Способ получения производных хинолина

Способ получения производных хинолина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных хинолина, в частности получения соеди-. нений общей ф-лы NRf,R^-С(О)-СНг-0- :C=CH-CRi =N-r=(-:-CR^=CH-CH=CH, где R^ = '= CF,; NR^Rj- морфолиногруппа, R^. = = 4-ме7Илфенил, 4-хлорфенил, 2,3- или 4-фторфенил, 4-метоксифенил, или R^ = '= CFa,; NRji^R^ - тиоморфолиногруппа, или R^. -метил и .Kg = 2-метоксиэтил., R4, = '{-метилфенил, или Rr= С1 или F,' DCHj, NR2Rз,-мopфoлинoгpyппa, R^= ^- -метилфенйл, которые проявляют сродство рецепторов с бензодиазепином. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего хинолона с. галоидзамещенным соответствующим .амидом уксусной кислоты. Новые вещества более активны, чем известные аналоги, и имеют низкую токсичность (ЛД^о" = 900 мг/кг). 1 табл.WСИзобретение относится к синтезу новых лекарственных средств, в частности к получению производных хинолинаФОРМУЛЫ R o-CHfCO~NR.R.11 I 6 ^ 5где R. - трифторметиловый радикалу R и Rj образую-т вместе с атомом азота, с которым они связаны, радикал морфолино; R4 - радикал 4-метилфенил, ^-хлорфенил, 2,3- или ^-фторфенил, 4-метоксифенил, 4-метил-З- -фторфенил или 2,^-дифто|эфенил;или R( - трифторметильный радикал;Rg^ и R 5 образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны радикал тиоморфолино,' или Rg - метильный радикал и Rg - радикал 2-метоксиэтИл и Rj - радикал ^-мети^гфенил; или R^ - атом хлора или фтора или радикал метокси;. R^ '^ ^В образуют вместе с ато-* мом азота, с которым они связаны, . радикал морфолино, R - : радИкал 4-метилфенил.Известен способ образования простых эфиров из карбонильных соединений и галогенпроизводных.Известен структурный аналог, обладающий тем же видом активности.VJО Ю Ю>& СМ

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

Ъ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ HOMHTET

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н llATEHTV . 4

О

О

8 О-СН-СО- ЯЯ R

1 где R1— или R<

1 (21) 4614918/04 (22) 12. 09. 89 (31) 8811903 (32) 13.09.88 (33) FR (46) 30 01 ° 92. Бюл. К 4 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Мари-Кристин Дюброек, Нан-Марк

Пари, Кристиан Рено (FR) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч. 1, с. 326.

Европейский патент М 205375, Мл. С 07 D 215/22, 1986. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ХИНОЛИНА (57} Изобретение касается производных хинолина, в частности получения соедиl

Изобретение относится к синтезу новых лекарственных средств, в частнос-: ти к получению производных хинолина трифторметиловый радикалу

R) образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, радикал морфолино, радикал 4-метилфенил, 4-хлорфенил, 2,3- или 4-фторфенил,4-метоксифенил, 4-метил-3-фторфенил или 2,4-дифтор" фенил; трифторметильный радикал;

„,Я0„„1709911 А 3 (51)5 С 07 D 4 13/12, А 61 К 31/47/

С 07 D 413/12, 215;233, 295 00/

2 нений об ей -лы.NR R -С(О)-Cg<-ä

С=ОН-C4 = - = -СВ =СН-СН=СН, гд

С э 1 1К КЗ морфолиногруппа R4

= 4-метилфенил, 4-хлорфенил, 2,3- или

4-фторфенил, 4-метоксифенил, или R = = CFz, NR — тиоморфолиногруппа, или R,-метйл и .R> = 2-метоксиэтил,, К4 = 4-метилфенил, или R < = С1 или F

0CHg, 11К Р. -морфолиногруппа, P+= 4-метилфенил, которые проявляют сродство рецепторов с бензодиазепином.

Цель — создание новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего хинолона с галоидзамещенным соответствуюцим .амидом уксусной кислоты. Новые вещества бо- . a лее активны, чем известные аналоги, 9 и имеют низкую токсичность (ЛД в=

= 900 мг/кг). 1 табл.

R и Р образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны радикал тиоморфолино, или R< — метильный радикал и R> — радикал 2-метоксиэтил и R радикал 4-метилфенил, или R< - атом хлора или фтора или радикал метокси;

К и Rg образуют вместе с ато" мом азота, с которым они связаны, радикал морфолино, Н. радикал 4-метилфенил.

Известен способ образования прос" тых эфиров из карбонильных соединений и галогенпроизводных.

Известен структурный аналог, об. ладающий тем же видом активности.

170991

Цель изобретения — получение новых соединений в ряду хинолинов, по своей активности превосходящих структурный аналог, с помощью известного способа образования простых эфиров.

5 ,Пример 1. К перемешиваемой суспензии 2,4 г 2-(4-метилфенил)-55-трифторметил-4-хинолин и 1,8 г 4-(2-хлорметил)-морфолина в 50 смз 2-бутанона добавляют 2,2 г безводного карбоната калия. Нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры (около 20 С), удаляют нерастворимые . вещества фильтрованием, промывают

2-бутаноном, собирают органические фазы и удаляют растворитель при пониженном давлении. После рекристаллизации остатка и ацетонитрила выделяют

2,6 г 4-((2-(4-метилфенил)-5-трифторметил-4-хинолил)оксиацетил )-морфолина который плавится при 1720 С.

2-(4-Иетилфенил)-5-трифторметил-4-хинолон может быть получен следующим 25 образом. Нагревают с обратным холодильником в .течение 1 ч 2,8 r N-(2-ацетил-3-трифторметилфенил)-4-метилбензаиида и 1,07 г третичного бутилата калия в 30 смз толуола. Охлаждают до комнатной температуры (20 C), добавляют 0,55 смз ледяной уксусной кисгк ты и разбавляют 30 смз. воды и

15 смз этилового эфира. Суспензию перемешивают 30 мин, осадок отжимают, промывают 2 раза этиловым. эфиром, затем водой и сушат. Температура плавления выше 260 С, N-(2-Ацетил-3"трифторметилфенил).-4-метилбензамид получают следующим образом. При комнатной температуре (20 С) в течение 45 мин перемешивают

2,39 г хлоргидрата 2-амино-6-трифторметил-ацетофенона, 1,45 смэ 4-метилбензоилилхлорида и 1,7 см пиридина 4 в 20 смз безводного толуола. Затеи добавляют 20 смз воды и 80 смз этилацетата. Водную фазу декантируют, а органическую фазу промывают три раза

25 смз воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток перемешивают в 50 смз петролейного эфира, фильтруют и промывают петролейным эфиром. Эту операцию повторяют два раза. Таким образом выделяют 2,5 г

N-(2-ацетил-3-трифторметилфенил)-4-метилбензамида, который плавится при 171 С.

Хлоргидрат 2-амино-6-трифторметилацетофенона может быть получен следую щим способом. Нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч 30 мин (7 r N-(2-ацетил-3-трифторметилфенил)-2,2-диметил-пропионамида в смеси

670 смз концентрированной соляной кис лоты и 670 смз этанола. Охлаждают до комнатной температуры (около 20 С).

Растворители выпаривают при пониженном давлении, кристаллический остаток многократно поглощают толуолом и каждый раз выпаривают, чтобы устранить остаточную воду, промывают сна" чала зтиловым эфиром, затем петролейным эфиром 40-60 и сушат при пониженном давлении. Таким образом получают 50,4 г хлоргидрата 2-амино-6-трифторметилацетофенона, который плавится при 163 С.

N-(2-Ацетил-3-трифторметилфенил)-2,2-диметил-пропионамид получают следующим образом. К охлажденному до

-5 C раствору 36 г N-(2-(g-гидроксиэтил)-3-трифторметил-фенил)-2,2-диметилпропионамида в 1000 смз ацетона добавляют порциями, за 20 мин, 37 г хромового ангидрида. Перемешивают в течение 15 мин при -5 С, затем пор- циями добавляют дополнительно 19 г хромового ангидрида. Перемешивание продолжают еще в течение 15 мин при

«г0

-5 С, затем медленно вводят 120 смз изопропанола, чтобы разрушить избыток хромового ангидрида. Температура о поднимается до комнатной (около 20 С) растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают

700 смз воды и 1000 смз этилового эфира, затем ;1еремешивают в течение

l ч. Нерастворимое вещество отфиль" тровывают и промывают водой и этиловым эфиром. Водные и органические фазы объединяют, водную фазу декантируют и промывают два раза 200 смэ этилового эфира. Органические Фазы собирают, промывают 2 раза 100 смз воды, 2 раза. 100 смз 54-ного раствора бикарбоната калия и 2 раза 100 смз воды, сушат над сульфатом магния и затем выпаривают при пониженном давлении.

Таким образом получают 34,3 г М-(2-ацетил-3-трифторметилфенил)-2,2-диметил-пропионамида, который плавится при 142 С.

N-(2-(06-Гидроксизтил)-3-трифторметил-фенил)-2,2-диметил-пропионамид

1709911 может быть получен следующим образом:! к раствору 7,7 r .(8-трифторметил-фенил)-2,2-диметил-пропионамида в

40 смз сухого тетрагидрофурана, поме- щенного в атмосферу азота и охлаждено ного до 10 С, добавляют в течение

15 мин 45 смз раствора 1,37 MH-бутиллития в гексане, перемешивают в течение 2 ч при этой температуре. Затем раствор охлаждают до -7о С и ввоЬО дят за 1 раз 17,5 см ацетальдегида, охлажденного до -78 С. Температура о о быстро поднимается до 12 С, затем опускается. Когда реакционная смесь 15 будет при -)О С, быстро добавляют

150 смз воды. После выпаривания тетрагидрофурайа при пониженном давлении суспензию растворяют в 200 смз этилового эфира и перемешивают до 20 растворения. Водную фазу декантируют органическую фазу промывают три раза 20 смз воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении, Полученный остаток обрабатывают 101 смз петролейного эфира

40-60 и разлагают с обратным холоЮ дильником. Полученную таким способом белую суспензию охлаждают, осадок обезвоживают, переводят в пастообраз- З0 ное состояние обработкой 2 раза с помощью петролейного эфира, промывают предварительно охлажденным до

-70 С изопропиловым эфиром и высушио вают при пониженном давлении. Получают 6,2 r N-(2-(04 -гидроксиэтил)-3-трифторметил-фенил)-2,2-диметилпропионамида, который плавится при 172 С о.40

Пример 2. Проводят операции, как в примере 1, но берут 2,9 r 2-(4:-хлор-фенил)-5-трифторметил-4-хинолон

),62 r 4-(2-хлор-ацетил)-морфолино и

2,5 r безводного карбоната калия в 45

60 смз 2-бутанона. После рекристаллизации в ацетонитриле выделяют 3,2 r

3- ((2-(4-хлорфенил)-5-трифторметий-4-хинолил)оксиацетил)-морфолина, который плавится при 179 С.

2-(4-Хлор-Фенил)-5-трифторметил-4-хинолин может быть получен следующим способом. Проводят операции, как в примере 1, для получения 2-(4-ме-.: тил-фенил)-5-трифторметил-4-хиноли«

55 на из N-(2-ацетил-3-трифторметил-фенил)-4-хлор-бензамида (3,5 г) и третичного бутилата калия (1,24 r). в

40 смэ толуола, удлинив время нагре" ва до 1 ч 30 мин. Вещество имеет температуру плавления выше 260 С ° д

N- (2-Ацетил-3-трифторметил-фенил)—

-4-хлор-бензамид может быть получен следующим способом. Проводят операции, как в примере 1, для получения

N-(2-ацетил-3-трифторметил-Фенил)—

-4-метил-бензамида, но берут хлоргидрат 2-амино-6-трифторметил-ацетофенон (2,7 г), хлорид 4-хлор-бензоила (l 58 смз) и 2 смз пиридина в 30 смз безводного толуола, удлинив время реакции до 2 ч, Вещество имеет точку плавления 210 С.

П р и M е р 3. Проводят операции, как в примере 1, но исходят из 2,6 r

2-(4-фтор-фенил) -5-трифторметил"4-хинолона, 1,53 г 4-(2-хлор-ацетил)-морфолина и .2,35 r безводного карбоната калия в 60 смз 2-бутанона. После перекристаллизации в смеси изопропиловый эфир " ацетонитрил (37-10 по объему) получают 3,2 r 4-)(2-(4-Фтор-фенил)-5-трифторметил-4-хинолил)-оксиацетилД-морфолина, который плавится при 164 С.

2-(4-фторфенил)-5-трифторметил-4-хинолон может быть получен следующим способом. Проводят. операции, как в примере ), для получения 2-(4-метил-фенил)-5-трифторметил-4-хинолона, но исходят из N-(2-ацетил-3-трийторметил-фенил)-4"фтор-бенэамида (8 г) и третичного бутилата калия (1,18 r) в 40 смз толуола, удлинив до 2 ч вреMR реакции. Получают вещество с точ" кой плавления выше 260 С.

N-(2-Ацетил-3-трифторметил-фенил)-4-фтор-бенэамид может быть получен следующим способом. Проводят операции, как в примере 1 для получения

N-(2-ацетил-3-трифторметил-Фенил)-4-метил-бензамида, но берут хлоргидрат 2-амино-6-трифторметил-ацето" фенона (2,7 г), хлорид 4-фтор-бензои-. ла (1,49 смз) и 2 смз пиридина в

80 смз безводного толуола, удлинив до 2 ч время реакции. Вещество имеет точку плавления 200 С.

Пример 4. Проводят операции, как в примере 1, но берут 2,6 г 2-(2-фтор-фенил)-5-трифторметил-4-хинолона, 1,53 г 4-(2-хлор-ацетил)-морфолина и 2,35 г безводного карбоната калия в 60 смз 2-бутанона, удлинив время реакции до 4 ч 30 мин. После перекристаллиэации в смеси изопро1709911 пиловой эфир — ацетонитрил (37-16 по, объему) выделяют 3,2 г 4((2-(2-фтор-,.

-фенил)-5-трифторметил-4-хинолил)-5

-оксиацетил)-морфолина, который плавится при 172 С. 2-(2-Фтор-фенил)-5-трифторметил-4-хинолон может быть получен следующим образом. Проводят операции, как в примере 1 для получения 2-(4-метил- фенил)-5-трифторметил-4-хинолона, но берут N-(2-ацетил-3-трифторметил-фенил)-2-фтор-бензамид (3,2 г) и третичный бутилат калия (1,2 г) в 40 смз толуола, удлинив время реакции до 2 ч. Вецество имеет температуру плавления выше 260 С. N-(2-Ацетил-3-трифторметилфенил)-2-фтор-бензамид может быть получен следующим способом. Проводят операции, как в примере 1 для получе- 20 ния N-(2-ацетил-3-трифторметил-фенлл)-4-метил-бензамида, но берут хлоргидрат 2-амина-6-трифторметил-ацетофенона (2,7 r), хлорид 2-фтор-бензоила (1,5 смз) и 2 смз пиридина в 30 смз безводного толуола. Вещество имеет о точку плавления 100 С, Пример 5. Проводят операции, как в примере 1, но берут 2,9 r 2†(4-метокси-фенил)-5-трифторметил-4- ЗО

-хинолона, 1,64 г 4-(2-.хлор-ацетил)- ., -морфолина и 2,50 r безводного карбоната калия в 60 см 2-бутанона. После рекристаллизации в ацетонитриле получают 3,2 г 4- ((2-(4-.метоксифенил)-5-трифторметил-4-хинолил)оксиацетиг

-морфолинд, который плавится при

175ОС.

2-(4-Метокси-фенил)-5-трифторметил-4-хинолон может быть получен сле- 40 дующим способом. Проводят операции, как в примере 1 для получения 2-(4-метил-фенил)-5-трифторметил-4-хинолона, но берут N-(2-ацетил-3-трифторметил-фенил)-4-метокси-бензамид 45 (3,34 r) и третичный бутилат калия (1,22 г) в 40 смз толуола и удлиняют время реакции до 6 ч. Вещество имеет температуру плавления выше

260о

50 !

N-(2-Ацетил-3-трифторметил-фенил)"4 -метокси-бензамид может быть полу.чен следующим способом. Проводят операции, как в примере 1 для получения

N-(2-ацетил-3-трифторметил-фенил)-4-метилбензамида, но берут хлоргидрат

2-амино-6-трифторметил-ацетофенона (2,7 r) хлорид 4-метокси-бензоила (1,75 смз) и 2 смз пиридина в 30 см безводного толуола, удлинив время реакции до 2 ч. Вещество имеет точку плавления 171 С. о

Пример 6. Проводят операции, как в примере 1, но берут 2,6 r 2-(4-метил-3-фтор-фенил)-5-трифторметил-4-хинолона, 1,46 г 4-(2-хлор-ацетил)-морфолина и 2,2 r безводного карбоната калия в 60 смз 2-бутанона. После рекристаллизации в смеси изопропиловый эфир - ацетонитрил (34-9 по объему) получают 2,7 г 4-((2-(4-метил-3-фторфенил)-5-трийторметил-4— хинолил)оксиацетил) -морфолина, который плавится при 169 С.

2-(4-Метил-3-фтор-фенил)-5-трифторметил-4-хинолон может быть получен следующим образом. Проводят операции, как в примере для получения 2-(4-метил-фенил)-5-трифторметил,-4-хинолона, но берут К-(2-ацетил -31

-трифторметил-фенил)-4-метил-3-фторбензамид (2,9 г) и третичный бутилат калия (1,06 r) в 40 смз толуола. Вещество имеет температуру плавления выше 260 С.

N-(2-Ацетил-3-трифторметил-Фенил)-4-метил-3-фтор-бензамид может быть получен следующим способом. Проводят операции, как в примере для получения N-(2"ацетил-3-трифторметил-фенил)-4-метил-бензамида, но берут хлоргидрат 2-амино-6-трифторметилацетофенона (2,7 г), хлорид 4-метил-3-фтор-бензоила (2,82 r) и 2 смз пиридина в 30 смз безводного толуола.

Вещество имеет температуру плавления 164 С.

Пример 7. Проводят операции, как в примере 1, но берут 1,8 r 2-(3-фтор-фенил)-5-трифторметил-4-хинолона, 1,06 г 4-(2-хлор- ацетил}-морфолина и 1,60 г безводного карбоната калия в 36 смз 2-бутанона. Остаток (2,85 r) растворяют при нагревании в 25 смз 40-60 петролейного эфира и твердый осадок отделяют фильтрованием и сушат. Получают 1,77 r

4- ((2-(3-фтор-фенил)-5-трифторметил-4-хинолил}оксиацетил) -морфолина, который плавится при 157 С. 2-(3-фтор-фенил)-5-.трифторметил-4-хинолон может быть получен следующим образом.

Проводят операции, как в примере для получения 2-(4-метилфенил)-5-три" фторметил-4-хинолона, но берут N-(21709911 10

-ацетил-3-трифторметил-фенил)-3-фтор- 3 раза 100 смз воды, 2 раза 50 смз

-бензомид (2,56 r ) и Tðåòè÷íûé бути- этилового эфира и 2 раза 50 смз. аце.лат калия (0,97 г) в 26 смэ толуола, тона. Получают смесь 5-хлор-2-(4-меI реакция удлиняется до 2 ч 30 мин, . тил-фенил)-4-хинолона и 7-хлор-2-(4Вещество имеет температуру плавления -метил-фенил) -4-хинолона, которая больше 260 С.

0 используется для последующих синтезов.

N-(2-Ацетил-3-трифторметил-фенил)- Пример 9. К размешиваемой сус

3-фтор-бензамид может быть получен пензии 2,19 г 2-(4-метил-фенил)-5следующим образом. Проводят операции, 10 -метокси-4-хинолона и 1,62. г 4-(2-. как в примере 1 для получения N»(2- -хлор-ацетил)-морфолина в 76 см 2-ацетил-3-трифтормвтил-фенил)-4-ме- -бутанона добавляют 2,28 г безводнотил-бензамида, но берут хлоргидрат . ro карбоната калия. Нагревают. с об2-амино-6-трифторметил-ацетофенона: ратным холодильником в течение 4 ч (2,3 г), 3-фтор-бензоилхлорид 15 20 мин, охлаждают до комнатной тем(1,68 г) и 1,7 смз пиридина в 26 смз пературы (около 20 С) и выпаривают безводного толуола, удлйнив время Растворитель при пониженном давлении. реакции до 2 ч. Вещество имеет тем- :. Остаток обрабатывают водой и этилаце-. пературу плавления 150 C., татом, органическую фазу декантируют, Пример 8. К перемешиваемой . 20 сушат над сульфатом магния и выпарисуспензии 10 г смеси 5-хлор-2-(4-ме- - вают при пониженном давлении, Полутил-фенил)-4-хинолона, 7-хлор-2-(4- . ченный .остаток хроматографируют на

-метил-Фенил) -4-хинолона и 10,2 г . силикагеле, используя в. качестве безводного карбоната калия в 250 смз элюанта смесь хлороформ - ацетон (952-бутанона добавляют 7,9 г 4-(2-.бром- 25 5 по объему). Полученйый твердый ацетил)-морфолина в 50 смз 2-бутайона продукт перемешивают в .50 смз. 40-60

Нагревают с обратным холодильником .петралейного эфира. Получают 2,3 г в течение 15 ч, охлаждают до комнат- 4- Р2 (4-метилфенил)-5-иетокси-4-хиной температуры (около 20 C), удаля- нолил)оксиацетил1-морфолина, который

:1ют нерастворимые вещества Фильтрова- 30 плавится при 132ОС. нием и выпаривают 2-бутанон при по- 2-(4-Метил-фенил)-5-метокси-4-хиниженном; давлении. Остаток обрабаты нолон может быть получен следующим вают 200 смз воды и водную фазу BKCT образом. Нагревают в течение 1 ч с

1 агируюТ 3 раза 100 смз метиленхл эри» обратным холодильником 2,27 г И-(2.да. Органическую фазу декантируют, 35 -ацетил-3-метокси-фенил)-4-метил-бенсушат и выпаривают при пониженном замида и 1,36 г третичного бутилата давлении, После двух хроматографий калия в 23 смз толуола. Охлаждают до .остатка на силикагеле первая смесь . комнатной температуры (около 20ОС), хлороформ - этилацетат (70-30 по . добавляют 1,5 смз ледяной уксусной объему), вторая при использовании в, 40 кислоты и разбавляют 25 смз воды. качестве элюента смеси хлороформ - Суспензию перемешивают 15 мин, осадок этилацетат .(80-20 по объему), полу.-: обезвоживают, промывают водой, толуоценное твердое вещество рекристалли- лом, петролейным эфиром 40-606, затем зуют в этилацетате. Получают 2 г 4- сушат. Вещество имеет температуру

- $(5-хлор-2-(4-метилфенил)-4-хинолил)-45 плавления 207 С. оксиацетил)-морфолина, который пла- И- (2-Ацетил-3-ме токси-фенил) -4-мевится .при 170 С. . тил-бензамид может быть получен слео

Смесь 5-хлор-2- (4-метил-фенил) -4- дующим образом. Перемешивают при хинолона и 7-хлор-2- (4-метилфенил) - комнатной температуре (около 20 С) и

-4-хинолона может быть получена сле- .50 течение 1 ч 20 мин 4 г 2-амино-6-ме" дующим способом. Нагревают при 150 С токси-ацетофенона, 3,5 смэ 4-метилв течение 20 мин при помешивании -бензоилхлорида и 2,15 смз пиридина

1.3 г 3-хлор-анилина и 41,2 г 4-метил- в 40 смз безводного толУола. Затем

-бензоилацетатэтила и 40 г полифос- добавляют 40 смз воды и 60 смз толуоФорной кислоты. Затем охлаждают до 55 ла. Водную фазу декантируют органиd е .. У

90 С, добавляют 10 смз концентриро- ческую фазу промывают три раза 25 смз ванной соляной кислоты, затем 100 смз воды, сушат над сульфатом магния и воды. Осадок обезвоживают, промывают выпаривают при пойиженном давлении.

1709911

Полученный остаток перемешивают в

75 смз петролейного эфира 40-60 и

25 смз этилацетата, фильтруют и про- мывают петролейным эфиром 40-60 .

Получают 2,44 г N-(2-Ацетил-3-метокси5

-фенил)-4-метил-бензамида, который плавится при 48оС.

2-Амино-6-метокси-ацетофенон может быть получен следующим образом. Нагре !0 вают в течение 4 ч 40 мин с обратным холодильником 18 r N-(2-ацетил-3"метокси-фенил)-2,2-диметил-пропионамида в смеси 90 смз концентрированной соляной кислоты и 90 смз этанола. Ох- лаждают до комнатной температуры (около 20 C), добавляют 100 смз этилацетата и 250 смз насыщенного раство-. ра карбоната калия. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, а органическую фазу промывают водой. Органические фазы собирают, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Полученное масло используется для дальнейших синтезов. 25

N-(2-Ацетил-3-метокси-фенил) -2,2-диметил-пропионамид может быть полу- чен следующим способом. К охлажденному до 0 С, раствору 35 r N-(2-(М-гидроксиэтил) -3-метокси-фенил) -2,2-диметилпропионамида в 525 смз ацетата добавляют .частями за 40 мин

41 г хромового .ангидрида. Перемешивают 1 ч 51 мин при 0оС, затем частями добавляют 21 r дополнительного хромового ангидрида. Продолжают перемешивание еще 1 ч 45 мин при 0 С, затем при этой температуре медленно вводят

160 смз изопропанола, чтобы разложить избыток хромового ангидрида. Температура поднимается до комнатной (около 20 C), растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 500 смз этилацетата и перемешивают при комнатной температуре. 5

Твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают 350 смз этилацетата.

Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении, остаток хроматографируют на силикагеле с помощью 50 смеси метиленхлорид - ацетон (99-1 по объему).. Получают 7,88 г N-(2-ацетил-З-метокси-фенил)-2,2-диметил-пропионамида, который плавится при 48 С .

N-(2"(К-гидроксиэтил)-3-метоксиS5

-фенил) -2,2-диметил"пропионамид может быть получен следующим способом.

К раствору 10 r N-(3-метокси-фенил)-2,2-диметил-пропионамида в 150 смз сухого тетрагидрофурана в атмосфере азота, охлажденного до 0 С, добавляют за 25 мин 90,5 смз 1,37И раствора

H-бутиллития в гексане и перемешивают в течение 2 ч при этой температуре. Затем раствор охлаждают до

-78 С и вводят за один раз 27 смз о о ацетальдегида, охлажденного до -78 С.

Температура быстро возрастает до о ч С, потом вновь понижается. Когда температура опустится до -10 С, быстро добавляют 57 смз воды и 200 смз этилового эфира. После разделения фаз декантированием водную фазу экстрагируют этиловым эфиром, собирают органические фазы и их выпаривают.

К полученному остатку добавляют

100 смз изопропилового эфира, растирают остаток, который кристаллизуется, затем добавляют 100 смз петролейного эфира 40-60 и перемешивают 15 мин. Такая обработка повторяется с 50 см петролейного эфира

40-60 и 50 смз изопропилового эфира. о

После фильтрования и сушки получают

9,65 г N-(2-(06 -гидроксиэтил)-3-метокси-фенил)-2,2-диметил"пропионамида, который плавится при 159 С.

N"(3-Mexowce-фенил)-2,2-диметил-пропионамид может быть получен следующим образом. К перемешиваемому раствору 110,7 г 3-метоксианилина в I!00 смз толуола добавляют 79,7 смэ пиридина, затем медленно 120,5 смз пивалиоилхлорида. Перемешивают в течение 1 ч 15 мин при температуре около 20 С, затем добавляют 500 смз воды. Осадок обезвоживают, промывают водой и толуолом и сушат в сушильном о шкафу при 70 С при пониженном давлении в присутствии таблеток гидрата окиси натрия. Получают 137,4 г N-(3-метокси-фенил) -2,2-диметил-пропионамида, который плавится при 126 С.

Пример 1О. Проводят операции, как в примере 1, но берут 2,3 r 2-(2,4-дифтор-фенил)-5-трифторметил-4-хинолина, 1,35 г 4-(2-хлор-ацетил)

-морфолина и 2,3 r безводного карбоната калия в 70 смз 2-бутанона, удли-. нив время реакции до 5 ч. После рекристаллизации в ацетонитриле получают 2,3 r 4- (2-(2,4-дифтор-фенил)-5-трифторметил-4-хинолил)оксиацетил-морфолина, который плавится при

184 С.

2-(2,4-Дифтор-фенил)-5-трифторметил"4-хинолон может быть получен 1709

13 следующим способом. Проводят операции, как в примере I для получения

2-(4-метил-Фенил)-5-трифторметил-4-хинолона, но берут 3,4 г И-(2-ацетил-3-трифторметил-фенил)-2,4-дифтор"

-бензамида и 1,3 г третичного бутилата калия в 40 смз толуола, удлинив. время реакции до 2 ч 30 мин. Вещество имеет температуру плавления больше 260 С.

N-(2-Ацетил-3-трифторметил-фенил)"

-2,4-дифтор-бензамид может быть получен следующим способом. Проводят операции, как в примере 1, для полу" чения N-. (2-ацетил-3-трифторметил-фенил)-4-метил-бензамида, но берут

3 r хлоргидрата 2-амино-6-трифторметил-ацетофенона, который получен в примере 1, 2,29 г 2,4-дифтор-бенэоилхлорида и 2,2 смз пиридина в

35 см безводного толуола. Это соединение имеет Rg = 0,61 (хроматография на сиЬикагелевой пластине, элюант циклогексан-этилацетат, 50-50 по 25 обьему).

Пример 11. К перемешиваемой суспензии 11,2 г смеси 5"ôòîð-2-(4-.

-метил-фенил)-4-хинолона и 7-фтор-2"

-(4-метил-фенил)-4-хинолона и 11,3 r 30 безводного карбоната калия в 250 смз

2-бутанона добавляют 7,8 r 4-(2-бромо-ацетил)-морфолина в 50 смз 2-Gy- танона. Нагревают в течение 15 ч с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры (около 20 С), о удаляют нерастворимые вещества филь" трованием и выпаривают 2-бутанон при пониженном давлении. Остаток обраба" тывают 200 смз воды, водную Фазу эн страгируют 3 раза 100 смз метиленхлорида. Органическую фазу декантируют, сушат и выпаривают при пониженном давлении. После хроматографии остатка на силикагеле смесью циклогексан - 45 этилацетат (79-30 по обьему) полученное твердое вещество растирают, в

100 смз петролейного эфира 40-60О. .Получают 2,4 r 4- ((5-hтoр-2- (4-метил-фенил)-4-хинолил)оксиацетил) -морфо- 50 лина, .который плавится при 142-144 С. о

Смесь 5-фтор-2- (4-метил-Фенил)-4-хинолона и 7-Фтор-2 (4-метил-Фенил)-4-хинолона может быть получена слео дующим способом. Нагревают при 150 С в течение 30 мин при активном перемешивании 7,8 г 3-Фтор-анилина и

26,7 r 4-метил-бенэоилэтилацетата в 27 г полифосфорной кислоты. Затем !

911 14 охлаждают до 90 С и добавляют 60 смз нормальной соляной кислоты. Осадок обезвоживают, промывают 3 раза 60 смз воды, потом три раза 60 смз этилового эфира и наконец два раза 50 смз ацетона. Получают 22,9 r смеси 5-фтор-2-(4-метил-фенил)-4-хинолона, которую используют на следующем этапе.

Пример 12. Работают как в примере 1, но берут 2-(4"метил-Фенил)"5-трифторметил-4-хинолон и 4-(2-хлор-ацетил)-тиоморфолин, получают 4-Р2-(4-метил.-фенил)-5-трифторметил-4-хинолил)оксиацетил)-тиоморфолин, плавящийся при 1.54 С.

П р.и м е р 13. Работают как в при мере 1, но берут 2-(4-метил-Фенил)-5-трифторметил-4-хинолон и N-метил-(2-хлорацетил)-Я-(2-метоксиэтил)-5-трифторметил-4-хинолил)-оксиацетамид плавящийся при 116 С.

Новые продукты исследовали на фармакологическую активность. Результаты испытаний сведены s таблицу.

Фармакологическую активность предлагаемых соединений сравнивали с биологической активностью соединения, отвечающего формуле

R, 0-СН;СО-ГАВР, где R . —.: водород, 2 3

R< — 4-метилфенил (продукт А) и R - водород, 2 3

К вЂ” 4-метоксифенил (продукт В)

1. Тест на сродство к центральным . участкам рецепторов бензодиазепинов.

Известная методика заключается в том, что измеряют в присутствии исследуемого продукта специфическую фиксацию лиганды рецепторов бензодиацепинов - тритированного Флунитразепама. ,, Специфическая фиксация лиганды уменьшается, когда продукт проявляет сродство к участкам рецепторов бензодиазепинов.

Эксперимент заключается в следующем. Смешивают промытый гомогенат 2 центрифугирования с 50. 000 г всей коды головного мозга крысы-самца (СД, 16

1709911

/.

Ъ. C0BS, Charles Ruver, Франция) в буфере Tris-HC1 50.мМол с рН 7,4 (конечная, концентрация 0,1 мг протеина .на мл), .исследуемый продукт находится в различных концентрациях, конечная концентрация тритированного флунитраэепама составляет 1,5 нМ. Неспецифическую фиксацию Определяют в присутствии диазепама (10 нМ). После

120 мин инкубации при 0 фильтруют каждый образец на фильтре из стекловолокна (фильтр МНАТМАИ GF/Â) и измеряют удержанную на фильтре радиоактивность методом жидкой сцинцилля- !5 . ЦИИ.

Определяют величину СХ>< т е. КОн центрацию исследуемого продукта, котррая ингибирует 504 специфической фиксации лиганды. 20

2. Тест на химические конвульсии, вызванные пентетраэолом.

Используют мышей весом 18 - 22 г.

Вводят мышам подкожно фиксированную дозу пентетразола 150 мгlкг (еди25 ничная доза, содержащаяся в 25 мл раствора на 1 кг мыши). Исследуемые про дукты вводят орально за 45 мин или за l ч 30 мин до введения пентетразола причем единичные дозы содержатся в объеме 25.мл на 1 кг мыши.

Используют 5 мышей на дозу и 3 дозы на исследуемый продукт.

После введения пентраэола мышей помещают в ящики, разделенные на 15 3 отделений длиной 15 см таким образом, что каждая мышь была изолирована в течение всего эксперимента. Ящики . закрывают прозрачной пластмассовой пластиной. Контрольные мыши получают 40 дозу пентетразола 150 мг/кг в течение не более 15 мин. У них появляются более или менее сильные конвульсии, которые быстро заканчиваются смертью. животного. Мышей наблюдают в течение

30 .мин после введения пентетразола.

Считают, что мышь защищена от конвуль сий в этот период (30 мин), если у нее не наблюдается никаких конвульсий. Доза ДА продукта является до- 50 зой, которая при максимальном эффекте устраняет конвульсии, вызванные пентетразолом, у 501 животных.

Сравнительные данные показывают, предлагаемые соединения более активны in vivo, чем известные продукты.

Формула и з о б р е т е н и я

Cnocob получения производных хинолина формулы

R, О-CH;CO-gR,R

4 где К трифторметиловый радикал, образуют вместе с азотом, которым они связаны, радикал морфолино, R 4 - радикал 4-метил-фенил, 4-хлор-фенил, 2,3- или

4-фтор-фенил, 4-метокси-фенил, 4-метил-3-фтор-фенил или 2,4-дифторфенил, или Rt -- трифторметильный радикал, R< w R образуют вместе с азотом с которым они связаны, радикал тиоморфолино, или К - метильный радикал;

R > - радикал 2-метокси-этил, R - радикал 4-метил-фенил или R < хлор или фтор или:. радикал метокси

К и К образуют вместе с азотом с кОтОрым Они cssзаны радикал мОрфОлинО

Ry - радикал 4-метил-фенил, О т л и ч а ю щ и и с я тем что проводят реакцию хинолона Формулы!

1 где К и К4 имеют указанные значения с производным формулы

Гал СН CO NR R p

2 где R и R имеют указанные значения, Г ал — га ло ген.

17

1 7 09911

Сродст во рецепторов с бензодиазепином И.К. пИ оксичность через рот, мг/ч

Пентетразол, мг/,кг

Пример нетокс. 900 нетокс. 900 нетокс. 900

1,8

3,9

0,7

-1,6

16,0

4,0

4 нетокс. 900

1,0

2,9

100,0

41,0

8,0

2,0

l3

Продукт

А с100

Продукт

Редактор И.циткина

Составитель, f .Жукова

Техред N. дидык

Корректор.И.Пожо

Заказ 440

Подписное комитета о изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тираж

ВНИИПИ Государственного

113035, Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðîä, ул. Гагарина, 101

1,60

7,15

1,50

11i00

7,0

2,60

22,00

10,00

22 50

19,00

16,50

2,10

2,50 нетокс. 900 нетокс. 900 нетокс. 300 нетокс. 300 нетокс. 300

) 300 нетокс. 300 нетокс. 300

300 - 900