Способ получения азонийспиронортропанолового сложного эфира

Способ получения азонийспиронортропанолового сложного эфира

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению азонийспиронортропанолового сложного эфира ф-лы (Гь 4l ч Э ОН УК OR, где R - алкиленовый остаток -(СН2)4- или -СН2-СН СН-СН2-, RI - Н, R2 - фенил, которые обладают фармакологическим действием . Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут из пропина и этилхлорформиата в среде хлороформа в присутствии гидрокарбоната щелочного металла с последующим гидролизом полученного 8-аякоксикарбонилнортропина в водном растворе с помощью основания. Полученный нортропин обрабатывают дихлоридом ф-лы CI - R - CI, где R - указано выше в среде диметилформамида в присутствии диэтиламина при соотношении нортропина, диэтиламина и дихлорида 1:2:4 при комнатной температуре в течение от одного до нескольких дней. Полученное соединение этерифицируют до сложного эфира имидазолидоном в безводном ацетонитриле в присутствии 4-М,М-диметиламина пиридина в качестве катализатора. со с

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)з С 07 0 451/00

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

IlPI ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ и Карл (21) 4028726/04 (22) 26.12.86 (31) P 3546218.3; P 3546165.9 (32) 27.12.85 (33) 0Е (46) 07.02.92. Бюл. N. 5 (71) Др. мадаус ГмбХ, унд Ко. (ОЕ) (72) Вольф Гриммингер, Клаус Герлер

Питер Оденталь (0Е) (53) 547.945.1.07(088,8) (56) Патент ФРГ М 1194422, кл. 12Р13, 1966.

Патент США М 4549021, кл. 546/121, 1985.

Патент ФРГ М 2605728, кл. С 07 0 451/02, 1976.

Патент Англии N. 2091722, кл. С 07 0 451/00, 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЗОНИЙСПИРОНОРТРОПАНОЛОВОГО СЛОЖНОГО

ЭФИРА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению азонийспиронортропанолового сложного эфира ф-лы

Изобретение относится к способу получения нового азонийспиронортропанолового сложного эфира, обладающего спазмолитической, астматерапевтической и бронхолитической активностью.

Азониаспиронортропаноловый сложный эфир имеет общую формулу

„„5U „„1711674 АЗ е где R — алкиленовый остаток (СН2 - или

-CH2-СН=СН-СН2-, R1 — Н, R2 — фенил, которые обладают фармакологическим действием. Цель — разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут иэ пропина и этилхлорформиата в среде хлороформа в присутствии гидрокарбоната щелочного металла с последующим гидролизом полученного 8-алкоксикарбонилнортропина в водном растворе с помощью основания. Полученный нортропин обрабатывают дихлоридом ф-лы CI — R — CI, где R— указано выше в среде диметилформамида в присутствии диэтиламина при соотношении нортропина, диэтиламина и дихлорида 1:2:4 при комнатной, температуре в течение от одного до нескольких дней. Полученное соединение этерифицируют до сложного эфира имидазолидоном в безводном ацетонитриле в присутствии 4-N,N-диметиламина пиридина в качестве катализатора. где R — алкиловый остаток -(CH2)4- илиСН2 — СН=СН вЂ” CHz-, R> — водород;

В2 — фенил.

Цель изобретения — получение новых производных нортропанола, имеющих фармакологические преимущества перед известными аналогами подобного действия.

Цель достигается тем, что тропин формулы - и („

Но

1711674

10

ОН

20 н ®

40

55 вводят во взаимодействие с этилхлорформиатом в среде хлороформа в присутствии гидрокарбоната щелочного металла с последующим гидролизом полученного 8-алкоксикарбонилнортропина в водном растворе с помощью основания, после чего полученный нортропин формулы вводят во взаимодействие с дихлоридом формулы СЬ-R — Cl, где R имеет указанные значения в среде диметилформамида в присутствии диэтиламина при соотношении нортропин:диэтиламин:дихлорид 1 :2:4 при комнатной температуре в течение от одного до нескольких дней, после чего полученное соединение общей формулы где R имеет указанные значения, этерифицируют до сложного эфира с помощью имидазолида общей формулы где R1 и R2 имеют указанные значения в безводном ацетонитриле в присутствии 4N,N-диметиламинопиридина в качестве катализатора.

Пример 1. 3 а-бензилоилокси-нортропан-8-спиро-1 -пирролидинийхлорид.

Стадия А. Диметилирование тропина до норгропина.

В реакторе с мешалкой емкостью 300 л с насаженным обратным холодильником 1,9 кг тропина (97%-ного, соответственно, 1,843 кг чистого вещества, соответственно, 13 моль) растворяют в 240 л хлороформа и нримешивают 5,7 кг порошка гидрокарбоната натрия и 5,3 л этилхлорформиата (более чем 98%-ный, соответственно 6,0 кг, т.е.

55,7 ммоль). Нагревают до кипения и затем кипятят следующие 2 ч с,обратным холодильником. 3а протеканием реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии (силикагель 60 — диметилформамид; диэтиламин:этанол:этилацетат = 5:10:30:60), Еще горячую реакционную смесь фильтруют и хлороформ отгоняют. К остатку добавляют раствор 18 кг гидроксида калия (85%-ного) в ., 90 л воды. Нагревають до кипения и затем еще дальнейшие 9 ч кипятят с обратным холодильником. Охлажденный раствор экстрагируют íà Кагг-колонне с помощью хлороформа. Условия экстракции.

Стационарная фаза — легкая фаза (раствор едкого кали), которая движется со скоростью примерно 14 л/ч. Диспергированная фаза. — это тяжелая фаза (хлороформ), которая движется со скоростью примерно 35-40 л/ч. Частота встряхивания: 200 ходов/мин.

Температура 26-28 С.

Таким образом образовавшийся нотропин примерно количественно экстрагируют из раствора едкого кали. После удаления растворителя сырой продукт без дальнейшей очистки используют в стадии Б, Получают 1,876 кг нортропина с содержанием (жидкостная. хроматография высокого давления на колонке,и-Bondapack С18. элюирующее средство:метанол — вода 1:9 с

Р1С-В7) 87%. Это соответствует 1,632 кг чистого нортропина, соответственно, выходу

98%.

Стадия Б.

За-Оксинортропан-8-спиро- 1-пирролидиний-хлорид, Состав реакционной смеси должен от- носиться к чистому нортропину. Мольное соотношение нортропин:диэтиламин: 1,4дихлорбутан должно быть точно 1:2:4.

Полученный в стадии А сырой нортропин (1,186 кг, соответственно 1,632 кг чистого вещества, соответств ен но 12,85 моль) растворяют в 52 л М,й-диметилформамида и добавляют 2,665 л диэтиламина (1,876 кг;

25,7 моль) и 5,736 л 1,4-дихлорбутана (6.528 кг; 51,4 моль), Реакционную смесь оставляют стоять в течение 18 дней при комнатной температуре. Выделившиеся кристаллы отсасывают, промывают небольшим количеством ацетон итрила и высушивают в вакуумном сушильном шкафу при 50 С, Пол45 учают 2,25 кг (80% в расчете на используемый в первой стадии тропин) чистого продукта с т.пл. 250 С,.

Стадия В.

Тропинхлорид: ((3 а-бензилоилоксинортропан-8-спиро-1-пирролидиний)-хлор

Ид). а) Имидазолид бензиловой кислоты, При исключении влаги воздуха 1,944 кг

N,N-карбонилдиимидазола (12 моль) растворяют s 19.2 л безводного дихлорметана;

При перемешивании при 15 — 20 С в течение

6 мин добавляют 2,736 кг безводной бензиловой кислоты (12 моль), Перемешивают 1 ч при комнатной температуре. При этом бен1711674. зиловая кислота сначала растворяется, затем вскоре начинается выделение имйдазо-.: лида бензиловой кислоты в твердой. форме.

Отсасывают и промывают 0,8 л безводного дихлорметана. Получают 2,4 кг имидаэоли- 5 да бензиловой кйслоты. б) Получение целевого соединения.. . В реакторе с мешалкой емкостью 300 л. суспендируют 1,3 кг полученного согласно стадии. Б соединения в 230 л абсолютного 10 ацетонитрила и нагревают до 78 С, К суспензии добавляют раствор 74,0 г 4-(pwerutламин о)-пириди на в 2 л а 6сол ютного ацетонитрила, Затем в три порции в проме- .жутки по 30 мин при 78 С добавляют сус- 15 пензию 2,086 кг имидазолида бензиловой . кислоты в 9,0 л абсолютного ацетонйтрила. " .

Затем перемешивают при 78 С до тех пор, пока не будет достигнуто от первой добавки имидазолида бензиловой кислоты общее 20 время реакции 4 ч; Охлаждают до.20 С и перемешивают в течение ночи; Образовавшуюся суспензию отсасывают и промывают небольшим количеством ацетонитрила; Остаток, а также полученный путем концент:- 25 рирования маточного раствора дальнейшйй продукт (в целбм 2;14 кг) перекристаллизуют из изопропанола. Получают 1,78 кг(70ф,) чистого продукта с т.пл. 258 263 С (разло-. жение).; . 30

FD-MS: м/е.= 392 (молекулярный кати- он).

ИК-спектр (KBr) v, см: 3150, 1735, 1498, 1452, 747.

Пример 2. За-бензилоилокси-норт- 35 ропан-8-спиро-1-(З-пирролиний)-хлорид. .Стадия Б.

За -Оксо-нортропан-8-спиро-Я-пирролиний)-хлорид.

К раствору 635 мг (5 ммоль) нортропина 40 в 9,5 мл N,N-диметилформамида. примеши, вают 1,05 мл диэтиламина (10 ммоль) и 1,05 мл (10 ммоль) цис-1,4-дихлорбутена-2, Спустя 1 ч отсасывают чистый кристаллический продукт. Маточный раствор смешивают с 45 этилацетатом вплоть до начинающегося помутнения, чтобы получить дальнейший про- дукт. Кристаллы отсасывают и.промывают небольшим количеством ацетона.

Выход 984 мг (91%), т.пл. 2040С. 50

FD.-MS: м/е = 180 (молекулярный катион), ИК-спектр (KBr) м см . 3250, 1621., Н-ЯМР (90 мГц, D20) д (значения отно сятся к TSP = О); 1,7 — 2,7 (8Н, Н-2, Н-4; Н-6, 55

Н-7); 3,92 (2Н, Н-1, Н-5) 4,05 (1Н, Н-З), 4,14 и 4,31 (по 2Н; Н-2 и Н-5 ); 5,90 (2Н; Н-З, H-4).

Стадия В.

/.

За-Бензилокси-нортропан-8-спиро-1-(Зпирролиний)-хлорид.

530 мг (2 4 ммоль) 3а-Окси-нортропан8-спиро-1 -(3 -пирролиний)-хлорида сус1 пендируют в 353 мл абсолютного ацетона и вместе с 14 мл (0,12 ммоль),4-диметиламино-пиридина и 678 мг (2,4 ммоль) имидазолида бензиловой кислоты перемешивают в автоклаве при 70 С в течение 23 ч. Продукт выкристаллизовывается из реакционной смеси при охлаждении до комнатной температуры. Его отсасывают и промывают небольшим количеством ацетона

В ыход 650 мг (627ь), т.пл, 267 С. .

FD — MS; м/е = 390 (молекулярный кати- он).

И К-спектр (КВг) v, см: 1722, 1595, 1490, 1445, 741.

Н-ЯМР (900 мГц, Dz0) д (значения относятся к TSP = О): 1,3-2,8 (8Н; Н-2, Н-4, Н-6, Н-7); 3,85 (2Н, Н-1, Н-5); 4,09 и 4,37 (по 2Н;

Н-2 и Н-5); 5,24 (1Н, Н-3); 5,95 (2Н, Н-З, Н-4).

7,44 (10Н, ароматические протоны бензиловой кислоты).

Стадия Г.

Переведение За -бензилоилокси-нортропан-8-спиро-1-(3-пирролин ий)-хлорида в

3 -бензилоилокси-нортропан-8-спиро-1 пирролидиний-хлорид, 500 мг За-Бензилоилокси-нортропан-8спиро-1 -(3 -пирролиний)-хлорида раство-1 1 ряют в 15 мл метанола и после добавки на кончике шпателя двуокиси платины гидрируют при нормальном давлении и при 25 С вплоть до прекращения поглощения водорода. Гидрирование осуществляют в стандартной аппаратуре. После отфильтровывания платины концентрируют под вакуумом досуха, Согласно Н-ЯМР-спектроскопии

1 превращение количественное, Перекристаллизацию осуществляют как представлено в примере 1, стадия B.

Пример 3.

3 а-Бензилоилокси-нортропан-8-спиро2 -изоиндолннийхлорид.

1 а) За-окси-нортропан-8-спиро-2 -изоиндолинийхлорид.

1,27 r (10 ммоль) Нортропина растворяют в 7 мл хлороформа и смешивают с 1,46 г (20 ммоль) диэтиламина и 7 r (40 ммоль), 1,2-бис-(хлорметил)-бензола, Прозрачный реакционный раствор оставляют стоять закрытым в течение 24 ч при комнатной теми ературе. Затем кон центрируют наполо,вину и смешивают с этилацетатом, чтобы начать кристаллизацию. Кристаллы отсасывают и перекристаллизуют из смеси изопропанола с этилацетатом.

Выход 1 r (38%), т.пл. 245 — 247 С.

1711674

FD-MS: м/е - 230 (молекулярный катион)

ИК-спектр (KBr) v см: 3168, 757, 742.

"Н-ЯМР(250 мГц, 0 0) д(значения относятся к TSP - О); 2,09 (2Н, Н-ба, Н-7а); 2,402,67 (4Н, Н-2, Н-4); 2,59 (2Н, Н-6л, Н-7б); 4,03 (2Н, Н-1, Н-5); 4,24 (1 Н, Н-3); 4,82 и 4,99 {4Н, H-1 и Н-3); 7,47 (4Н, Н-4+ Н-7), б) 3а -Бензилоилокси-нортропан-8-спиро-2 -изоиндолиний-хлорид.

f,33 г {5 ммоль) 3 а-окси-нортропан-8спиро-1-изоиндолиний-хлорида суспендируют в 210 мл абсолютного ацетонитрила и нагревают до 78 С. При перемешивании сначала перемешивают 62 мг (0,5).

Пример 4.

3 а-Бензилоилокси-нортропан-8-спиро4-морфолинийхлорид, а) 3й -Окси-нортропан-8-спиро-4-мор, фолиний-хлорид.

К раствору 7,2 г(56,6 ммоль) нортропина в 70 мл хлороформа примешивают 11, 8 мл (113,2 ммоль) диэтиламина и 26,6 мл {226,5 ммоль) 2,21-дихлордиэтилового эфира. Прозрачный реакционный раствор выдерживают в течение трех дней закрытым при комнатной температуре. Выделившуюся смесь (масло-кристаллы) гомогенизируют и оставляют кристаллизовываться в течение ночи при 0 С, Кристаллы отсасывают, промывают небольшим количеством хлороформа и высушивают 2 ч в вакууме при 40 С.

Путем концентрирования маточного раствора и обработок этилацетатом получают дополнительное вещество, Выход12,5 г(95 ), т.пл,274-276 С(разложение), FD-MS: м/е = 198 (молекулярный катион).

ИК-спектр (KBr) v, см ":.3320- 892.

1Н-ЯМР (250 мГц, Dz0) д (значения относятся к TSP= О): 2,00 (2Н= Н-6а, Н-7а); 2,222.62 (6H. Н-2, Н-4» Н-бв, Н-7в), 3,50 и 3,65 (4Н, Н2 in Н6 ); 4,01 и 4,08 (4Н, Н-2 и Н6 ), 4,18 (1Н, Н-3); 4,22 (2Н, Н-1 и Н- 5).

" б) 3 а-Бензилоилокси-нортропан-t5-спиро-4-морфолиний-хлорид.

7,5 г (32 ммоль) За -Окси-нортропан-8спиро-4-морфолиний-хлорйда суспендируют в 650 мл абсолютного ацетонитрила и смешивают с 0,587 г (4,8 ммоль) 4-(диметиламино)-пиридина. При 79 С и при перемешивании порциями в течение 3 ч добавляют

26 г (92,8 ммоль) имидазолида бензиловой кислоты. Реакционную смесь оставляют стоять s течение семи дней при комнатной температуре и затем отсасывают чистый кристаллический продукт. Кристаллы высуг шивают в течение 2 ч при 40 С в вакууме.

Выход 8,4 r (60 g), т.пл. 225 С (разложение).

Р0-MS: м/е 408 (молекулярный катион).

5 ИК-спектр (КВг), v cM: 3410, 3183, 1731, 1492, 703. Н-ЯМР (250 мГц, 020) (значения относятся к ТЯР = О): 1.51 (2Н, Н-ба, Н-7а);.2,00 (4Н, Н-2а, Н-4а, Н-6в, Н-7в); 2,63 (2Н, Н-2в, 10 Н-4в);3,38и3,64(4Н, Н-2" и Н-6 );3,99и4,04 (4Н, Н-3 и Н-5); 4,09 (2 Н, Н-1, Н-5); 5,30 (1 Н, H-3); 7,46(1 ОН, ароматические протоны бензиловой кислоты).

Пример 5.

15 3 а-Бензилоилокси-нортропан-8-спиро/ / /

1-пирролидино-(3, 4-в)-хиноксалиний-бромид, а) 3 а-Окси-нортропан-8-спиро-1 -пирро1 лидино-(3,4-в)-хиноксалиний-бромид.

20 . К раствору 5,57 г (43,6 ммоль) нортропина в 100 мл хлороформа примешивают 54,8 мл (43,6 ммоль) диэтиламина и 13,85 г (43,6 ммоль) 2,3-бис-(бромметил)-хиноксалина.

Разогревшуюся реакционную смесь охлаж25 даютдо20 С, причем выделяется продукт в кристаллической форме, его отсасывают, промывают хлороформом и высушивают в вакууме при 55 С в течение 22 ч.

Выход 11,1 г (71%), т.пл, 283 С (раэло30 жение).

FD-MS: м/е = 282 (молекулярный катион), ИК-спектр (KBr) v, см: 3345, 1504, 773.

Н-ЯМР (250 мГц, 020) д (значения отно35 сятся к TSP = 0): 2,21 (2Н, Н-6а, Н-7а); 2,532;89 {6H, Н-2, Н-8, Н-бв, Н-7в); 4,29 (2Н, Н-1 . и Н-5); 4,31(1Н, Н-3); 5,21 и 5,4(по 2Н; Н-2 и

H-5); 7.94-8.05 (2Н. хиноксалина-о-протоны); 8,11-8,22 (2Н, хиноксалина-м-протоны).

40 б) 3 а-Бензилоилокси-нортропан-8-спиро-1 -пирролидино-(3, 4 -в)-хиноксалиний1 1 1 бромид.

5 г (1,39 ммопь) 3 а-Окон-норгропан-8спиро-1 -пирролидино-(3, 4 -в)-хиноксали1 1

45 ний-бромида суспендируют в 130 мл безводного диметилсульфоксида и 100 мл безводного ацетонитрила, После добавки

0,26. г {2,09 ммоль) 4-диметиламинопиридина нагревают до 78ОС. При интенсивном пе50 ремешивании в интервалы по 30 мин тремя порциями добавляют 7;74 г (27,8 ммоль) имидазолида бензиловой кислоты. Перемешивают следующие 2,5 ч при 78 С. Реакционную смесь охлаждают до 20 С и отфильтровывают. Остаток на фильтре отбрасывают.

Фильтрат концентрируют досуха примерно при давлении 0,2 мБ. Остаток экстрагируют

500 мл кипящего изопропанола и фильтруют . горячим, Остаток на фильтре отбрасывают.

1711674

Фильтрат концентрируют до 20С мл, Про. дукт выкристаллизовывается при комнатной температуре в течение ночи, Его отсасывают, промывают холодным изопропанолом и высушивают 2 ч при 55 С в ваку- 5 уме. Выход 3,5 г (44%), т.пл. 205 С (разложение).

FD-MS: м/е = 492 (молекулярный катион).

ИК-спектр (KBr),ñì; 3375, 1730, 1504, t0

763.

Н-ЯМР (250 мГц, CDCIg/С0з00 — 3:1)д. (значения относятся к TMC = 0): 1,78 (2Н, Н-ба, Н-7а); 2,08 (2Н, Н-2а, Н-4а); 2,20 (2Н, .

Н-бв, Н-7в); 2,85 (2Н, Н-2в,,Н-4в); 4,23 (2Н, 15

Н-1, Н-5); 4,62 (4Н, H-2, Н-5); 5,35 (1Н, Н-3);

7,30-7,48 (10Н; протоны бензиловой кислоты); 7,84-7,97 (2Н, о-протоны хиноксалина);

8,07-8,22 (2Н, м-протоны хиноксалина).

Пример 6. 20

За -Бензилоилокси-нортропан-8-спиро2 -(2 -аза-ÇH-феналений)-бромид. а) К раствору из 1,62 г (12,7 ммоль) нортропина и 75 мл N,N-диметилформамида. примешивают 1,33 мл (12,7 ммоль) дизтила- 25 мина и 4 r (12,7 ммоль) 1,8-бис-(бромметил)нафталина. Из оставшего слегка теплым реакционного раствора в течение 2 ч выкри-,: . сталлизовывается продукт. его отсасывают, промывают небольшим количеством N,N- 30 диметилформамида и высушивают в течение 2 ч в вакууме при 55 С.

Выход 3,5 г (76%), т.пл. 330 С (разложение), FD — MS: м/е = 280 (молекулярный кати- 35 он).

ИК-спектр(KBr) v, см ": 3410, 1604, 1512;Н-ЯМР (250 МГЦ„СОС13/С0300 — 3:1) д(значения относятся к ТМС = О): 2,02 (2Н, Н-ба, í-7a); 2;39 — 2,85 (6Н, Н-2,. Н-4, Н-бв, 40

Н-7в); 3,92 (2Н, Н-1, Н-5); 4,28 (1Н, Н-3); 5,01 и 5,16 (4Н, Н-1 и Н-3); 7,51.— 7,64 (4Н, Н-5, Н-б, Н-7 и Н-8); 7,93 (2Н, Н-4, Н-9). б) 3 а-Бензилоилокси-нортропан-8-спиро-2-(2-аза-ЗН-фенолений.)-бромид. 45

2,95 г (8,2 ммоль) 3 а-Окси-нортропан-8спиро-2-(2-аза-ЗН-фенолений)-бромида суспендируют в 1660 мл безводного ацетонитрила и 160 мл безводного N,N-ди- метилформамида; После добавки 152 мг(1,2 50 ммоль) 4-диметиламинопиридина нагревают до 780С. При интенсивном перемешивании в интервалы по 30 мин в три порциидобавляют 4,56 г (16,4 ммоль) имидазолида

: бензиловой кислоты. Дополнительно пере- 55 мешивают 2,5 ч при 78 C и после этого реакционную смесь концентрируют наполовину. Выпавший в осадок сырой продукт отсасывают при 20 С и суспендируют в метано-. ле. Нерастворившуюся в метаноле часть отфильтровывают и отбрасывают. Фильтрат концентрируют вплоть до начинающейся кристаллизации продукта, После кристаллизации в течение ночи при комнатной температуре отсасывают и сушат в вакууме при

550С в течение 2 ч.

Выход 2,1 r (42%), т,пл. 322 С (разложение).

FD — MS: м/е = 490 (молекулярный катион).

ИК-спектр (КВr) v, см: 3428, 3240, I 738;

1603, 1497.

Й-ЯМР (250 мГц, СОС1з/СОЗОО "- 3:1) д(значения относятся к TMC = О): 1,75 (2Н, Н-ба, Н-7а); 1,94 (2Н, Н-2а, Н-4а); 2,20 (2Н, Н-бв, Н-7в); 2,80 (2Н, Н-2в, Н-4в); 3,85 (2Н, Н-1, Н-5); 4,93 и 5,19 (по 2Н, Н-1 и Н-3); 5,45 (1Н, H-З); 7,31 — 6,46 (10H, протон бензиловой кислоты); 7,47 — 7,67 (4Н, Н-5, Н-б, Н-7, Н-8);

7,93 (2Н, Н-4, Н-9), П р и. м е р 7.

3 а-Бензилоилокси-нортропан-8-спироJ

1-(4-метил)-пиперидиний-хлорид. а) За -Окси-нортропан-8-спиро-1-(4-метил)-пиперидиний-хлорид.

7,62 г (0,06 ммоль) нортропина растворяют в 200 мл абсолютного N,N-диметилформамида. После примешивания 8,76 г (0,12 моль) диэтиламина и 37,18 г (0,24 моль)

1,5-дихлор-З-метилпентана реакционную смесь оставляют стоять закрытой при комнатной температуре в течение 18 дней. Выделившиеся кристаллы отсасывают, промывают небольшим количеством ацетонитрила и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 50 С. Получают 7,84 r (53%) чистого продукта, т.пл. 290 С (разложение).

FD — MS: м/e = 210 (молекулярный катион).

ИК-спектр (КВг) v, см: 3190.

-1.

Н-ЯМР (250 м Гц, 020) д(значения в м.д., относятся к TSP = О); 1,01 (мультиплет, ЗН, СНз); 1,37 — 2,02 (мул ьтиплет, 7Н, Н-7а, Н-ба, Н-З, Н-4, Н-5); 2,20 — 2,52 (мультиплет, 5Н.

Н-2а, Н-4а, Н-бв, Н-7в, ОН); 2,60 и 2,67 (2 х триплет; 2Н, Н-2в и Н-4в); 3,10, 3,20, 3,63 и

3,74 (4 х мультиплет; 4Н; H-2 и H-6); 3,76 и

4,24 (2 х мультиплет „2Н; Н-1 и Н-5); 4,19 (триплет, 1Н, Н-З), б) 3 а-Бензилоилокси-нортропан-8-спиг ро-1-(4-метил)-и и пер иди н ий-хл орид.

7,37 г (30 ммоль) Зи-Окси-нортропан-8спиро-1-(4-метил)-пиперидиний-хлорида суспендируют в 650 мл абсолютного ацетонитрила и. нагревают до 78 С при перемешивании, При этой температуре приме-шивают сначала 587 мг (4,8 ммоль) 4-(диметил-амино)-пиридина, затем в течение 2 ч

1711674

13;35 r (48 ммоль) имидазолида бензиловой фоната при комнатной температуре. Этот кислоты примерно.а 4 порции, Перемешива- процесс повторяют еще трижды, до тех пор, ют дополнительно еще 1;5 ч при 78 С и пока все реагенты не.будутобъединены. Il затем реакционную смесь охлаждают в те- сле этого кипятят 2 ч с обратным холодиль-. чение ночи без перемешивания до комнат- 5 ником, затем охлаждают в течение ночи дд ной температуры. Кристаллический продукт комнатной температуры. отсасывают и промывают небольшим коли- Реакционную смесь на ротационном исчеством ацетона, Сырой кристаллизат пере- парителе под вакуумом выпаривают досуха, кристаллизовы вают из . безводного Остаток очищают хроматографически на коизопропанола. Чистые кристаллы сушат в 10 лонкессиликагелем(силикагель 60, 0.063течение 2 ч при 40 С под вакуумом. Выход 0,200 мм, Merk М 7734). Подвижная фаза9,56 г(70 ) в виде смешанного в соотноше- 1,2-дихлорэтан:уксусйая кислота:мета. нии 1:1 кристаллизата с изопропанолом,. нол .вода=57:23:13:7(пообъему).Выход87ф т.пл, 256-259 С..: м г (14 ) 3 а-(4,4-дифтор)-бензилоилокаи

FD-MS: м/е = 420 (молекулярный кати- 15 нортропен-8-спиро-1-пирролидиний-гепта . он). нсульфоната. После прохождения колонки, ИК-спектр (KBr) Р см: 1735, которая заполнена сильно основным ионо-.

1Н-ЯМР (250 мГц, 020) д (значения в обменником в хлоридной форме(например, м.д.; относятся к TSP = О): 0,98(мультиплет, Леватитом QR МР5000), получают целевое

ЗН, СНз) 1,30-1,65 (мультиплет, 4Н, Н-7а, 20 соединение, Сырой продукт перекристаллиН-За, Н-5а); 1,65-2,03 (мультиплет, 7Н, Н-2а, зуют из изопропанола, промывают этилацеН-4в, Н-6в, Н.-7а, Н-3в, 1+4, Н-5в); 2,52 и 2,72 татом и .высушивают под вакуумом вплоть (мультиплет, 2Н, Н-2в; Н-4в); 3,02, 3,19, 3,47, до постоянного веса при 40 С. Выход 470 мг

3,72 (триплет, триплет. дублет, дублет; 4Н; - в виде смешанного 1:1 кристаллизата с изб.

Н-2 и Н-6); 3,62 и 4,10 (мультиплет, мульти- 25 пропанолом, т.пл . 242-245 С. плет; 2Н, Н-1 и H-5); 5,30 (триплет, 1Н, Н-3); FD-MS = м/е = 428 (молекулярный кати7,40-7,50 (мультиплет, 10Н, ароматические он). протоны). ИК-спектр(КВг)у см, 1508, 1603,.1733.

Пример 8, 3а-(4,4-дифтор)-бензило- "Н-ЯМР (250 мГц, 020) д (значения в м.д. илоксинортропан-8-спиро-1 -пирролиди- 30 относятся к-TSP = О): 1,44-1,57 (мультиплет, ний-хлорид.. 2Н, Н-ба, Н-7а); 2;00-2,20(мультиплет, 8Н, 2,17r(0,01 моль) За-Окси-нортропан-8- H-4a, Н-2а, 7-6в, Н-З, Н-4); 2,57 и 2,64 (2 х спиро-1-пирролидиний-хлорида вместе с мультиплет; 2Н, Н-2в и Н-4в); 3,38 и 3,60 (2 х

2,02 r (0,01 моль) гептан-1-сульфоната на- мультиплет, 4Н, Н-Z, Н 5); 3,73 (мультиплет, трия при нагревании растворяют в 500 мл 35 2Н, H-1, Н-5); 5,27(триплет, 1Н, Н-3); 7,19 и абсолютного ацетонитрила. После охлажде- 7,42 (2 х мультиплет, 8Н, ароматические прония до 25-27 С при исключении влаги отса- тоны). г сывают от осадка хлорида натрия. Раотвор, Пример 9. 3 а-(4,4-Диметил)-бензисмешанный с 0,125 г 4-(диметил-амино)-пи- лоилоксинортропан-8- спиро-1-пирролиди ридина, переносят в реакционный сосуд, ко- 40 ний-хлорид. .торый связан .с колбой с мешалкой, в Поступают согласно примеру 8, однако . которой получают имидазолид 4,4-дифтор- вместо 4,4-дифторбензиловой кислоты ис-. бензиловойкислоты.Этаколбасмешалкой пользуют в качестве исходного вещества снабжена двумя капельными воронками, В 4,4 -диметилбензиловую кислоту (получе1 одну капельную воронку вносят 2,64 г (0,01 45 ние аналогично l, G. Cannon: А Org. Chem 25, моль) 4,41-дифторбензиловой кислоты (пол- 959-962, 1960). Выход 1,68 г, т.пл. 275 С, учение аналогично Dt.OL 2, 034 943 от ° FD-MS: м/е =420(молекулярный кати14.07Л970), растворенные в 100 мл абсо- он}, лютного ацетонитрила. В другую капельную ИК-спектр (KBr) v, см: 1508; 161 (славоронку помещают раствор 2,43 r (0,015 50 бая)„1718. моль) N,N-карбонил-диимидазола в 150 мл Н-ЯМР (250 мГq, Dz0) д(значения в м.д. абсолютного ацетонитрила. Примерно 1/4 относятся к TSP =. О); 1,47-1,51 (мультиплет, Объема каждого иэ обоих растворов одно- 2Н, Н-áa, Н-7а); 1,79-2,2 (мультиплет, 8Н, временно при перемешивании приливают в Н-2а, Н-4а, Н-6в, Н-7в, Н-3, Н-4); 2,33(сингколбу, затем перемешивают дополнительно 55 лет, 6Н, 2 х СНз); 2,48-2,66 (мультиплет, 2Н, 15 мин и образовавшийся раствор имидаэо- К-2в, Н-4в); 3,34 и 3,58 (2 х мультиплет, 4Н, лида при-тщательном исключении влаги пе- Н-2 и Н-ф 3,67 (мультиплет, 2Н, Н-1, Н-5); реводят в реакционный сосуд, в котором 5,23 (триплет, 1H, H -3); 7,20-7,31 (мультиперемешивается раствор 3 а-окси-нортро- плет, 8Н, ароматические протоны), г пан-8-спиро-1-пирролидиний- гептансуль13 I711674

45 Соединение по примеру 1: ЕС5о = 0,002 руплет, 2Н, CHz от í-; 1,56-1,64 (мультиплет, 2Н, Н-ба, Н-7а); 1,77 (триплет, I Dao = 700 мг/кг (орально, мыши). триплет, 2Н, CHz от н-бутилокси); 1,84 — 2,45 Видно, что целевые соединения облада(мультиплет, 8Н, Н-2а, Н-4а, Н-2в, H-7e, Н-З, ют,существенно лучшим действием, чем атН-4); 2,65-2,85(мультиплет, 2Н, Н-2в, Н-4в); ропин, и превосходят соединения;

3,58 и 3,95 (2 х мультиплет, 4Н, Н-2 и Н-5) . 50 описанные в заявке ФРГ% 2605728, так как

3,95 (триплет, 2Н, CHz от н-бутилокси); 4,08: последние не обладают лучшим действием, (мультиплет, 2Н, Н-1 и Н-5);.5,30 (триплет, — чем атропин.

1Н, Н-3); 6,84 (дублет) и 7,26-7,37 (мульти-: Ф о р м ул а и 3 о б р е те н и я плет, 9Н, ароматические протоны). Способ получения азонийспиронортроПример 12. 55 панолового сложного эфира общей форйуСтадия: Окислительное диметилирова- лы gR o

С1

we тропина в нортропин.

В котле с мешалкой, содержащем уста- -о, "„ новленный на нем обратный холодильник, оя, Пример 10. растворяют в 300 л воды 30 кг тропина (1), .Зй-(4,4-Ди-н-бутилоксибензилоилокси) - после чего диспергируют 3 л хлороформа и нортропан-8-спиро-1-пирролидиний-хло- затем порционно примешивают 75 кг тверрид. дога гидрата окиси натрия, Температура

Поступают согласно примеру,8, однако 5 при этом не должна превышать 40 С, При вместо 4,4 -дифторбензиловой кислоты ис- температуре 20 — 22оС при интенсивном пепользуют в качестве исходного вещества ремешивании при помощи насоса добавля/

4,4-ди-н-бутилоксибензиловую кислоту . ют в течение 1,5 — 2 ч раствор гексациано(получение аналогично I. G. Cannon. J, org. феррата (Ш) калия в 1 л воды. Поскольку

Chem. 25, 959 — 962, 1960). 10 реакция слабоэкзотермическая, то необхоВыход 240 мг, расплываю(циеся при - димо вести охлаждение. Реакционную комнатной температуре кристаллы. смесь перемешивают при 20-25 С до тех

РО-МЯ:м/е=536(молекулярныйкати-: пор, пока она не приобретет оранжевый он). - цвет(через 2 — 3 ч). На следующий день. пере ИК-спектр (KBr) X см ": 1508, 1580 (сла- 15 мешивание продолжают без охлаждения. бая)„1608, 1734. - От выпавших солей отсасывают и фильтрат

Н-ЯМР (250 мГц, СОС!з)Я(значения в экстрагируют в колонне Циля (Ziel> scher мд., относятся к ТМС=О): 0,96 (триплет, 6H, Kolonne, 8 150 мм, расход 250 л/ч) хлорофор2 х СН3 от н-бутилокси); 1,47 (триплет, квад- мом в противотоке. Хлороформовую фазу руплет, 4Н, 2 х СНз от н-бутилокси); 1,53- 20 сушат под вакуумом, а остатокдополнитель1,63 (мультиплет, 2Н, Н-6а, Н-7а); 1,76 носушатподвакуумом при40 С; (триплет, триплет, 4Н, 2 х СН2 от н-бутилок-: .. Выход 81% от теории (анализ при помоси); 1,80 — 2,30 (мчльтиплет, 8Н, Н-2а, Н-4а, : щи газовой хроматографии).

Н-бв, Н-7в, Н-З, Н-4); 2,62 — 2,77(мультиплет; .. .. Аналогичные результаты получают и

2Н, Н-2в, Н-4в); 3,65 и 3,99 (2 х мультиплет; 25 ..при применении 7,5 л и 15 л хлороформа, 4Н, Н-2 и Н-5); 3,94 (триплет, 4Н, 2 х СН2 рт: Данные соединения обладают ценными н-бутилокси); 4,10 (мультиплет, 2Н, H-l, Н- .. фармакологическими свойствами, а именно

5); 5,28 (триплет, 1Н, Н-3); 6,84 и 7,25 (2 х они обладают выраженным бронхолитичедублет, 8Н, ароматические протоны). ским эффектом. Это было продемонстрироПример 11. 30 вано на бодрствующих морских свинках.

За-(4-н-бутилоксибензилоилокси)-норт- Животным давали внутрибрюшинно испыропан-8-спиро-1 -пирролидиний-хлорид. тываемые соединения и затем ацетил Р-ме1

Поступают согласно примеру 8, однако тил-холинхлорид в виде аэрозоля для вместо 4,4 -дифторбензиловой кислоты ис.- . ослабления спазмов бронхов. Была опоеде1 пользуют в качестве исходного соединения 35 лена средняя эффективная концентрация

4-н-бутилоксибензиловую. кислоту (получе- (ECso) ацетил- Р-метилхолинхлорида, котоние аналогично 75;2654 — 2657, 1953). -, рая необходима для ослабления спазмов

Выход 250 мг,.т.пл, 206 С. бронхов. Чем ниже средняя эффективная

FD — М$; м/е = 464 (молекулярный кати- концентрация, тем лучше бронхолитический он). 40. эффект тест-соединения. Были получены

ИК-спектр (KBr) v см: 1512, 1609, 1742. следующие результаты, .Н-ЯМР (250 мГц, СОС!з) д (значения в Соединение по примеру 2 (стадия Г): м.д., относительно ТМС = О): 0,97 (триплет, ЕС5о = 0,00173.

3Н,. СН3 н-бутилокси); 1,50 (триплет, квад- Атропин: ECgo = 0;0140.

1T11 674

20

ОН, вводят во взаимодействие с дихлоридом формулы СН -Cl; где R имеет указанные

Составитель И.Федосеева

Техред M. Морге нтал Корректор В.Гирняк

Редактор M.ßíêoâè÷

Заказ 351 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент". г, Ужгород, ул.Гагарина, 101 где Ri — алкиленовый остаток — (СНг)4- или

-СнгСН=СН-CHr-;

Ri — водород;

Вг — фенил, о т л и ч а ю щ и и с. я тем, что, тропин формулы CH вводят во взаимодействие с этилхлорформиатом в среде хлороформа в присутствии гидрокарбоната щелочного металла с последующим гидролизом полученного 8-алкоксикарбонилнортропина в водном растворе с помощью основания, после чего полученный нортропин формулы

NH значения в среде диметилформамида в присутствии диэтиламина при соотношении нортропин;диэтиламин:дихлорид - 1:2:4 при комнатной температуре в течение от

5 одного до нескольких дней, после чего полученное соединение общей формулы

RQ где R имеет укаэанные значения, этерифи15 цируют до сложного эфира с помощью ими дазолида общей формулы где R> и и имеют указанные значения, 25 в безводном ацетонитриле в присутствии

4-N,N-диметиламинопиридина в качестве катализатора.