСМ, НаСЫ1ЕН ЫМ ХЛОРИСТЫМ всдсродсм, и:гучая прсгукт 32 (138 мг, бесцветный порошок, свободное основание).

ТСХ (силикэгель, МеОН:конц. ИН ОН

1000:1), R(=0,23.

ЯИР (90 МГц, СГС1y)8: 0 90 (6Н, т., СН q х 2); 1,12-1,68 (10H, м., СН х 4, ? Н ); 2,57-2,97 (8H, м., CH

3,14 (4Н, кв., СП,ЙНСО х 2); 4,08 (4Н, т., СН ОСО х 2); 4,82 (1Н, квинт.