Способ получения 3-хлорметил-5-гуанидино-1,2,4-оксадиазола

Способ получения 3-хлорметил-5-гуанидино-1,2,4-оксадиазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероцикг лаческн^ веществ, в частности получе- . ния З-хлорметил-З-гуанидино-! ,2,4-; оксадиазола - полупродукта для синтеза лекарственных веществ. Цель " повышение выхода и чистоты целевого продукта. Синтез ведут реакцией.хлорметиламидоксима с дициандиамидом в среде этийацетата в присутствии Катализатора - AlCl^ при кипячении. Эти условия повышают выход целевого продукта с 18 до 46% при достижении лучшей температуры плавления (184-18б''с против 165-168'*С).I

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

Ф ФЪ

РЕСПУБЛИК щ) С 07 D 271/07

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ н as Top cROMV СВИДВТВВСЧВУ .

2 . (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ХЛОРИЕХИЛ-5ГУАНИДИНО-1, 2,4-0КСАЛИАЗОЛА (57) Изобретение касается гетероцик-. ..лических веществ, в частности получе-.

1 . . ння 3-хлорметил-5-гуанидино-1 2 4-

Э У . оксадназола - полупродукта для синтеза лекарственных веществ. Цель — повы-, шение выхода и чистоты целевого продукта. Синтез ведут реакцией хлорметиламидоксима с дициандиамидом в среде этилацетата в присутствии катали-.

- затора — А1С1 при кипячении. Эти / условия повышают выход целевого про": дукта с 18 до 46Х при достижении.лучшей температуры плавления (184-186 С против 165-168 С).

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения З-хлор-.. метил-5-гуанидино-1,2,4-оксадиазола

ft), который находит применение в ка- . честве промежуточного продукта при получении лекарственных препаратов.

Известен единственный способ полу- чения З-хлорметил-5-гуанидино-1,2,4-.

»оксадиазола f1) путем обработки хлорацетамидоксима (ТЕ) дициандиамидом (III) в среде кипящего этйло-:. вого спирта в присутствии хлористого водорода $1) Процесс протекает в две. стадии. На первой стадии дициандиамнц превращается в иминоэфнр (IU):

Затем иминоэфир взаимодействует с амидоксимом (II) с образованием целевого продукта:

NOH

СМНСНН2 С1СН С (1У) . (И) Н2

CtCH>-C-S ИН ф . Il

И .С-ИНСЫН2

0 (1) : Выход целевого продукта составляет

183. Продукт загрязнен примесями, о чем свидетельствует низкая температуа плавления - 165-168 С. Чистый про- . дукт плавится при 184-186 С.

Цель изобретения — повышение выхо-. да и чистоты целевого продукта °

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЭОЬРЕТЕНИЯМ И ОЗНРЫТИЯМ

ПРИ fHHT СССР

1 (21) 4802590/04 (22) 15.03.90 (46) 07.02..92. Бюп. В 5 (71) Институт. органической химии им. Н,Д. Зелинского (72) В.Н. Яровенко, И.И. Краввкин, В.З. Ширинян и И.В. Заварзин (53) 547.793.2(088.8) (56) 1. Европейский патент.

:Ф 0006286, кл. С 07 D 271/06, 1982.

NH спиет NH И нсинщн, Hcl ннсн 4 ИЦ

SU„„1710559 A ) 1710559

Цель достигается способом получе ния З-хлорметил-5-гуанидино-1,2,4-ок- . садиазола (I) путем обработки хлор ацетамидоксима (II) дициандиамидом в среде кипящего этилацетата в присутствии в качестве катализатора хлористого алюминия. Процесс протекает по схеме:

+ нсынснн з

МОН Л С1, И (i1) г

NH - (1П) NH

C1CH — С вЂ” N NH

2 r i II N -NHCNH 15

2 (1) 0

Отличием предлагаемого способа является использование в. качестве катализатора хлористого алюминия, а в качестве растворителя — этилацетата, Предлагаемый способ позволяет получать Ç-хлорметил-5-гуанидино-1,2,4-.оксадиазол с выходом 46-49Х и высо-. 25

/ о кой.чистоты - с т.пл. 184-186 С. По данным элементного анализа и хромато. графии примеси в целевом продукте отсутствуют.

Изобретение иллюстрируется следую- 30 щими примерами, Пример 1. К суспензии 0,325 r (3 ммоль) хлорацетамидоксима в 5 мл этилацетата прибавляют 0,252 r (3 ммоль) дициандиамида и постепенно (по мере растворения) 1,6 r (12 ммоль) хлористого. алюминия (безводного).. Реакционную смесь перемешивают да полного -растворения исходных веществ, выдерживают при комнатной температуре 40 l0 мин, кипятят 12 ч, охлаждают и добавляют 15 мп этилацетата и 5 ип воды.

После экстрагирования органический слой отделяют и к водному слою добавляют раствор бикарбоната натрия до 45 рН 6. Затем экстрагируют три раза по

10 мл горячим этилацетатом, Объединяют органику и отгоняют на роторе, образовавшееся масло держат на масляном насосе. Кристаллизуют из BHTpoMeTaHa.

Получают 0,241 г 3-хлорметил-5-гуанидино-1 2. 4-оксадиазола (I), (выход .0

46Х), т.пл. 184-186 С.

II р и м е р 2. К суспензия 0,325 r (3 ммоль) хпорацетамидоксима в 5 мп

55 этилацетата прибавляют 0,252 г (3 ммоль) дициандиамида и постепенно (па мере растворения) 1,6 r (12 ммоль)

:хлористого алюминия (безводного). Реакционную смесь перемешивают до полного растворения исходных веществ, выдерживают 15-20 мин при комнатной температуре, кипятят в течение 12 ч, охлаждают, добавляют 15 мл этилацетата и 5 мл воды. После экстрагирования органический слой отделяют и к водному слою добавляют ЗХ-ный раствор бикарбоната натрия до рН 6 ° Затем экстрагируют три раза по 1.0 мл горчим этилаце-.

Фатом. Объединяют экстракты и отгоня ют растворитель, образовавшееся масло выдерживают в вакууме масляного насоса. Кристаллизуют из нитрометана. По-. лучают 0,241 г З«хпорметил-5-гуанидино-1,2,4-оксадиазола (I) (выход 46Х), т.пл. 184186 С. .II р и м е р 3. К суспензин 0,325 г (3 ммоль) хяорацетамидокснма в 5 мп этилацетата прибавляют 0,252 г (3 ммоль) дициандиамида и 2,0 г (15 ммоль) хлористого алюминия. Реак» ционную смесь перемешивают до полного растворения .осадка. Выдерживают при комнатной температуре 15-20 мин, кипятят в течение 12 ч, охлаждают, добавляют 15 мл этилацетата и 5 мл воды.

После экстрагирования органический слой отделяют и к водному слою добавляют ЗХ-ный раствор бикарбоната натрия до рН 6. Затем экстрагируют три раза цо 10 мп горячим этилацетатом. Объединяют экстракты и отгоняют растворитель, образовавшееся масло выдерживают в. вакууме масляного насоса. Кристаллизуют из нитрометана. Получают

0,234 г З-хлорметил-5-гуанидино-1,2, 4-оксадиазола (I),(вь1ход 44,7X), т.пп. 184-186 С.

П .р и м е р 4 (в условиях прототипа).

Смесь 5 г (46 ммоль) хпорметиламидоксима, 3 ° 8 r (45 ммоль) дициандиамида и 5 мп 12 í. НС1 в 28 мл этано ла кипятят в течение 20 ч, охлаждают, отфильтровывают выпавший осадок.

Фильтрат упаривают в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом. Этилаце" тат отгоняют, остаток хроматографиру ют на колонке с силикагелем (элюент этилацетат, Rg 0,5). Выделяют 1,23 г(17,8Х) соединения (I). Кристаллизуют из нитрометана, т.пл. 165-168 С. о

Как видно из приведенных примеров

: предлагаемый способ позволяет получить, целевой продукт с выходом 44,7-46Х против 18Х в известном способе. Прн этом по предлагаемому способу получаСоставитель В. Яровенко

Текред g,ф!рав4ук .. Корректор,М. Самборская

Редактор Е. Корина

Заказ 3! 1 Tapae : -: Нодписное

ВНИИПИ:Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Иосква:, В-35, Раушская наб., д. 4/5

Ю !

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óèãîðîä, ул. Гагарина,101

1710559 6 ют: чистый целевой пррдукт с т,пл-, . работки хлорметиламидоксима дициандн

184-186 С, тогда как в известном спот амидом в среде органического растворй-. собе получают загрязненный продукт.с .. теля при кипячении в присутствии ка-: о

I т.пл. 165-168 С. тализатора, о т л .и ч а ю шийся

Предлагаемый способ не требует. . тем, что, с целью повышения выхода и использования НС1. чистоты целевого продукта, в качестве

Ф:о. р и у л а и з о б р е т е н и я органического растворителя используют

Способ получения 3-хлорметил-5 ry ." зтилацетат и в качестве. катализатораанидино-.Ф,.2,4 оксадиазола путем об - 1p,.õïîðèñòûé апюминий.