Способ получения производных карбоновых кислот

Способ получения производных карбоновых кислот

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к получению производных карбоновых кислот ф-лы Ri-A- -(X)-C-(R2>&-COOR3, где Ri - фенил, который может быть незамещенным мл и замещен-, ным С1-С4-алкилом, Ci-C4 •" алкоксигруппой, галогеном или СРз, а также феноксиостаток, замещенный галоидом; R3-; Н, Ci - С4-алкил, щелочной металл; А- алкилен Сз- Се. алкенилен Сз- Сз, алкинилек Сз -^ Се; X - BR4, где В - О. S. SO; R4 - фенил-Ci - С4-алкил; или В - S02; R4 - фенил, фенил, замещенный галоидом, Ci - Ci-Изобретение относится к способу получения новых производных карбоновых кислот общей формулыR2 R1-A-C-COOR3,Xгде RI - фенил, который может быть незамещенным или замещенным Ci - С4-алкилом, С| - С4-алкоксилогруппой, галогеном или СРз, а также феноксиостаток, замещенный галоидом.алкилом, трифторметилом, цианогруппой, Ci - Са-алкилкарбонилом, ди-Ci - С4-алкиламином, или фенил-Ci - С4-алкилен, или нафтил; или В - NHS02. R4 - Ci - С4-алкил; или X - цианогруппа или DNH2. где D - СО , простая связь; R2 - Н, Ci - С4-алкил, группа RI - А , где Ri и А указано выше, или RI - Ci - С4-ациламиногруппа при условии, что X - цианогруппа, которые обладают противодиабетической активностью. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут алкилированием соединения ф-лы HZi - С -ZaW, где21 COORs, циано, SO - R4; W - COORe, S02 - R4 или CONH2; Z2 - Н, Ci - С4-алкил или NHR?; R4 указано выше; Rs- Ci - Св-алкил; Re- Ci - С4-алкил; R? ~ ацетильная или фталимидная группа, соединением ф-лы RI - А - G, где RI' и А указаны выше; G - галоген или тозилатный остаток, с последующим взаимодействием с галогенирующим агентом полученного продукта, декарбоксилированием, обработкой соединением ф-лы НВ - R4, где В - О, S SO или NHS02: R4 указано выше, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или эфира. 3 табл.R3 - водород, Ci - С4-алкил, щелочной металл;А - алкилен Сз ~ Св, алкенилен Сз - Се; алкинилен Сз - Св;X - BR4, где В - О, S, SO;R4 - фенил-Ci - С4-алкил, (или В - S02, R4 - фенил, фенил, замещенный галоидом, Ci - С4-алкилом, трифторметилом, цианогруппой, Ct - Св-алкилкарбонилом, ди-Ci - С4-ал килами ном, или фенил-Ci - С4-злкилен, или нафтил;(или В - NH - SOa, R4-Ci - С4-алкил,>&1^ёVIО 00ел о>&СА>&

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К AATEHTY (21) 4202278/04 (86) PCT/EÐ 86/00406 (10,07,86) (22) 13.03.87 (31) P 3525284,7 (32) 16.07.85 (33) DE (46) 23.01.92. Бюл. N. 3 (71) Берингер Маннхайм ГмбХ (DE) (72) Ханс-Петер Вольфф, Эрнст-Христиан, Витте и Ханс-Фридер Кюнле (ОЕ) (53) 547.239.07 (088.8) (56) ЕР f4 25192, кл. С 07 0 303/48; опублик.

1981, . (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ (57) Изобретение относится к получению производных. карбоновых кислот ф-лы R1-А-(Х)-С-(82)-СООЯз,. где R1 — фенил, который может быть неэамещенным мли замещен-. ным С1-С4-алкилом, С1-С4 — апкоксигруппой, галогеном ипи СЕз, а также феноксиостаток, замещенный галоидом;

Вз —. H, C1 — С4-апкил, щелочной металл; А— алкилен Сз — Св, алкенилен Сз — Св, алкинилен Сз — Св; Х вЂ” BR4, где B — О. S. SO; R4— фенип-С1 — С4-алкил; или  — $02; Ra — фенип, фенил, замещенный галоидом, C1 — С4Изобретение относится к способу получения новых производных карбоновых кислот общей формулы

R2

R1 — А — С вЂ” COO R3, Х где R1 —.фенил, который может быть неэамещенным или замещенным С1 — С4-алкилом, С1 — С4-алкоксилогруппой, галогеном или

СРз, а также феноксиостаток, замещенный гапоидом, . Ж, „1708156 А3 (я)э С 07 С 69/708, 311/03, 311/06, 323/56, 255/32 309 29, 233/51 алкилом, трифторметилом, цианогруппой, C1 — Св-алкилкарбонилом, ди-C1 — С4-алкиламином, или фенил-C1 — С4-алкилен, или нафтил, или В ЙН$02, R4 С1 С4-апкил; или

Х вЂ” цианогруппа или DNH2, где 0 — CO, простая связь; R2 — Н, C1 — C4-апкил, группа

R1 — А, где R1 и А указано выше, или R1—

С1 — C4-ациламиногруппа при условии. что

Х вЂ” цианогруппа, которые обладают противодиабетической активностью. Цель — разработка способа получения более активных соединений, Получение ведут алкилированием соединения ф-лы HZ1 — С вЂ” 22УЧ, где 21

COORs, циано, SO — R4; W- COORS, SO2 — R4 или СОМН2; 22 — Н, С1 — С4-алкил или ИНйт;

R4 указано выше; Rs- C1 — Cs-алкил; Яв- С1—

С4-алкил; Ry — ацетильная или фталимидная Я группа, соединением ф-лы R1 А - G, где R1 и А указаны выше; G — галоген или тозилатный остаток, с последующим взаимодействием с галогенирующим агентом полученного продукта, декарбоксилированием, обработкой соединением ф-лы НВ—

R4, где  — О, S SO или NHSO2; R4 указано выше, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или эфира.

3 табл. йз — водород, С1 — С4-алкил, щелочной металл;

А — алкилен Сз — Св, алкенилен Сз — Св; алкинилен Сз — Св;

Х вЂ” BR4, где  — О, S, SO;

R4 — фЕнил-C1 — С4-алкил, (или S — $02, R4 — фенил, фенил, замещенный галоидом, C1 — С4-алкилом, трифторметилом, цианогруппой, С1 — Св-алкилкарбонилом, ди-С1—

С4-алкиламином, или фенил-C1 — С4-алкилен, или нафтил; (или  — NH — $02, R4- C1 — С4-алкил, 1708156

30

40

55 (или Х вЂ” цианогруппа или DNHz, где 0—

СО, простая связь;

R2 — водород, С1 — С4-алкил, группа Rq—

А, где В1 и А имеют указанные значения, или

В1 — С1 — C4-эциламиногруппа при условии, что Х означает цианогруппу.

Указанные соединения обладают противодиабетической активностью.

Целью изобретения является разработка споСоба получения новых производных карбоновых кислот, которые обладают более высокой противодиабетической активностью.

Пример 1, 7-(4-Хлорфенил)-2-(4-метилфенил)-сульфонил-гептановая кислота. а). К раствору 40 ммоль зтилзта натрия в 55 мл абсолютного этилового спирта прибавляют при перемешивании и температуре

50 С 9,69 г(40 ммоль) этилового эфира(4-метилфенил)-сул ьфонил)-уксусной кислоты, Образовывается суспензия, которую при нагревании до температуры ее кипения смешивают по каплям с 10,46 г (40 ммоль) бромистого 5/4-хлорфенил)-пентила. При этом осадок постепенно переходит в раствор. Реакционную смесь перемешивают при температуре ее кипения, причем постепенно в осадок вновь выделяется кристаллическое вещество. Через 5 ч реакционную смесь упаривают, остаток смешивают с охлажденной льдом водой, после чего смесь несколько раз экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты.

Обьединенные органические растворы сушат над сернокислым натрием, упаривают, после чего остаток хроматографируют на силикагеле при применении в качестве элюирующего средства смеси хлороформа и толуола (2: 1).

Выход 15,7 г (93 от теоретического} этилового эфира 7-(4-хлорфенил)2-(4-метилфенил)-сульфонил)-гептзновой кислоты в виде бесцветного маслообрэзного вещества. в); Смесь, состоящую из 4,2 r (9,9 ммоль) указанного этилового эфира, 20 мл 1 н.раствора гидроокси калия и 125 мл метилового спирта, выдерживают в течение 2 ч при

40 С, з затем прибавляют к ней 20 мл 1 н.раствора соляной кислоты. Непосредственно после этого от реакционной смеси отгоняют в вакууме метиловый спирт, после чего водный остаток несколько раз экстрэгируют хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты сушат над сернокислым натрием и спаривают.

Выход 3,05(787ь от теоретического) 7-(4хларфенил)-2-((4-метилфенил)-сул ьфонил} гептанааой кислоты в виде бесцветного масяообразующвго вещества.

Натриевую соль получают в результате взаимодействия со стехиометрическим количеством водного раствора кислого углекислого натрия и упаривэния полученного раствора.

Т.пл. 90 — 100 С (аморфн.), flo аналогии с пунктами а и в получают из этилового эфира (4-метилфенил)-сульфонил)-уксусной кислоты следующие соединения: с бромистым 3 (4-хлорфенил)-пропилон а — 1 этиловый эфир 5-(4-хлорфенил)-2(4метилфенил)-сульфонил)-пентановой кислоты в виде мзслообразного вещества, выход

87 от теоретического; в — 1 натриевую соль 5-(4-хлорфенил)-2((4-метилфен ил)-сульфонил)-пента новой кислоты, т.пл. 130 С (разл), выход 63 от теоретического; (с 4-хлорциннамилхлоридом) а — 2)этиловый эфир 5-4(4-хлорфенил)-2((4-метилфенил)-сул ьфонил)-4-пентеновой кислоты, т.пл. 87 — 88 С, выход 46 от теоретического;

s — 2) 5-(4-хлорфенил)-2-(метилфенил)сульфонил}4-пентеновой кислоты, т.пл. 162 — 164 С, выход 82 от теоретического: с

4-(4-хлорфенокси)бутилбромидом а — 3)этиловый эфир 6-(4-хлорфенокси)2-((4-метилфенил)-сульфонил)-гексановой кислоты в аиде маслообразующего вещества с выходом 67 от теоретического в — 3) натриевую соль 6-(4-хлорфенокси)2-(4-метил фенил)-сул ьфонил)-ге ксан овой кислоты, т.пл. 168 — 171 С, выход 82% от теоретического; с 6-(4-хлорфенил)-гексилбромидом а — 4} этиловый эфир 8-(4-хлорфенил)-2((4-метилфенил)-сульфонил)-октановой кислоты в виде бесцветного маслообразного вещества с выходом 76 от теоретического, в - 4) 8-(4-хлорфенил)-2-((4-метилфенил)сульфонил)-октановую кислоту s виде бесцветного маслообразного вещества с выходом 70 от теоретического; с 5-фенилпентилбромидом а — 5) этиловый эфир 5-фенил-2-((4-метилфенил)-сульфонил}гептэновой кислоты в виде бесцветного маслообразного вещества с выходом 757ь от теоретического в — 5) 5-фенил-2 ((4-метилфенил)-сульфонил)-гептановую кислоту в виде бесцветного маслообразного вещества с выходом 63 от теоретического.

Пример 2. Этиловый эфир 7-(4-хлорфенил)2-(4-метилфенил)-сульфонилок" си)-гептановой кислоты. з). Раствор 11,25 г (44 ммоль) 7-(4-хлорфенил)-2-оксигептановой кислоты в 175 мл этилового спирта быстро смешивают при

50 С и перемешивании с раствором 1.84 г

1708156 (48,6 ммоль) боргидрида натрия в 175 мл этилового спирта, Реакционную смесь выдерживают в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем упаривают, после чего полученный остаток растворяют в воде. После подкисления водную фазу экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт сушат и упаривают. Образовавшееся в виде остатка маслообразное вещество растворяют в водном растворе кислого углекислого натрия, раствор осветляют углем, а образовавшееся после подкисления в виде осадка маслообразное вещество растворяют в диэтиловом эфире. В результате упаривания высушенного эфирного раствора получают 7,4 г {65$ от теоретического 7-(4-хлорфенил)-2-оксигептановой кислоты с температурой плавления 78 — 81ОС. в). Смесь, состоящую из 5,2 г (20,3 ммоль) альфа-оксикарбоновой кислоты, 1 г Амберлита IR 120 (кислотная форма) и 50 мл абсолютного этилового спирта, при перемешивании нагревают в течение 25 ч при температуре кипения смеси, Затем ионообменную смолу отделяют фильтрованием с применением вакуума, после чего фильтрат упаривают.

Выход 5,7 r (количественный) этилового эфира 7-(4-хлорфенил)-2-оксигептановой кислоты в виде бесцветного маслообразного вещества. с). Раствор 10,0 г(35,1 ммоль) указанного этилового эфира в 70 мл сухого пиридина при перемешивании и температуре ООС смешивают порциями в течение 40 мин с 13 4 г (70,2 ммоль) п-толуолсульфонилхлорида.

Непосредственно после этого реакционную смесь выдерживают в холодном состоянии в течение ночи, затем выливают ее на лед, после чего водную фазу несколько раз экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные этилацетатные экстракты три раза промывают 1 н. соляной кислотой, сушат и упаривают. Выход 13,0 г (84 ат теоретического) этилового эфира

7-(4-хлорфенил)-2((4-метилфенил)-сульфо нилокси)-гептановой кислоты в виде бесцветного маслообраэного вещества.

По аналогии с описанным в пункте с из этилового эфира 7-(4-хлорфенил)-2-(окси)гептановой кислоты получают следующие продукты: с-1) с метансульфонилхлоридом этиловый эфир 7-(4-хлорфенил)-2-(метилсульфонилокси)-гептановой кислоты в виде бесцветного маслообразного вещества с выходом 80 от теоретического с — 2) с бензолсульфонилхлоридом

1 этиловый эфир 7-(4-хлорфенил)-2-(фенилсульфонилокси гептановой кислоты в виде бесцветного маслообразного вещества с выходом 62 от теоретического:

5 с — 3) с 4-хлорбензольсульфонилхлоридом этиловый эфир 7-(4-хлорфенил)-2-g4-хлорфенил)-сульфонилокси)-гептановой кислоты в виде бесцветного маслообразного вещест10 ва с выходом 67 от теоретйческого.

Пример 3. Этиловый эфир 7-(4-хлорфенил)-2-метил-2-((4-метилфенил)-сульфон илокси)-гептановой кислоты. а). К раствору 8,3 г (29,3 ммоль) зтилово15 ro эфира 7-(4-хлорфенил)-2-оксогептановой кислоты в 60 мл абсолютного дизтилового эфира при перемешивании и охлаждении льдом прибавляют по каплям свежеприготовленный раствор иодистого метилмагния

20 в диэтиловом эфире. Затем баню со льдом убирают, после чего смесь дополнительно перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Непосредственно после этого реакционную смесь смешивают с раство25 ром хлористого натрия, органическую фазу, отделяют, сушат и упаривают. Выход 7.05 г

{80$ от теоретического этилового эфира 7(4-хлорфенил)-окси-2-метилгептановой кислоты в форме бесцветного маслообразнаго

30 вещества. в. К раствору 7,05(23,6 ммоль)указанного этилового эфира 2-оксикарбоновой кислоты в 100 мл сухого пиридина при перемешивании и температуре 0 С прибав35 ляют порциями 9,42 r(47,,2 ммоль) и-толуолсульфонилхлорида, после чего реакционную смесь выдерживают в течение ночи на холоду. Затем реакционную смесь выливают на лед, производят экстрагирование этиловым

40 эфиром уксусной кислоты, а затем обьединенные экстракты три раза промывают 1 н.раствором соляной кислоты. Непосредственно после этого органический раствор сушат и упаривают. Полученный остаток

45 хроматографируют на силикагеле при применении в качестве элюирующего средства смеси толуола и хлороформа (1:1). Выход

6,0 r (54 от теоретического) этилового эфира 7-(4-хлорфенил)-2-метил-2-((4-метилфе50 нил)-сульфонилокси)-гептановой кислоты в форме бесцветного маслообразного веще-, ства.

Пример 4. 7-(4-Хлорфенил)-2-f(4-метилфенил)-сульфонил}-амино)-гептановая

55 кислота. а. Раствор 2,46 г (107 ммоль) натрия в

100 мл абсолютного этилового спирта смешивают с 17;6 г (103 ммоль) этилового эфира ацетамидоциануксусной кислоты и 25,5 r (97,5 ммоль) 5-(4-хлорфенил)-пентилброми1708156

8 да, после чего реакционную смесь нагревают при перемешивании в течение 6 ч при температуре кипения смеси. Непосредственно после этого от реакционной смеси отгоняют этиловый спирт, остатрк растворя- 5 ют в воде, а затем прибавлением небольшого количества разбавленной соляной кислоты значение рН раствора доводят до

5. После этого производят экстрагирование зтиловым эфиром уксусной кислоты, объе- 10 диненные экстракты сушат над сернокислым натрием и упариваат. Полученный остаток растворяет в небольшом количестве диэтилового эфира, а затем на ходу вызывают кристаллизацию продукта. Выход 15

160 r (47$, от теоретического) этилового эфира 2-ацетамидо-7-(4-хлорфенил)-2-цианогептановой кислоты. Т.пл. 73 — 77 С. в, Смесь, состоящую из 16,0 г(45,6ммоль) указанного этилового эфира, 16 г едкого на- 20 тра и 160 мл воды. при перемешивании нагревают в течение 22 ч нри температуре кипения смеси. Затем прибавлением 6 н.соляной кислоты рН реакционной смеси дово-дят до 6, после чего выделившееся в осадок 25 кристаллическое вещество отфильтровывают на холоду с применением вакуума. Выход 11,3 r (97;4 .от теоретического)

7-(4-хлорфенил)-2-аминогептановой кислоты, температура плавления которой состав- 30 . ляет218 — 220 С, с. Смесь, сосниццую из 11,9 r(46.5 ммоль) указанной аминокислоты и 120 мл абсолютного этилового спирта, при охлаждении льдом насыщают хлористым водородом, по- 35 сле чего реакционную. смеСь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре.

Затем реакционную смесь осветляют углем и раствор упаривают.

Остаток обрабатывают диэтиловым 40 эфиром и образовавшееся кристаллическое вещество отфильтровывают на холоду с примененйеи вакуума. Выход: 8,6 гф8 от теоретического) гидрохлорида этилового эфира 7-(4-хлорфенил)-2-аминогептановой 45 кислоты, температура плавления которого составляет Ю1 — 102 С. б. 8 раствор 4,35 г (13 6 ммоль) указанного эфира аминокислоты в 45 мл сухого пиридина ри перемешивании и температу 50 ре 0 С вводят порциями 2,85 r (14,9 ммоль) хлорангидрида 4-толуолсульфокислоты. Затем реакционнуа смесь дополнительно перемешивают в течение 3 ч при охлаждении льдом. Непосредственно после этого реак- 55 ционнуа смесь выливают на лед и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Водную фазу зкстрагируют дизтиловым эфиром, после чего эфирный экстракт дважды промывают 0,5 н.соляной кислотой, Затем раствор сушат, обесцвечивают углем и упаривают. Полученный остаток посредством растирания под лигроином доводят до кристаллизации. Выход 3,6 г (60 от теоретического} этилового эфира 7(4-хлорфенил)-2-((метилфенил)-сульфонила мино)-гептановой кислоты, температура плавления которого составляет 56 — 58 С, е, Смесь, состоящую иэ 4,0 г (9.1 ммоль) укаэанного сульфированного аминоэфира, 23 мл 1 н,раствора гидроокиси калия и 55 мл этилового спирта, перемешивают в течение

6 ч при 40 С. Затем реакционный раствор осветаяют углем, подкисляют прибавлением 23 мл 1 н.раствора соляной кислоты, разбавляют водой, после. выделившееся -в осадок маслообразное вещество растворяют в зтиловом эфире уксусной кислоты. Раствор продукта в этиловом эфире уксусной кислоты сушат и упариваат, Остаток растиранием под лигроином доводят до кристаллизации. Выход: 2 6 г (70ф от теоретического) 7-(4-хлорфенил)-2-t(4-метилфенил)-сульфониламино)-гептановой кислоты, температура плавления которой составляет 88 — 90 С.

По аналогии с описанным в пунктах б и е из-гидрохлорида этилового эфира 7-(4-. хлорфенил)-2-аминогептановой кислоты и метансульфонилхлорида получают следующие продукты: .о — 1) этиловый эфир 7-(4-хлорфенил)Щметилсульфонил).амико)-гептановой кислоты, темпера ура плавления которого составляет 60 — 62 С, с выходом 68 от теоретического; е — 1) 7-(4-хлорфенил)-2Цметилсул ьфонил)-амино)-гептановуа кислоту, температура плавления которой составляет 73—

75ОС, с выходом 82 от теоретического.

П ри м е р5. Этиловый эфир 76-(4-хлорфенил)-2-Ц4-хлорфенил).гептановой кислоты.

Ар методике. описанной в примере 1а, иэ 40 Ммоль этилата натрия, 10,51 г(40 ммоль) этилового эфира (4-хлорфенил)-сульфонилуксусной кислоты и 10 46 г (40 ммоль) 5-(4хлорфенил)-пентилбромида в 100 мл абсолютного этилового. спирта получают

9,3 г(52® от теоретического) этилового эфира 7-(4-хлорфенил)-2-Ц4-хлорфенйл)-сульфонил)-гепта новой кислоты в виде бесцветного маслообразного вещества.

По аналогии получают из 5-(4-хлорфенил)-пентилбромида следующие соединения: а) с этиловым эфиром трифторметилсульфонил уксусной кислоты, этиловый эфир 5-(4-хлорфенил)-2-(трифторметилсульфонил)-гептановай кислоты в

1708156

10 форме бесцветного маслообразного вещества с выходом 56% от теоретического; в) с этиловым эфиром метилсульфонилоуксусной кислоты этиловый эфир 5-(4хлорфенил)-2-(метилсульфонил)-гептановой 5 кислоты, температура плавления которого составляет 60 — 62 С, с выходом 64% от теоретического; с) с этиловым эфиром фенилсульфонилуксусной кислоты этиловый эфир 5-(4-хлор- 10 фенил)-2-(фенилсул ьфонил)-гептановой кислоты в форме бесцветного маслообразного вещества с выходом 77%. от теоретического;

d) с этиловым эфиром 2((4-метилфенил)- 15 сульфонил)-пропионовой кислоты этиловый эфир 5-(4-хлорфенил-2-метил2-((4-метилфенил)-сульфонил)-гептановой . кислоты в форме бесцетного маслообразного вещества с выходом 74 от теоретиче- 20 ского, Пример 6. 7-(4-Хлорфенил)-2-(4-хлорфенил)-сульфонил)-гептановая кислота, По методике, описанной в примере 1в, из 6,9 r (15,6 ммоль) этилового эфира 7-(4- 25 хл орфе н ил)-2-((4-хл о рфе н ил)-сул ьф он ил)гептановой кислоты (пример 5) и 34 мл

1 н.раствора гидроокиси калия в 100 мл ме.тилового спирта получают 5,1 г (75% от теоретического натриевой соли 30

7-(4-хлорфенил)-2-((4-хлорфенил)-сул ьфонил)-гептановой кислоты в форме аморфного порошкообразного вещества.

Аналогичный способом получают из: а) этилового эфира (7-(4-хлорфенил-2- 35 (метилсульфонил)-гептановой кислоты (и ример

5в) 7-(4-хлорфенйл)-2-(метилсульфонил)-гепта-. новую кислоту, температура плавления котоpoh составляет 81 -84 С, с выходом 85% от теоретичесского; 40 в) этилового эфира 7-(4-хлорфенил)-2-(фенилсульфонил)-гептановой кислоты (пример

5c) 7-(4-хлорфенил)-2-(фенилсульфонил)-гептановую кислоту, температура плавления которой составляет 95 — 97 С, с выходом 45

71 от теоретического; с) этилового эфира 7-(4-хлорфенил)-2. метил-2((4-метилфенил)-сульфонил)-remaновой кислоты (пример 5d) 7-(4-хлорфенил)2-метил-2-((4-метилфенил)-сульфонил)-геп 50 тановую кислоту в форме бесцветного маслообразного вещества с выходом 62% от теоретического.

Пример 7, Этиловый эфир 5-(4-хлорфенил)2-(3 (4-хлорфенил)-2-пропенил)-2- ((4- 55 метилфенил)-сульфонил)-4-пентановой кислоты.

Раствор 40 ммоль этилата натрия в

100 мл абсолютного этилового спирта при

60 С и перемешивании смешивают с 4,35 г (20 ммоль) этилового эфира (4-метилфенил)сульфонилуксусной кислоты. Затем реакцию проводят в течение 15 мин, после чего образовавшийся остаток смешивают с 7,48 г (40 ммоль) 4-хлорциннамилхлорида. Непосредственно после этого реакционную смесь нагревают в течение 6 ч при температуре ее кипения, упаривают, а затем по- лученный остаток обрабатывают диэтиловым эфиром.

Эфирный раствор промывают водой, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле при применении в качестве алюирующего средства толуола. В результате получают 13,4 г (62% от теоретического) указанного соединения, температура плавления которого составляет 75 — 78 С, Пример 8. 7-(4-Хлорфенил)-2((4-метилфенил)-сульфонил)-гептаннитрил.

Смесь, состоящую из 4,5 г (17,2 ммоль) 5-(4хлорфенил-пентилбромида, 3,36 г(17,2 ммоль) (4-метилфенил)-сульфонилацетонитрила, 2,26 r (1 7,2 ммоль) 1,8-диазабицикло-(5.4,0)ундец-7-ена и 30 мл бензола, перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре.

Затем реакционную смесь промывают водой, органическую фазу сушат и упаривают.

Остаток хроматографируют на силикагеле при применении в качестве элюирующего средства смеси толуола и диоксана (10:1).

Выход 4,2 r (65% от теоретического), указанного соединения в виде бесцветного маслообразного вещества.

Пример 9. 7-(4-Хлорфенил)-2-(4-метилфенокси}-гептановая кислота. а). Раствор 63,4 r (0,186 моль) этилового эфира 7-(4-хлорфенил)-2-этоксикарбонилгептановой кислоты (ВМ 13.861) в 500 мл абсолютного тетрагидрофурана смешивают порциями с 8,1 г (0,18 моль) гидрида натрия в виде 55 -ной суспензии в минеральном масле, после реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин до завершения образования соли. Затем к реакционной смеси прибавляют 33,1 г (0,186 моль) бромсукцинамида и в течение 8 ч производят перемешивание при комнатной температуре. Непосредственно после этого реакционную смесь выливают в воду. смесь подкисляют и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают, сушат и упаривают. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле при применении в качестве элюирующего средства толуола. В результате получают 61,3 г (78% от теоретического) этилового эфира 2-бром7-(4-хлорфенил)-2-этоксикарбонил гепта но вой кислоты в виде маслообразного бесцветного вещества. в). Смесь, состоящую из 102,7(0,245 моль) этилового эфира 2-бром-7-(4-хлорфенил)-21708156 этоксикарбонилгептановой кислоты, 367 мл уксусной кислоты и 367 мл бн.бромистоводородной кислоты, нагревают в течение 60 ч при температуре кипения. Затем реакционную смесь разбавляют водой и производят экстрэгирование диэтиловым эфиром.

Экстракт осветляют углем, сушат и упаривают, Полученный в результате упаривания остаток растирают с лигроином. В результате получают 67,8 r (86Я от теоретического)

2-бром-7-(4-хлорфенил)-гептэновой кислоты, температура плавления которой составляет 77 — 79 С. с}. К раствору 31,0 г(0,097 моль) 2-бром7-(4-хлорфенил)-гептановой кислоты в

250 мл абсолютного диэтилового эфира, в котором содержится 05 мл метилового спирта, при комнатной температуре и перемешивании прибавляют по каплям раствор, содержащий приблизительно 0,16 моль диазометана в 300 мл абсолютного диэтилового эфира, причем прибавление производят до прекращения выделения азота, Затем реакционную смесь упэривают, а полученный в результате этого остаток хроматографируют на силикагеле при применении в качестве злюирующего средства толуола. В результате получают 18,1 r (56 Д от теоретического) метилового эфира 2-бром-7-(4хлорфенил)-гептановой кислоты в форме бесцветного маслообразного вещества. б}. Смесь, состоящую из 5,6 г (17 ммоль) метилового эфира 2-бром-7-(4-хлорфенил)гептановой кисолоты, 1,82 r (17 ммоль) и. крезола, 7,0 г (50 ммоль) углекислого калия и 70 мл бренона, в течение 36 ч нагревают при температуре кипения с обратным холодильником. Затем неорганический осадок отделяют фильтрованием с применением вакуума, а фмльтрат упаривают. Полученный остаток растворяют в диэтиловом эфире. раствор два раза промывают 0,5 н. раствором гидроокиси натрия, сушат и упаривают. Оставшийся маслообразный. остаток хроматографируют на силикагале с применением толуола в качестве.элюирующего средства. В результате получают 5,3 г (86 от теоретического) метилового эфира

7-(4-хлорфенил)-2-(4-метилфенокси)-гепта новой кислоты в виде бесцветного маслообразного вещества. е}, Смесь, состоящую иэ 3,25 r (9 ммоль) метилового эфира 7-(4-хлорфенил)-2-(4-метил фен окси)-гепта новой кислоты, 15 мл

1 н,раствора гидроокиси калия и 45 мл метилового спирта, нагревают при перемешивании и температуре 40 С в течение 3 ч.

Затем от реакционной смеси отгоняют в вакууме метиловый спирт, водный раствор промывают диэтиловым эфиром и затем подкисляют разбавленной соляной кислотой, Выделившееся в осадок маслообразное вещество растворяют в дизтиловом эфире

5 после чего эфирный раствор сушат и упаривают. Остаток растирают с лигроином. В результате получают 2,7 г (86 от теоретического 7-(4-хлорфенил)-2-(4-метилфенокси)-гептановой кислоты, температура

10 плавления которой составляет 74 — 76 С.

При м е р10. Метиловый зфир7-(4-хлорфенил)-2-(4-метилфен илтио)-гептэ новой кислоты.

По методике, описанной в примере 9d, 15 из 6,0 г(1 8 ммоль) метилового эфира 2-бром7-(4-хлорфенил)-гептановой кислоты, 2,23 r (18 ммоль) п-тиокрезола, 7,4 r (54 ммоль) углекислого калия и 75 мл бутанола получают 3,7 r (54;Д от теоретического) метилового

20 эфира 7-(4-хлорфенил)-2-(4-метилфенилтио)гептановой кислоты s виде бесцветного маслообразного вещества.

Пример 11. 7-(4-Хлорфенил)-2-(4-метилфенилтио)-гептановая кислота, 25 При 0 С в атмосфере.азота раствор

3,27 г (26,3 ммоль) и-тиокрезола в 50 мл этилового спирта смешивают с раствором

2,12 г (53 ммоль) едкого натра в 5 мл воды, после чего смесь перемешивают в течение

30 10 мин. Затем к смеси прибавляют раствор

8,4 г (26,3 ммоль) 2-бром-7-(4-хлорфенилгептановой кислоты в 5 мл этилового спирта, причем после этого баню со льдом убирают. Непосредственно после этого ре35 акционную смесь дополнительно перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре, затеи выдерживают ее в течение ночи и упаривают. Остаток растворяют в воде, раствор промывают диэтиловым

40 эфиром и затем подкисляют прибавлением соляной кислоты. Выделившееся в осадок мэслообразное вещество экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт сушат и упаривают, Полученный остаток

45 хроматографируют на силикагале при применении в качестве элюирующего средства смеси-толуола и диоксанэ (5:1). выход 6,6 г (69® от теоретического) 7-(4-хлорфенил)-2(4-метилфенилтио)-гептановой кислоты, 50 температура плавления которой составляет 58 — 61. С.

Пример 12, Этиловый эфир 7-(4-хлорфенил)-2((4-метилфенил)-сульфонил)-гептановой кислоты.

55 Раствор 8,5 r (37,6 ммоль) этилового эфира 4-метилфенил-сульфонилуксусной кислоты в 75 мл диметисульфоксида смешивают сначала с 1,64 r (37,6 ммоль) гидридэ натрия в виде 55$-ной суспензии в минеральном масле, в затем с 9,8 r (37,6 ммоль) 1708156

5-(4-хлорфенил)-пентилбромида. Непосредственно после этого смесь дополнительно перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в воду, производят экстрагирование диэтиловым эфиром, экстракт промывают водой, сушат и упаривают. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле при применении в качестве элюирующего средства смеси н-гептана и бутанона (2:1), Выход 8.0 г(52% от теоретического этилового эфира 7-(4-хлорфенил)-2-((4-метилфенил)-сульфонил)-гептановой кислоты в виде бесцветного маслообразного вещества.

Пример 13. Этиловый эфир 2(4-метилфенил)-сульфонил)-октановой кислоты, По методике, описанной в примере 1а, из 40 ммоль этилата натрия, 9,7 г (40 ммоль) этилового эфира (4-метилфенил)сульфонилуксусной кислоты в 7,26 r (44 ммоль) н-гексилбромида в 100 мл этилового спирта получают 7,3 г (56% от теоретического) этилового эфира 2-((4-метилфенил)-сульфонил)октановой кислоты в форме бесцветного маслообразного вещества.

Аналогичным способом получают из этилового эфира (4-метилфенил)-сул ьфонилуксусной кислоты и а) н-октил6ромида: этиловый эфир 2-((4-метилфенил)-сульфонил)-декановой кислоты в виде бесцветного маслообразного вещества с выходом

52% от теоретического (метиловый эфир кислоты, лежащей в основе полученного соединения, уже описан как бесцветное маслообразное вещество Bull. Chem,Soc.jpm, 1979, 52, 1716); в) н-децилбромида: этиловый эфир 2((4-метилфенил)-сульфонил)-додекановой кислоты в форме бесцветного маслообразного вещества с выходом 57% от теоретического); с) н-тетрадецилбромида: этиловый эфир 2-((4-метилфенил}-сульфонил)-гексадекан овой кислоты, тем пература плавления которого составляет 38 — 40 С, с выходом 68% от теоретического (метиловый эфир кислоты, лежащей в основе полученного соединения, уже описали Engel u

Cowburn, J.Biomoi Strekt. Dyn, 1983, 1, 319;

П р и и е р 14. 2-((4-Метилфен ил)-сул ьфонил)-октановая кислота. . По методике, описанной в пимере 1в, из

4,75 г (14,5 ммоль) этилового эфира 2-((4-метилфенил)-сульфонил)-октановой кислоты (пример 13) и 32 мл 1 н.раствора гидроокиси калия s 100 мл метилового спирта получают

2,6 г (60% от теоретического 2-(4-метилфенил)-сульфонил)-октановой кислоты, т.пл.

55 этиловый эфир 2-((4-метилфенил)-сульфонил)-7-фенил+гептеновой кислоты, температура плавления которого составляет

46 — 49ОС, с выходом 56% от теоретического, а из него — 2-((4-метилфенил)-сульфонил)-7фенил-6-гептеновую кислоту в виде бесцветного маслообазного вещества с выходом 75%, температура плавления натриевой соли составляет 144 С (рэзл.);

111 — 123 С (из этилового эфира уксусной кислоты).

Аналогичным способом получают из а) этилового эфира 2-((4-метилфенил)-суль5 фонил)-декановой кислоты (пример 13а: 2((4-метилфенил)-сул ьфонил)-декановую кислоту, температура плавления которой co" ставляет 1 l6 — 118 С, с выходом 77% от теоретического;

10 в) этилового эфира 2-((4-метилфенил)сульфонил)-додекановой кислоты (пример

13 с):

2-((4-метилфенил)-сульфонил)-додекановую кислоту, температура плавления кото15 рой составляет 71 — 73 С (из лигроина), с выходом 92% от теоретического (это соединение как потенциально туберкулостатическое средство описали Такур и Наргунд, indian J/Chem Sect, 1977, 15, 287);

20 с) этилового эфира 2-((4- метилфенил)сульфонил)-гексадекановой кислоты (пример 13 с):

2-((4-метилфенил)-сульфонил)-гексадекановую кислоту, температура плавления

25 которой составляет 87 — 90 С, с выходом

93% от теоретического.

Пример 15. 2-((4-Метилфенил -сульфонил)-4-метил-5-фенил-4-пентеновая кислота.

По методике, описанной в примере 1а, 30 получают из 9,69 г (40 ммоль) этилового эфира (4-метилфенил)-сульфонилуксусной кислоты, 40 ммоль этилата натрия и 6,66 г (40 ммоль) 2-метил-3-фенил-2-пентилхлорида в 100 мл абсолютного этилового спирта

35 8,2 г (55% от теоретического этилового эфира 2-((4-метилфенил)-сульфонил)-4-метил-5фенил-4-пентеновой кислоты, т.пл. 123—

124 С (из смеси этилового эфира уксусной кислоты и лигроина) ВМ 13.889, а из него по

40 методике, описанной в примере 1в, получают 6,8 (90% от теоретического) 2-((4-метилфенил)-сульфонил)-4-метил-5-фенил-4-пен теновой кислоты, представляющей собой вещество с липкими кристаллами. Натрие45 вая соль имеет температуру плавления

140 — 142 С.

Аналогичным способом получают из а) этилового эфира (4-метилфенил)-сульфонилуксусной кислоты и 5-фенил-4-пенте50 нилбромида:

1708156

16 в) этилового эфира (4-метилфенил)сульфонилуксусной кислоты и 5-(4-метилфенил)-пентилбромида: этиловый эфир 7-(4-хлорфенил}-2-((4-цианофенил)-сульфонил}-гептановой кислоты в) этилового эфира(4-метилфенил)-суль- в виде бесцветного маслообразного вещест- ., фонилуксусной кислоты 5/4-метилфенил)- ва с выходом 65 jf; пентилбромида: h) этилового эфира (4-ацетилфенил)этиловый эфир 2-((4-метилфенил)-сульфо- сульфонилуксусной кислоты и 5-(4-хлорфенил}-7-(4-метилфенил)-гептановой кислоты в 5. нил)-пентилбромида: виде бесцветного маелообразного вещест- этиловый эфир 2-((4-ацетилфенил)-сульва с выходом 67ф», а из него — 2((4-метилфе- фонйл -4-хлорфенил)-гептановой кислоты в нил)-сульфонил)-7-(4-метилфенил)гептано- виде бесцветного маслообразного веществую кислоту s форме бесцветного маслооб- ва с выходом 54$ от теоретического; разного вещества с выходом 83 ; 10 I} этилового эфира (1-нафтил}-сульфонис} этилового эфира(4-метилфенил -суль- луксусной кислоты и 5-(4-хлорфенил-пенфонилуксусной кислоты и 4-(4-хлорфенил)-. тилбррмида: бутилбромида: . этиловый эфир 7-(4-хлорфенил)-2-((1этиловый эфир 6-(4-хлорфенил)-2-(4-ме- нафтил}-сульфонил)-гептановой кислоты в тилфенил)-сульфонил}-гексановойкислотыв 15 виде бесцветного маслообразного веществиде бесцветного маслообразного вещест- ва с выходом 71 от теоретического, а из ва с выходом 74ф» а из него —. 6.(4-хлорфе- него — 7-(4-хлорфенил-(2-((1-нафтил)-сульфонил)-2-((4-метилфенилЯсульфонил}-гексано нил}-гептановую кислоту в виде маслообsyo кислоту в форме бесцветного малооб- разного бесцветного вещества с выходом разного вещества с выходом 99, натрие- 20 63 от теоретического; натриевая соль ковая соль которой имеет т.пл. 143 — 145ОС; торой имеет т.пл.168 — 170 С; о) этилового эфира (3-хлорфенил)-суль- f) этилового эфира (4-метилфенил)-сульфонилуксусной кислоты и 4-(4-хлорфенил)- фонилуксусной кислоты и 6-(4-хлорфенил)пентилбромида: гексилбромида: этиловый эфир 7-(4-хлорфенил)-2-f(3- 25 этиловый зфир8(4-хлорфенил)-2-((4-мехлорфенил}-сульфонил}-гептановой кислоты тилфенил)-сульфонил)-октановой кислоты е в виде бесцветного маслообразного веще- виде бесцветного маслообразного вещестства с выходом 697. а из него-7-(4-хлорфе- ва с выходом 67ф», а из наго — 8-(4-хлорфенил)-2-f(3-хлорфенил)-сульфонил}-гептано- нил)-2<4-метилфенил)-сульфонил)-октановую кислоту, температура плавления кото- 30 вую кислоту в аиде бесцветного маслооброй составляет 104- 106ОС, с выходом 73$: разного вещества с выходом 71 « » от теорее) этилового эфира (4-метоксифенил}- тического; сульфонилуксусной кислоты и 5-(4-хлорфе- к) этиловогозфира(4-метилфенил}сульнил)-пентилбромида: фониауксусной кислоты и 4-(4-хлорфеноксизтиловый эфир 7-(4-хлорфенил}-2-((4-мв- 35 бутилбромида: токсифенил}-сульфонил)-гептановой -кисло- этиловый эфир 6-(4-хлорфенокси}-2-((4ты в виде бесцветного маслообразного метилфенил)-сульфонил}-гексановой кисловещества с выходом 79ф от теоретиче-. ты в риде бесцветного маслообразного ского, а из. него 7-(4-хлорфенил}-2-((4-меток- вещества с выходом 677 от теоретического, сифенил}-сульфонил)-гептановую кислоту, - 40 э из него — 6-(4-хлорфенокси)-2-((4-метилфетемвература плавления которой составляет нил)-сульфонил)-гексановую кислоту в фор58-65 С, с выходом 64 от теоретического; ме бесцветного маслообразного вещества с

f) этилового эфира (3-трифторметилфе- выходом 827, натриевая соль которой именил)-сульфонилуксусной кислоты и 5 (4- ет т.пл. 168 — 171 6; хлорфенил)-пентилбромида: 45 1} этилового эфира (4-метилфенил)-сульэтиловый эфир 7+хлорфенил)-.2((3- фонилуксусной кислоты и 5-(4-хлорфенкси) трифторметилфенил)-сульфонил}-гептано- пентилбромида: вой кислоты в виде бесцветного маслооб- этиловый эфир 7-(4-хлорфенокси)-2((4разного вещества с выходом 52ф„а из него — метилфенил)-сульфонил)-гептановой кисло7-(4-хлорфенил)-2((З-трифторметилфенил) 50 ты; температура плавления котерого

-сульфонил)-гептановую кислоту, темпера- составляет 86 — 89ОС, с выходом 63$, от тура плавления которой составляет 107 — теоретического, а из него — 7-(4-хлорфенок108ОС, с выходом 73 от теоретического, а си)-2-((4-метилфенифсульфонил}-гептанов ее натриевая соль имеет т.пл. 147 — 150 С: ую кислоту, температура плавления которой ц}этиловогозфира(4-цианофенил)-суль- 55 составляет 88 — 90ОС, с выходом 87 от фонилуксусной кислоты и 5-(4-хлорфенил)- теоретического; пентилбромида:

1708156

1

20

40

55 этиловый эфир 7-(4-метоксифенил)-2((4-метилфенил)-сул ьфонил)-гепта новой кислоты, температура плавления которого составляет 64 — 68 С. с выходом 56% от теоретического, а из него — 7+метоксифенил)-2-((4-метилфенил)-сул ьфонил)-гептано вую килоту в виде бесцветного маслообразноговещества с выходом 70%, причем температура плавления натриевой соли этой кислоты составляет 72 — 80 С (разл,). и) этилового эфира (4-метилфенил)-сульфонилуксусной кислоты и 5-(трифторметилфенил)-пентил бром ида: этиловый эфир 2-((4-метилфенил)-сульфонил)-7-(3-трифторметилфенил)-гептановой кислоты, темпера