Способ получения производных пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей

Способ получения производных пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных пиримидина, в частности получения соединений общей ф-лы1: NR Ri-C

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР .

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4202205/04 (22) 13.03,87 (31) 839767; 917349; 8037 (32) 14.03.86; 09.10.86; 09.02.87 (33) US (46) 15.02.92. Бюл. ЬЬ 6 (71) Е, Р, Сквибб энд Санз, Инк, (US) (72) Карнейл Сингх Атвал (IN) и Джордж

Чарльз Ровняк (US) (53) 547.854.3 07(088,8) (56) Вейганд-Хильгетаг,Современные методы эксперимента в органической химии. М.;

Химия, 1968, с. 284, 615. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ. ПИРИМИДИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных пиримидина, в частности получениясоединений общей ф-лы1: NR R>-С(О)Изобретение относится к способу получения производных пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей — новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — способ получения производных пиримидина — малотоксичных и обладающих более высокой антигипертонической активностью.

П р и м е,р 1. Метиловый эфир 3-((этиламин) карбонил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3-н итрофен ил)-2-тио ксо-5-пи римид инкарбоновой кислоты. а. Хлоргидрат Я-(4-метоксиметил) тиопсевдомоче ви н ы.

Суспензию тиомочевины (38 г, 50,0 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (40 мл) охлаждают до 0 С в аргоне и добавляют по каплям 4-метоксибензилхлорид (8,0 г, 50,0!

Ж 1713437 АЗ (н)5 С 07 I3 239/22//А 61 К 31/505

N-СНЯ4 — C(C(0)-ОКз)=СВг-NH-C=X, где Хкислород или сера; R-H, С1-С4-алкил, фенилС1-4-алкил, R> — Н; С1-С4-алкил, алкокси-С<С4-карбонил (фенил)-С1-С4-алкил или ВВ1й вместе -пиперидинил; йг=йз — C1-С4-алкил; R4-фенил, замещенный МОг или СРз, бензоксадиазол, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих антигипертонической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут - -— ваю .."

N R R1N-C(0) — N — CR4 — СН(С(О)—

Окз) — Сйг N Y, где R, к1 — R4 указаны выше; Y — О СНз или S— - СНг — Св Н4 — и-О СНз.

Новые вещества оказывают противоишемическое действие и являются малотоксичными. 2 табл, ммоль). После этого удаляют охлаждающую ванну и смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем ее нагревают при температуре 60 — 650C в течение 4 ч, после чего образуется бесцветный объемистый осадок. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и разбавляют безводным эфиром. Твердое вещество отфильтровывают и промывают безводным эфиром и получают 10,92 г

2-(4-метоксибензил)-2-тио-псевдомочевин ы, хлоргидрат с т.пл. 161 — 163,5 С.

Вычислено, %: С 46,45; Н 5,63; N 12,04;

S 13,78; С! 15,23, С9Н 1гйгОЯ H CI

Найдено о : С 46,48; Н 5,64; N 12,25;

S 13,74; Cl 15,31. б. Метиловый эфир 1,4-дигидро-2-Щ4метоксифенил)метил)тио)-6-метил-4- (3-нит1713437 рофенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты.

К раствору метилового эфира 2-((3-нитрофенил)метилен)-3-оксобутановой кислоты (5 0 г, 0 02 моль) в 20 мл диметилформамида в аргоне при комнатной. температуре добавляют хлоргидрат S-(4-метоксибензил)тиопсевдомочечины (4,65 г, 0,02 моль) и ацетат натрия (1,64 г, 0,02 моль).

Затем смесь нагревают 3 ч при 65 «+5 C.

После охлаждения добавляют этилацетат и профильтровывают небольшое количество твердого вещества. Фйльтрат промывают водой (дважды), водным биокарбонатом натрия и насыщенным рассолом. Водные промывки экстрагируют свежим этилацетатом.

Комбинированные фильтрат и промывки высушивают (сульфатом магния) и концентрируют в вакууме, получают около 9 г сырого вещества. Кристаллизация из .ацетонизопропилового эфира дает 6,8 r вещества с т. пл. 125 — 127;5ОС, тонкослойная хроматография, силикагель, этилацетат — гексан 1:1, Rf=0,48.

Вычислено, :С 59,00; Н, 4,95; N 9,83;

$7,50.

C21X21N3O5S.

Найдено, : С 58,86; Н 4,82; N 9,51; S

7,25. в. Метиловый эфир 1-((зтиламин)карбон ил)-1,6-ди гидро-2-(((4-м ето к си ф е н ил) метил)тио)-4-метил-6(3-нитрофенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты.

К раствору метилового эфира 1,4-дигидро-2(((4-метоксифенил)метил)тио)-6-метил

-4-(3-нитрофенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (1,5 г, 3,5 моль) в ацетоне в аргоне при комнатной температуре добавляют этилизоцианата (0,5 мл, 0,45 г, 6,3 ммоль) и измельченный в порошок карбонат калия (50 мг; 0,36 ммоль). Анализ реакции с помощью тонкослойной хроматографии (дихлорметан(метанол, 1:1) показал более высокий уровень Rt, который не увеличивался через 1 — 2 ч, Летучие соединения отгоняют в вакууме и остаток разделяют между этилацетатом и водой. Органическую фракцию промывают водой, 1 н. соляной кислотой, водой и насыщенным рассолом.

Водные фракции вновь экстрагируют свежим этилацетатом. Комбинированные органические фракции высушивают (сульфатом магния) и концентрируют в вакууме, после чего получают 1,6 г сырого продукта.

Мгновенная хроматография на 250 мл силикагеле и разбавлением дихлорметаном — гексаном (2:1-3:1) и дихлорметаном — метанолом (99,5:0,5) дает 0,94 г целевого продукта.

35 108 ммоль) и кислый сульфат 0-метил-псевдомочевины (8,06 r, 46,8 ммоль) в диметилформамиде нагревают при 60 С s аргоне в течение приблизительно 2,5 дн. Затем реагирующую смесь разбавляют водой и экс40 трагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой (шесть раз) и насыщенным хлоридом натрия, сушат (карбонатом калия) и упаривают. Остаток пропускают через короткую силикагелевую

45 прокладку и кристаллизуют из изопропилового эфира/гексана. Получают целевое соединение в виде желтых кристаллов (8,04 г). б, 1-Метилэтиловый эфир 1-((диметилами н) карбонил)-1,6-ди гидро-2-метокси-4-ме50 тил-6-(3-нитрофенил) — пиримидинкарбоновой кислоты.

К раствору 1-метилэтилового эфира 1,4дигидро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофен ил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (3,34 r

55 10,0 ммоль) и перегнанного триэтиламина (6,3 мл, 45 ммоль) в дихлорметане (10 мл) в ледяной ванне в аргоне добавляют по каплям спринцовкой 1,3 М фосгена в растворе бензола (9,2 мл, 12 ммоль) за 3-5 мин. После перемешивания при температуре 0 С в те5

f г. Метиловый эфир 3-((этиламин)карбонил)1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-тиоксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты, К метиловому эфиру 1-((этиламин)карбонил)-1,6-дигидро-2-(((4-метоксифенил)метил)тио)-4-метил-6-(3-нитрофенил)-5 пиримидинкарбоновой кислоты (0,94 г, 1,89 ммоль) в 10 мл сухого дихлорметана в аргоне при комнатной температуре добавляют трифторуксусной кислоты (0,5 мл, 0,74 г, 6,5 ммоль) и этилмеркаптан (0,35 мл, 0,29 г, 4,67 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи.

Летучие соединения удаляют в вакууме, остаток после растирания в порошок с изопропиловым эфиром дает 0,59 г целевого продукта с т, пл. 244-246 C.

Вычислено, ; С 50,79; Н 4,79; N 14,81;

$8,47.

С15Н1вй405$

Найдено, .С 50,82; Н 4,86; N 14,54; $

8,54.

П р.и и е р 2. 1-Метилэтиловый эфир

3-((диметиламин)карбонил)-1, 2, 3,"4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофен ил)-2-оксо-5пиримидинкарбоновой кислоты а. 1-Метилэтиловый эфир 1,4-дигидро—

2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофен ил)-5-пир имидинкарбоновой кислоты.

Реагирующую смесь, содержащую 1-метил-этиловый эфир 2-((3-нитрофенил)метилен)-3-оксобутановой кислоты (10,0 г, 36,0 ммоль) бикарбонат натрия (8,40 г, 1713437

15

55 чение 1,5 ч, к реагирующей смеси добавляют 40 -ный водный диметиламин (3,3 мл, 15 ммоль), закрывают перегородкой и перемешивают при комнатной температуре 2,5 дня. Затем упаривают и разделяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают насыщенным хлоридом натрия, сушат (карбонатом калия) и упаривают для получения целевого соединения (сырого) в виде коричневого масла (4,75 r). в. 1-Метилэтиловый эфир 3-((диметиламин)карбонил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5-п ири миди н карбоновой кислоты, К раствору сырого 1-метилэтилового эфира 1-((диметиламин)-карбонил)-1,6-дигидро-2-метокси-4-метил-6-(3-нитрофенил)

-5-,пиримидинкарбоновой кислоты (2,27 г). в тетрагидрофуране — метаноле (20 мл каждого) добавляют 5 н. соляной кислоты (3,0 мл, рН 1) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь затем выпаривают и разделяют между этилацетатом и водой, Органическую фазу промывают насыщенным хлоридом натрия, сушат(сульфатом магния) и упаривают, Остаток кристаллизируют из дихлорметана (изопропилового эфира и получают целевое соединение в виде бесцветных кристаллов (1,55) с т. пл. 165-166 С. .Вычислено, : С 55,38; Н5,68; N 14,35.

С18Н22М406

Найдено„ : С 55,44; Н 5,70; N 14,27.

Пример 3, Этиловый эфир 3-((диметиламин)карбонил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-тиоксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты, а, Этиловый эфир 1,4-дигидро-2-(((4-мето ксифен ил)метил)тио)-6-метил-4-(3-нитро фенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты.

Смесь 13,58 r этилового эфира 2-(3-нитрофен ил)-метилен-3-оксобутановбй кислоты, 12,0 r хлоргидрата S-((4-метоксифенил)-метил)тиопсевдомочевины и4,18 г(0,051 моль) ацетата натрия в 90 мл диметилформамида перемешивают и нагревают при 70 C в течение 4 ч. После охлаждения добавляют эфир, промывают водой, бикарбонатом натрия и рассолом. Высушенный раствор выпаривают и получают масло, к которому .добавляют 18,8 г твердого кремового цвета твердого вещества 95 — 97 С. б. Этиловый эфир 1,6-дигидро-2-K(4-метоксифетил)метил)тио)-4-метил- 1-((диметилами н) ка рбо н ил)-6-(3-н итрофен ил)-5-и ири-мидинкарбоновой кислоты, К раствору этилового эфира 1,4-дигидро-2-(((4-метокси фен ил)-метил)тио)-6-метил

-4-(3-нитрофенил)-5-пи римидинкарбоновой кислоты (0,5 г, 1,1 ммоль) в 10 мл сухого тетрагидрофурана в аргоне при 0 — 50С пиридин (1,0 мл, 12,6 ммоль), а затем фосген (1,16 мл, 12,5 в бензоле, 1,47 ммоль). Через полчаса при 0-50С добавляют диметиламин (1 мл 40%-ный избыток). Реакция завершилась через полчаса. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают 1 н. соляной кислотой, водой и насыщенным рассолом. Водные промывки вновь экстрагируют свежим этилацетатом. Комбинированные органические экстракты сушат (сульфатом магния) и концентрируют в вакууме, после чего получают 0,6 г однородного вещества. в. Этиловый эфир 3-((диметиламин)карбонил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3нитрофенил)-2-тиоксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты.

К раствору этилового эфира 1,6-дигидро-2-((4-метоксифе нил)метил)тио)-4-метил1-((ди метил а мин)-карбонил)-6-(3-нитрофен ил)-5-,пиридинкарбоновой кислоты (1,26 г, 2,46 ммоль) в сухом дихлорметане в аргоне при комнатной температуре добавляют трифторуксусную кислоту (0,55 мл, 0,82 г, 7,18 ммоль) и этилмеркаптан (0,36 мл, 0,30 r, 7,78 ммоль). Реакцию завершают через 2 ч.

Летучие вещества упаривают в вакууме и остаток после растирания в порошок с горячим изопропиловым эфиром дает 0,82 г вещества. Растворения этого вещества в хлороформе и фильтрация для удаления некоторых темных нерастворимых веществ после окончательного растирания в поро- шок с изопропиловым эфиром дает 0,80 г однородного вещества, Вычислено, : С 52,03; Н 5,14; N 14,28;

S 8,17.

C17H2ON408S.

Найдено, : С 52,01; Н 5,19; N 14,23; $

7,93.

Пример 4. 1-метиловый эфир 1, 2, 3, 4-тетра гидро-6-метил-3-((метил(фен илм етил)амин)ка рбонил)-4-(3-нитрофен и1)-2оксо-5-пиримидин карбоновой кислоты. а. 1-Метиловый эфир 1,6-дигидро-1-((метил(фенилметил)амин карбонил)-2-метокси4-метил-6-(3-нитрофенил)-5- пиримидин карбоновой кислоты.

К раствору 1-метилэтилового эфира 1,4дигидро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитро-фенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (3,34 r, 10 ммоль) (см. пример 2А) и сухого триэтиламина (6,3 мл, 45 ммоль) в дихлорметане(10 мл) в ледяной ванне в аргоне добавляют по каплям через спринцовку 1,3 М фосгена в растворе бензола (0,2 мл, 12 ммоль).

Полученную смесь перемешивают в. ванне

20 ч. После охлаждения до 0 С свежей ледяной ванной к смеси добавляют бензилмети1713437 ламин (1,95 мл, 15 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.

Затем смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой, насыщенным хлоридом натрия, высушивают (карбонатом калия) и упаривают, Остаток пропускают через короткую силикагелевую прокладку, разбавляют 20 ацетоном — гексаном. Фракции соединяют, упаривают и растирают в порошок с изопропиловым эфиром и получают белые кристаллы (4,11 г) с т.пл. 145 — 146 C (размягчается при 140 С), б. 1-Метилэтиловый эфир 1, 2, 3, 4-тетра гидро-6-метил-3-(((метил(фен ил)амин) карбонил)-4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пи римидин карбониловой кислоты.

К суспензии 1-метилэтилового эфира

1,6-дигидро-1-((метил(фенилметил)амин)кар . бонил)-2-метокси-4-метил-6-(3-нитрофенил)5-пиримидинкарбоновой кислоты (1,81 г,3,92 ммоль) в тетрагидрофуране — метаноле (40 мл каждого добавляют 5 н, соляной кислоты (4,0 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, частично упаривают и разделяют между насыщенным бикарбонатом натрия и хлороформом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают(сульфатом магния) и упаривают. Остаток кристаллизируют из дихлорметана — изопропилового эфира и получают белые кристаллы (1,684 г), т.пл, 159 — 161 С, Тонкослойная хроматография (7 метанол — дихлорметан) дает единственное вытянутое пятно, Вг=0,54.

Вычислено, : С 61,79; Н 5,62; N 12,01.

С24Н26Й406

Найдено, : С 61,95; Н 5,64; N 11,91.

Пример 5. 1-Метилэтиловый эфир 1, 2, 3, 4 -тетрагидро-6-метил-3-((метиламин)карбонил)-4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5- пиримидинкарбоновой кислоты.

К раствору 1-Метилэтилового эфира 1,4дигидро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофенил)5-пиримидинкарбоновой кислоты (5,00 r, 15,0 ммоль (см. пример 2А) и сухого триэтиламина (5,9 мл, 45 ммоль в перегнанном дихлорметане (45 мл) при 0 С в аргоне добавляют по каплям через спринцовку

1,2 М фосгена в бензоле (15,0 мл, 18,0 ммоль). После перемешивания при 0 С в течение 3,5 ч к реагирующей смеси добавляют 40 -ный водный метиламин (1,94 мл,.

22,5 ммоль). Через 45 мин в реакционную смесь вводят 1 н. соляную кислоту (15 мл, рН 1) и частично упаривают. Оставшуюся смесь разбавляют тетрагидрофураном (50 мл) и метанолом (25 мл) и добавляют еще

1 н. соляной кислоты (15 мл). Через 2 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь частично упаривают. Затем ее экстрагируют с помощью этилацетата, комбинированные органические фазы промывают насыщенным бикарбонатом на5 трия, насыщенным хлоридом натрия и упаривают. Органический остаток кристаллизируат из теплого этилацетата — гексана и получают белые кристаллы (3,47 г). Это вещество кристаллизуют из дихлорметана—

10 изопропилового эфира и получают бесцветные кристаллы (3,29 r) с т.пл. 204-205 С.

Перекристаллизация из этилацетата — гексана дает бесцветные кристаллы (2,588 г), т.пл. 205-206 С. Тонкослойная хроматогра15 фия (5 метанол — дихлорметан) дает единственное пятно, Rr=0,45, видимое с ванилином и теплом.

Вычислено, . : С 54,25; Н 5,35; N 14,89.

С17Н20Й406

20 Найдено, : С 54,40; Н 5,23; N 14,72.

Пример 6. 1-Метиловый эфир 3-(аминокарбонил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбо новой кислоты.

25 а. 1-Метиловый эфир 1-карбамоил-1,6дигидро-2-метокси-4-метил-6- (3-нитрофенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты.

К раствору 1-метилового эфира 1,4-дигидро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофенил)

30 -5-пиримидинкарбоновой кислоты (5,00 г, 15,0 ммоль, см. пример 2А) и триэтиламина (5,88, 45,0 ммоль) в дихлорметане (45 мл) при

0 С в аргоне добавляют спринцеванием

1,2 М раствора фосгена в бензоле (15,0 мл, 35 18,0 ммоль). После перемешивания при 0 С в течение 3,5 ч к реагирующей смеси добавляют концентрированную гидроокись аммония (1,52 мл, 22,5 ммоль), Через 2 ч нахождения при комнатной

40 температуре к реагирующей смеси добавляют еще концентрированную гидроокись аммония (0,5 мл, 7,5 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реагирующую смесь разбав45 ляют дихлорметаном и промывают водой и насыщенным хлоридом натрия. Органическую фазу подвергают концентрации и мгновенной хроматографии и получают целевое соединение в виде желтой пены (2,83 г), 50 б. 1-Метилэтиловый эфир 3-(аминокарбонил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты.

55 К раствору метилэтилового эфира 1-карбамоил-1,6-ди гидро-2-метокси-4-метил-6-(3

-нитрофенил)-5- пиримидинкарбоновой кислоты (2,82, г, 7,49 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) и метаноле (15 мл) добавляют 1 н. соляной кислоты (10 мл, рН 1) и перемеши1713437

10 вают при комнатной температуре в течение

2 ч, Реакционную смесь нейтрализуют насыщенным бикарбонатом натрия и частично упаривают. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным хлоридом натрия, высушивают (карбонатом калия) и выпаривают. Остаток кристаллизуют из этилацетата и получают бесцветные кристаллы (1,44 r). Перекристаллизация из этилацетата не убирает загрязнения, Перекристаллизацией из ацетонитрила удаляют загрязнение, но регенерация слабая (0,58 г).

Соединение рекомбинируют и подвергают мгновенной хроматографии с использованием 15 ацетона и дихлорметана. Растирание с эфиром дает целевое соединение в виде бесцветных кристаллов (1,242 г), т. пл.

206-207 С. Тонкослойная хроматография (15 ацетона — дихлорметана) дает единственное пятно, йг=0,50. Тонкослойная хроматография (метанол — дихлорметан) дает единственное пятно Вг0,38.

Вычислено, : C 53,04; Н 5,01; N 15,46, С16Н 18Й406

Найдено, %: С 52,78, Н 4,90; N 15,24.

Пример 7.1-Метилэтиловый эфир 1, 2, 3., 4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2оксо-3-(1-и и и ериди н ил кар бан ил)-5-и иримидинкарбоновой кислоты, К раствору 1-метилэтилового эфира 1,4ди гидро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофен ил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (3,50 г, 10,5 ммоль, см. пример 2А) и триэтиламина (4,39 мл, 31,5 ммоль) в дихлорметане (33 мл) при 0 С в аргоне добавляют спринцеванием

1,2 M раствора фосгена в бензоле (10 5 мл, 12,6. ммоль). После перемешивания при 0 С в течение 3,5 ч к реакции добавляют пиперидин (1,56 мл, 15,7 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в аргоне в течение ночи. Реагирующую смесь затем разбавляют дихлорметаном, промывают водой и упаривают. Остаток подвергают мгновенной хроматографии и получают желаемое промежуточное вещество в виде желтой пены (4,94 г). Эту пену растворяют в тетрагидрофуране (50 мл) и метаноле (30 мл) и добавляют 1 н. соляной кислоты (15 мл, рН

1), После перемешивания при комнатной температуре в течение 2,5 ч реагирующую .смесь частично упаривают. Остаток разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным бикарбонатом натрия, насыщенным хлоридом натрия, высушивают (сульфатом магния) и упаривают. Остаток кристаллизуют из дихлорметана — изопропилового эфира и получают бледно-желтое твердое вещество (4,12 г). Это вещество подвергают перекристаллизации и получают целевое, соединение в виде бесцветных кристаллов

Пример 9. 1-Метилэтиловый эфир 1, 2, 3, 4-тетра гидро-6-метил-4-(3-нитрофен ил)-2-оксо-3-(((фенилметил)амин)карбонил

-5-пиримидинкарбоновой кислоты. а. 1-Метилэтиловый эфир 1,6-дигидро-2метокси-4-метил-6-(3-нитрофенил)-1-(((фенилметил)амин)карбонил)- 5-пиримидинкарбоновой кислоты.

К раствору 1-.метилового эфира 1,4-дигидро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофен ил)

-5-пиримидинкарбоновой кислоты (5,00 г

15,0 ммоль см. пример 2А) и сухого триэти. целевое соединение в виде бесцветных кристаллов (2,75 г), т.пл. 164-165 С. Тонкослойная хроматография (15% ацетон дихлорметан дает единственное пятно, 5 Rm0,45.

Вычислено; %; С 58,60; Н 6;09; N 13,02

С21Н26Й406

Найдено, : С 58,61; Н 6,00; N 12,91.

0 р и м е р 8. 1-Метилэтиловый эфир 1, .

10 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-3(Г(метилэтил)амин)карбонил)-4-(3-нитрофенил)-2-оксо -5пиримидинкарбоновой кислоты..

К раствору 1-метилового эфира 1,4-дигидро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофенил)

15 -5-пиримидинкарбоновой кислоты (2,10 r, 6,3 ммоль, см. пример 2А) и триэтиламина (2,64 мл, 19 ммоль) в дихлорметане (19 мл) при 0 С в аргоне добавляют спринцеванием

1,2 М раствора фосгена в бензоле (6,3 мл, 20 7,6 ммоль), После перемешивания при 0 С в течение 3,5 ч к реагирующей смеси добавляют изопропиламин (0,81 мл, 9,5 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в аргоне в течение ночи. Затем ее разбавля25 ют дихлорметаном, промывают водой и насыщенным хлоридом натрия и упаривают.

Остаток растворяют в тетрагидрофуране— метаноле (18 мл каждого), добавляют 1 н. соляной кислоты (10 мл, рН 1) и перемеши30 вают при комнатной температуре 2 ч. Затем реагирующую смесь частично упаривают и разделяют между этилацетатом и водой.

Промывают органическую фазу насыщенным бикарбонатом натрия, насыщенным

35 хлоридом натрия, высушивают (сульфатом магния) и упаривают. Остаток кристаллизуют из изопропилового эфира — гексана и получают желтые кристаллы (2,16 г, 85 ).

Это вещество подвергают перекристал40 лизации из дихлорметана изопропилового эфира и получают бесцветные кристаллы (1,759 г), т.пл. 145 — 146 С, Тонкослойная хроматография (5 этилацетат — дихлорметан) дает единственное пятно, Rf=0,49.

45 Вычислено, О . С 56,43; Н 5,98; N 13,85.

С19H24N406

Найдено, : С56,18; Н 5,89; N 13,45.

1713437

12 ламина (6,27 мл, 45 ммоль) в дихлорметане (45 мл) в ледяной ванне в аргоне добавляют

1,2 М раствор фосгена в бензоле (15 0 мл, 18,0 ммоль) спринцеванием. После перемешивания в течение 4 ч при 0 С к реагирующей смеси добавляют бензиламина (2,46 мл, 22,5 ммоль) и перемешивают при окружающей температуре в течение ночи. Смесь обрабатывают водой и насыщенным хлоридом натрия. Выпаривают органическую фазу и подвергают мгновенной хроматографии (3 этилацетат в дихлорметане) и получают целевое соединение в виде желтой пены (6,20 г), тонкослойная хроматография (5% этилацетат — дихлорметан) даст основное пятно, Rf=0,70 б. 1-Метилэтиловый эфир 1, -2, 3, 4-тетра гид ро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-оксо-3

-(((фенилметил)амин)карбонил)- 5-пирими-

- динкарбоновой кислоты.

К раствору 1-метилэтилового эфира 1,6ди гидро-2-мета кси-4-метил-6-.(3-нитрофен ил)-1-(((фенилметил)амин)карбонил) -5-пиримидинкарбоновой кислоты (3,00 г, 6,45 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) (метаноле (2 мл) добавляют 1 н. соляной кислоты (6,0 мл, рН 1) и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализуют насыщенным бикарбонатом натрия и частично упаривают. Остаток разделяют между хлороформом и водой. Органическую фазу промывают насыщенным хлоридом натрия, высушивают (сульфатом магния) и упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси дихлорметана — изопропилового эфира. Осажденные твердые вещества перекристаллизовывают и получают целевое соединение в виде бесцветного электростатического твердого вещества (1,84 r), т. пл. 184 — 185 С. Тон кослойная хроматография (5% этилацетат — дихлорметан) дает единственное пятно, R 0,39.

Вычислено, %: С 61,05; Н 5,35; N 12,38.

C23H24N406

Найдено, : С 60,97; Н 5.36; N 12,33.

Пример 10. 1-Метилэтиловый эфир

3-((этиламин)карбонил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты.

К раствору 1-метилэтилового эфира 1,4. дигидро-2-метокси-6-метил-4(3-нитрофен ил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (2 г, 6 ммоль, см. пример 2А) и триэтиламина (2,5 мл, 18,0 ммоль) в ацетонитриле (18 мл) в ледяной ванне в аргоне добавляют спринцеванием 1,3 М раствор фосгена в толуоле.

Реагирующую смесь перемешивают 3 ч при

0 С и затем обрабатывают 70% раствором водного этиламина (0,36 мл, 9,0 ммоль). После перемешивания в ледяной ванне в течение 3 ч смесь упаривают, Остаток растворяют в смеси тетрагидрофуран — метаноле (24 мл каждого) и добавляют 5 н. соляную кислоту (4,0 мл). После 1 ч перемешивания при

5 температуре окружающей среды смесь частично упаривают и нейтрализуют насыщенным бикарбонатом натрия. Водную фазу экстрагируют с помощью этилацетата и про-. мывают насыщенным хлоридом натрия.

10 Мгновенная хроматография (5 этилацетата в дихлорметане). и кристаллизация из дихлорметана — изопропилового эфира дают бесцветные кристаллы (1,22 г) т. пл, 153—

155ОC. Тонкослойная хроматография (5

15 этилацетата -дихлорметан) дает единственное пятно, Rp 0,26.

Вычислено, : С 55,37; Н 5,68; N 14,35.

С1аН22Й406

Найдено: С 55,33; Н 5,66; N 14,31.

20 Пример 11. 3-((Диметиламин)карбонил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро- 6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пири миди н ка рба новая кислота. а. t-Бутиловый эфир 1,4-дигидро-2-ме25 токси-6-метил-4-(3-нитрофенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты.

Смесь t-бутилового эфира 2-((3-нитрофенил)метилен)-3-оксобутановой кислоты (6,80 г, 23,3 ммоль), кислого сульфата 0-ме30 тилизомочевины (5,22 r, 30,3 ммоль), и бикарбоната натрия (5,87 г, 69,9 ммоль) в диметилформамиде (35 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в аргоне, После нахождения при комнатной

35 температуре 23 ч смесь нагревают при 60 С (масляная ванна) в течение 5,5 ч. Затем. разделяют между этилацетатом и 5 бикарбонатом натрия, Органическую фазу промывают несколько раз водой, промыва40 ют насыщенным хлоридом натрия, высушивают карбонатом калия. Выпаривают.

Получают сырое целевое соединение в виде. светло-коричневого масла (9,93 г). б. t-Бутиловый эфир 3-((диметила45 мин)карбонил)-1, 2; 3;.4-тетрагидро-6-метил, 4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты.

К раствору с-бутилового эфира 1,4-дигидро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофенил)

50 -5-пиримидинкарбоновой кислоты (1,30 г, 3,05 ммоль) и сухого триэтиламина (1,27 мл, 9,15 ммоль) в дихлорметане (10 мл) в ледяной ванне в аргоне добавляют спринцеванием 1,2 М раствор фосгена в бензоле (3,05

55 мл, 3,66 ммоль). После перемешивания в течение ночи реагирующую смесь охлаждаютдо0 С и обрабатывают40%-ным водным диметиламинрм (0,40 мл, 4,57 ммол ь). Удаляют ванну и перемешивают смесь 3 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют

1713437

14 дихлорметаном, промывают водой, насыщенным хлоридом натрия и упаривают, Мгновенная хроматография (3% этилацетата — дихлорметана) дает желаемое и ромежуточное соединение в виде желтой пены (0,50 г). Это соединение растворяют в смеси тетрагидрофурана и метанола (6 мл каждого) и добавляют 1 н. соляной кислоты (2 мл, рН). Смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре окружающей среды, а затем упаривают. Остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным бикарбонатом натрия, насыщенным хлоридом натрия, высушивают (сульфатом магния) и выпаривают, Остаток кристаллизуют из смеси изопропилового эфира и дихлорметана и получают целевое соединение в виде бесцветных кристаллов (265 мг), т. пл. 187188 С. в. 3-((Диметиламин)карбонил)-1, 2, 3, 4тетра гидро-6-метил-4-(3-я итрофен ил}-2-оксо-5-пиримидинкарбоновая кислота.

К раствору t-бутилового эфира -3-((диметиламин)карбонил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6метил-4-(3-н итрофе нил)-2-оксо-5-пи римидинкарбоновой кислоты (230 кг, 0,59 ммоль) в хлорформе (4,0 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1,2 мл) при температуре окружающей среды в аргоне. После перемешивания в течение 2,5 ч смесь упаривают, совместно упаривают с толуолом и кристаллизуют из смеси этанола и эфира и получают целевое соединение в виде бесцветных кристаллов (134 мг), т. пл. 193195 С. Тонкослойная хроматография (5 метанол — дихлорметана) дает единственное пятно Rf=0,21.

Вычислено, : С 51,72; Н 4,63; N 16,08.

С15Н16Й406

Найдено, : C 51,41; Н 4,57; N 15,73.

Пример 12. Этиловый эфир 3-(аминка рбо н ил)-1, 2, 3, 4-тетра гидро-6-метил-4-(3нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты . а. Этиловый эфир 1,4-дигидро-2-метокси-6-метил-4-(3-н итрофен ил)-5-пир им иди н карбоновой кислоты.

Смесь этилового эфира 2-((3-нитрофен ил)метил ен)-3-оксо бута новой кислоты (16,46 r, 62;6 ммоль) кислого сульфата 0-метилизомочевины (14 г, 81,4 ммоль) и бикарбоната натрия (15,8 r, 18,8 ммоль) в диметилформамиде (9;4 мл) нагревают при

70 С (масляная ванна) в аргоне в течение ночи. Охлажденную .смесь разбавляют водой и экстрагируют с помощью этилацетата.

Органическую фазу промывают несколько раз водой, промывают насыщенным хлоридом натрия, высушивают (карбонатом калия) и упаривают. Остаток пропускают через силикагелевую прокладку, кристаллизуют из смеси изопропиловый эфир — гексан, и затем растирают в порошок с 60 -ной смесью изопропилового эфира и гексана

5 (50 мл) и получают этиловый эфир 1,4-дигидро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофенил)-5пиримидин карбоновой кислоты в виде бледно-желтых кристаллов (12,32 г), т. пл.

101-103 С.

10 в. Этиловый эфир 3-(аминкарбонил)-1,2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2оксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты;

К раствору этилового эфира 1,4-дигидро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофенил)515 пиримидинкарбоновой кислоты(19,8 ммоль) и сухого триэтиламина (11,2 мл, 80 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) в ледяной ванне в аргоне добавляют 1,2 М раствора фосгена в . толуоле (20 мл, 24 ммоль) путем спринцева20 ния. После перемешивания в течение 2 ч при

0 С к смеси добавляют 0,7 М раствора аммиака в тетрагидрофуране (46 мл, 32 ммоль), а затем перемешивают 1,3 ч при 0 С. Через смесь барботируют азот и затем ее частично

25 упаривают. Остатки разбавляют тетрагидрофураном (100 мл) и метанолом (50 мл) и добавляют 1 н. соляную кислоту (40 мл, рН 1). После 1 ч перемешивания реакционную смесь нейтрализуют насыщенным би30 карбонатом натрия. ОрганичеСкие экстракты промывают насыщенным хлоридом натрия, высушивают (сульфатом магния) и упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси дихлорметана и изопропилового эфи35 ра и получают желтые кристаллы (2,7 г); Это твердое вещество тщательно растирают в порошок с ацетонитрилом и получают целевое соединение в виде бесцветных кристал лов (2,254 г), т. пл. 213-215 С.

40 Тонкослойная хроматография (40% ацетон — гексан) даст единственное пятно, Rf=0,42, Вычислено; : С 51,72; Н 4,63, N 16,08

С15Н16Й4О6

45 Найдено, %: С 51,78; Н 4,67; N 15,95.

fl р и м е р 13. Этиловый эфир 3-(аминкарбонил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-2оксо-4-(2-(трифторметил) фенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты.

50 а. Этиловый эфир 1,4-дигидро-2-метокси-6-метил-4((2-трифторметил)фенил)-5-пиридинкарбоновой кислоты.

К раствору этилового эфира 2-((2-(трифторметил)фен ил)-метилен)-3-оксобута новой

55 кислоты (2,86 г, 10,0 ммоль) в сухом диметилформамиде (10 мл) в аргоне добавляют кислый сульфат 0-метилизомочевины (2,10 г, 12,2 ммоль) и ацетат натрия (2 r, 12,2 ммоль).

Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а

16

1713437

15 затем нагревают 6 ч при температуре в тео чение ночи, а затем нагревают 6 ч при 55 С. . Смесь разбавляют этилацетатом, профильтровывают и фильтрат промывают водой, бикарбонатом натрия и рассолом, После сушки безводным сульфатом магния растворитель отгоняют и получают желтую пену.

Ее чистят мгновенной хроматографией (S этилацетат в хлористом метилене) и получают целевое соединение (2,17 г) в виде бесцветного густого масла, которое быстро затвердевает. Этот продукт используют в следующей реакции без дальнейшей очистки. б, Этиловый эфир 3-(аминкарбонил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-2-оксо-4-(2(трифторметил)фенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты.

К раствору этилового эфира.1,4-дигидро-2.-метокси-б-метил-4-((2-трифторметил) фенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (2,85 r, 8,63 ммоль) и сухого,триэтиламина (4,81 мл, 34,5 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) при ООС в аргоне добавляют спринцеванием

1,2 М раствор фосгена в толуоле (8,6 мл, 10,3 ммоль). После перемешивания при 0 С в течение 2 ч к реагирующей смеси добавляют 0,7 М аммиака в тетрагидрофуране (19,7 мл, 13,8 ммоль) и перемешивают при

ООС в течение 1,5 ч. Через смесь барботируют азот и ее частично упаривают. Остаток разбавляют тетрагидрофураном (40 мл) и метанолом (20 мл) и добавляют 1 н. соляной кислоты (20 мл, рН 1). После 1,5 ч перемешивания реакционную смесь нейтрализуют насыщенным бикарбонатом натрия и частично упаривают. Водную фазу экстрагируют с помощью этилацетата. Комбинированные органические слои промывают насыщенным хлоридом натрия и упаривают. Сь(рой продукт подвергают мгновенной хроматографии (5 — 15 ацетона — дихлорметана) и .растирают в порошок с эфиром (дважды) и получают целевое соединение в виде бесцветных кристаллов (790 мг). Кристаллы усыхают в пределах 105-115 С, а затем медленно плавятся при 155 — 160ОС. Тонкослойная хроматография (3% ацетон) эфир дает единственное пятно, Кг=0,61.

Вычислено, %: С 51,75; Н 4,34; N 11,32;

F 15,35.

С16Н16РЗЙ404

Найдено,; : С 52,05; Н 4,50; N 10,99; F

15,64.

Пример 14. Изомеры А и В 1-метилэтилового эфира (3($))-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6метил-4-(3-нитрофенил)-2-оксо-3-(((1-фенилэтил)амин) карбонил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты.

Раствор 1-метилэтилового эфира 1,4ди гидро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофен ил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (2,0 г, 6,0 ммоль см. пример 2А) в дихлорметане

5 (10 мл) и триэтиламина (4,2 мл) охлаждают до 0 С в аргоне и добавляют по каплям раствор фосгена в толуоле (6 мл 1,3 М раствора).

Был получен густой бесцветный осадок. Реакцию перемешивают при 0 С втечение.

10 30 мин, азатемдобавляют по каплям($)-(-)а -метилбензиламин (800 мг, 6,6 ммоль).

Удаляют ледяную ванну и перемешивают смесь в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют, осадок

15 растворяют в метанол-тетрагидрофуране (10 мл смеси в соотношении 1:1); К полученному раствору добавляют 2 н, соляную кислоту (2 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Раство20 ритель отгоняют и остаток экстрагируют с помощью дихлорметана. Комбинированные экстракты промывают водой, бикарбонатом натрия и рассолом. После сушки безводным сульфатом магния раствори25 тель отгоняют и остаток пропускают через короткую силикагелевую колонну (этилацетат — дихлорметан в соотношении 55/95), Вещество кристаллизуют из дихлорметана — изопропилового эфира, что дает бесцвет30 ное твердое вещество (изомер В:619 мг).

Перекристаллизация из того же растворителя дает аналитически чистый изомер В, т, пл. 197,5-198,5ОС, (a)p=+139 (1 хлороформа), Маточную жидкость из первой кри35 сталлизации упаривают и остаток вновь подвергают кристаллизации из дихлорметана — изопропилового эфира и получают смесь изомеров А и В (301 мг). Полученную маточную жидкость подвергают концентра40 ции и кристаллизации из эфира - гексана, что дает чистый изомер А (501 мг) т. пл.

94-97 С, (a)p=-232 (1, хлороформ), С 61,79 Н 5,62 N 12,01

Вычислено, % (изомер А): С 61,94; Н

45,5,54; N 11,97

С24Н26К406

Найдено, (изомер B): С 61,90; Н 5,57;

N 11,99., П ри м е р15. Изомеры А и В 1-метилэ50 тилового эфира (3(Я))-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6метил-4-(3-í v Tрофе нил)-2-оксо-3 (((1-фенил-атил)амин)карбонил)-5-пиримид— инкарбоновой кислоты.

Раствор 1-метилового эфира 1, 4-дигидро-2-метокси-6-метил-(3-нитрофенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (2 г, 6,0 ммоль, см. пример 2А) в дихлорметане (10 мл) и триэтиламина (4,2 мл) охлаждают до, 0 С в аргоне и добавляют по каплям раствором

1713437

5

50

55 ютатипацвтатом; промывают ивокоавко раа эти

I фосгена в толуоле (6 мл 1,3 М раствора).

Получают бесцветный густой осадок. Смесь перемешивают в течение 30 мин при 0 С; а затем добавляют по каплям (Щ-(+}a-метилбензиламин (800 мг, 6,6 ммоль). Удаляют ледяную ванну и перемешивают 3 ч при комнатной температуре, Растворитель упаривают и остаток растворяют в смеси мета= нол-тетрагидрофуран (10 мл смеси в соотношении 1:1). К полученному раствору добавляют 2 н. соляную кислоту (2 мл) и перемешивают его 1 ч при комнатной тем пературе. Удаляют растворитель и остаток экстрагируют с помощью дихлорметана.

Комбинированные экстракты промывают водой, бикарбонатом натрия и рассолом.

После сушки безводным сульфатом магния растворитель упаривают и. остаток пропускают через короткую силикагелевую колонну. (соотношение этилацетата — дихлорметана

5:95). Продукт кристаллизуют из дихлорметана — изопропилового эфира и получают бесцветное твердое вещество (изомер В:530 мг).

Перекристаллизация из того же растворителя дает аналитически чистый изомер Б (380 мг), т. пл. 187-188ОС (a)D=-125О (1, хлороформ). Маточную жидкость упаривают из первой кристаллизации и остаток вновь кристаллизуют из дихлорметана — изопропилового эфира и получают смесь изомеров А и

В (380 мг). Полученную маточную жидкость концентрируют и кристаллизуют из смеси изопропилового эфира-гексана, получают изомер

А (325 мг), т. пл. 145-149 С (й)о=+236 (1, хлороформ).

Вычислено, ; С 61,79; Н 5,62; N 12,02.

С24Н26Й406

Найдено, % (изомер А): С 61,84, Н 5,53;

N 12,00.

Найдено, (изомер B) . С 61,90; Н 5,57;

N 11,99.

Il р и м е р 16. 1-Метилэтиловый эфир

3-(аминкарбонил)-4-(2, 1, 3-бензоксадиазол4-ил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-2-оксо-5пиримидинкарбоновой кислоты а. 1-Метилэтиловый эфир 4-(2; 1, 3-бензоксадиа зол-4-ил)-1,4-ди гидро-2-метокси-6

-метил-5-пиримидинкарбоновой кислоты.

Смесь 1-метилэтилового эфира 2-((2, 1, 3-бензоксадиазол-4-ил)-метилен)-3-оксобутановой кислоты (2;04 г, 7,43 ммоль), бикарбоната натрия (1,87 r, 22,3 ммоль) и кислого сульфата 0-метилизомочевины (1,66 г, 3,66 ммоль) в диметилформамиде (7,5, мл) нагревают при 65 С (масляная ванна) в течение ночи в аргоне. Затем смесь.разбавляводой, промывают насыщенным хлоридом натрия, высушивают(карбонатом калия) и упаривают. Остаток подвергают мгновенной хроматографии над Merck силикагель (400 мл), в качестве разбавителя используют. 10 -ную смесь этилацетата -дихлорметана и получают

1-метилэтиловый эфтир 4-(2, 1, 3-бензоксадиазол-4-ил)-1,4-ди гидро-2-метокси-б-метил-5-пиримидинкарбоновой кислоты в виде темного твердого вещества(0,60r,24 ). Тонкослойная хроматография (1 0 этилацетата — дихлорме-, тан) дает единственное пятно, Re=0,17. б. 5-(1-Метилэтил), 3-(4-нитрофенил) эфир 4-(2, 1, З-бензоксадиазол-4-ил)-1, 2, 3, 4-тетра гидро-6-метил-2-оксо-3,5-п иримидинкарбоновой кислоты, - К раствору 1-метилэтилового эфира 4-(2, 1, З-бензоксадиазол-4-ил)-1,4-ди гидро-2-метокси-6-метил-5-пи римидинкарбоновойкислот