Способ получения стероидов, замещенных спирановым циклом

Способ получения стероидов, замещенных спирановым циклом

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к получению стероидов, замещенных спирановым циклом ф-лыН.. Г -О'где RI - диалкил Ci-C4 аминофенил, С1-С4-алкоксифенил, ацетил фен ил, СтС^-алкилтио, С1-С4-алкилоксифенил, N-C1-C4-aлкилдигиДpoиндoл, пирролидинилфенил, С1-Сб -алкилтиофенил, возможно окисленный; На + Ra образуют углерод-углеродную связь или эпоксигруппу; волнистая линия спироэфира указывает на то, что атом кислорода может находиться в аили ^-положении; пунктир в положении 3, 4 означает возможную углерод-углеродную связь, которые обладают фармакологическими свойствами. Цель изобретения - разработка способа получения указанных соединений. Получение ведут циклизацией 3-кетальили' 5 а-гидрокси.Л 9

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1 (21) 4355029/04 (86) РСТ/FR87/00096 (26,03.87) (22) 24.11.87 (31) 8604355 (32) 26.03.86 (33) FR (46) 23.02.92. Бюл. ¹ 7 (71) Руссель-Юклаф (FR) (72) Франсуа Ник, Люсьен Неделек, Даниель Филибер и Мартин Могилевский(РВ) (53) 547.689.6.07(088.8) (56) Заявка ЕР t29499, кл. С 07 J 41/00, 1983, Заявка ЕР 57115, кл. С 07 J 21/00, 1982.

Патент США № 3509135, кл. 260-239.5, 1970.

Патент США ¹ 3764596, кл. 260-239.5, 1973. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРОИДОВ, ЗАМЕЩЕННЫХ СПИРАНОВЫМ ЦИКЛОМ (57) Изобретение относится к получению стероидов, замещенных спирановым циклом ф-лы

Изобретение относится к способу пол учения новых стероидных соединений, конкретнее к стероидам, замещенным спирановым циклом общей формулы где R< — диалкилС1-С4 аминофенил, „„« 4 „„1715265 АЗ (я)5 С 07 J 21/00, 31/00, 33/00, 41/00, 43/00 где R> — диалкил С1-С4 аминофенил, С1-С4-алкоксифенил, ацетилфенил, С>-С4-алкилтио,. С>-С4-алкилоксифенил, N-С1-С4-ал килдигидроиндол, и и ррол идинилфенил, С -Св -алкилтиофенил, возможно окислен н ый; R2 + R3 образуют углерод-углеродную связь или зпоксигруппу; волнистая линия спирозфира указывает на то, что атом кислорода может находиться в а- или Р-положении; пунктир в положении

3, 4 означает возможную углерод-углеродную связь, которые обладают фармакологическими свойствами. Цель изобретения— разработка способа получения указанных соединений, Получение ведут циклизацией 3-кеталь- или. 5 а-гидрокси,Ь

9(10)-17-гидрокси, 17-пропен-1-илоксипроизводного с получением смеси продуктов и целевых соединений, которые разделяют хроматографически с последующим обезвоживанием смеси продуктов с одновременным снятием кетальной защиты, для получения целевых продуктов или получением целевого продукта при необходимости зпоксидацией. 3 табл.

С -С4-алкоксифенил, ацетилфенил, С1-С4-алкилтио, С1-С4-алкилоксифенил, N"Ñ -С4 àëкилдигидроиндол, пирролидинилфенил, С>-Св-алкилтиофенил, возможно окисленный;

R2 и йз вместе образуют углерод-углеродную связь или зпоксигруппу; волнистая линия спироэфира указывает на то, что атом кислорода может находиться в а- илиP-ïîëoæåíèè; пунктир в положении 3, 4 означает возможную углерод-углеродную связь, 1715205 обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых производных стероидов, обладающих фармакологическими преимуществами перед 5 известными структурными аналогами того же действия.

Пример 1. (17 R) 4,5 -Дигидро 11

Р -(4-)диметиламино(фенил(спиро)астр-4,9диен-17,2 (3 Н)фура н)3-он, 10

Стадия А: у-Лактон 5 а, 17р-дигидрокси 11Р-(4-)диметиламинофенил(3,3-)1,2-этан диил(бисокси)19-нор 17 а-прегн-9-ен-21карбоновой кислоты.

В 60 смз 15 -ного раствора бутиллития 15 в гексане (1,6 M) при -70 С вводят 60 см тетрагидрофурана, а затем при -60 С, вводят капля по капле 9,2 см N,N,N,N-тетрамез тилфосфорамидата аллила в растворе в

30 см тетрагидрофурана, перемешивают 45 20 з мин при -10 С, прибавляют 9,95 r циклического 3,3-(1,2-этан диил)ацеталя 11 Р-(4-)диметиламино(фенил) 5 а-гидрокси эстр-9-ен.

3,17-диона в растворе в 20 см тетрагидроз фурана, прибавляют еще 20 см тетрагидро- 25 фурана и перемешивают 1 ч при 20 С.

Реакционную смесь выливают в водный раствор хлористого аммония, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты., промывают водой, сушат, концентрируют досуха 30 перегонкой под уменьшенным давлением, остаток хроматографируют на двуокиси . кремния, элюируя смесью циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты (3:7) и получают 3,9 г сырого целевого продукта, которые 35 растворяют в хлористом метилене, фильтруют, прибавляют изопропилового эфира к фильтрату, удаляют перегонкой хлористый метилен, отсасывают, промывают и получают 3,45 г целевого продукта, Тпл = 198 С,. 40 .Вычислено, : С 73,34; Н 8,14; N 2,76, Сз1Н4 0ьй (мол,м. 507,67)

Найдено, : С 73,1; Н 8,3; N 2,8.

Стадия Б. Циклический (1,2-этандиил)ацеталь 5а, 17Р-дигидрокси 11ф-(4-)диме- 45 тиламино(фенил) 17 а-(3-гидроксипропил) астр-9-ен З-она.

1,014 r полученного выше продукта растворяют в 30 см тетрагидрофурана, приз бавляют фракциями, пропуская азот, и при перемешивании 500 мг алюмогидрида лития, температура поднимается до 35 С, перемешивают 1 ч 30 мин при 20 С, прибавляя капля по капле этиловый эфир уксусной кислоты, а затем — насыщенный 55 водный раствор хлористого аммония, тогда . декантируют верхний органический слой и экстрагируют остаток. перемешивая со смесью тетрагидрофуран — этиловый эфир уксусной кислоты (1: l), промывают соленой водой органические слои, сушат, концентрируют досуха перегонкой под уменьшен- . ным давлением и получают 993 мг сырого целевого продукта (Тпл 2 10 С), который употребляется в данном виде в следующей стадии, Аналитическая проба, полученная после очищения хроматографией на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты — этанол (95:5), а затем кристаллизацией в этаноле, плавится при

234 С.

Вычислено, : С 72,76, Н 8,86; N 2,73.

Сз1Нж05й (мол.м. 511,7)

Найдено, : С 72,6; Н 9,0; N 2,7.

Стадия В: Смесь циклического(1,2-этандиил)ацеталя (17R) 4, 5 -дигидро.11ф-(4-)диметиламино(: фенил 5а- гидрокси(спиро) эстр-9-ен-17,2 (ЗН)фуран)3-она (соединение

А) и (17R)4,5 -дигидро 11/3-(4-)диметиламино(фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 (ЗН)фуран)З-он (соединение В), Растворяют 2 r полученного выше продукта в 30 см пиридина, при 3 С, прибавз ляют 1,52 г хлористого тозила, оставляют

40 ч при 20 С, охлаждают реакционную среду до 3 С, прибавляют воду, а затем раствор бикарбоната натрия, зкстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, удаляют пиридин азеотропной перегонкой с толуолом, хроматографируют остаток на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексаи-этиловый эфир уксусной кислоты (7,3), и получают 395 мг соединения В и 500 мг соединения А.

ИК-спектр(хлороформ), см отсутствие полосы СО, 50Н 3512; ароматические соединения 1613, 1557 и

1517.

Стадия Г: (17R)4,5 -Дигидро 11 3-(4)диметиламино(фенил(сп иро) астр-4,9-диен17,2 (ЗН)фуран)3-он (соединение В), 500 мг полученного в стауии В соединения А растворяются в 15 см этанола, прибавляют 10 см водного раствора. 2 н. з соляной кислоты. оставляют 45 мин при

20 С, прибавляют водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют хлористым метиленом, промывают, сушат, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением и получают 390 мг сырого соединения В, Очищение соединения В..

Соединяют 395 соединения В, полученного в стадии В, и 390 мг полученного выше соединения В, хроматографируют на дву1715205 окиси кремния, элюируя смесью циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты (7:3) и получают 645 мг соединения В.

После перекристаллизации в водном этаноле получают 367 мг целевого продукта 5 (Гпл = 100 С, мало точная), Соединение В;

ИК-спектр(хлороформ), см: отсутствие

ОН, кетон в 3 1653; С=С, ароматическое соединение 1612, 1597, 1560 и 1518. 10

Вычислено, : С 80,7; Н 8,64; N 3,24.

C gPazNOz (мол.м. 431,62)

Найдено, : С 80.6; Н 8,8: N 3,2.

Пример 2, (17Я)11 j3-(4-)Диметиламино(фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2(5Н)фур- 15 ан)3-он, 1,425 г (2)11 Р-(4-)диметиламино(фенил)

17 /3-гидрокси 17а- (3-гидрокси 1-пропенил)эстр-4-,9-диен-З-она растворяют в 30 см пиридина при 3 С прибавляют 3 г хлористо- 20

ro тозила, перемешивают 4 ч при 20 С, охлаждают до 3 С. прибавляют воду, перемешивают 15 мин, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат, концентрируют досуха перегон- 25 кой под уменьшенным давлением. делают азеотропную перегонку с толуолом, чтобы хорошо удалить весь пиридин „растворяют остаток в этиловом эфире, фильтруют, концентрируют досуха и получают 1,37 r целе- 30 вого кристаллического продукта.

После перекристаллизации в изопропиловом эфире получают 1,23 г чистого целевого продукта.

ИК-спектр (хлороформ), см: 3 кето 35

Л С=О 1655, С=С 1612; ароматическое сое4 динение 1597, 1562 и 1518.

Вычислено: : С.81,08; Н 8,21; N 3,26, Cgg HggNQz (мол.м. 429,60)

Найдено. О : С 81,0; Н 8,3; N 3,3

Пример 3. (17 R)11 Р-(4-)Метилтио(фенил(спиро)эстр-4-,9-диен-17,2 (5Н)фуран)3он.

Стадия А. Циклический 3,3-.(1,2-этан диил)ацеталь 5а, 10а-эпокси, 17р-гидрокси 17 а-(3-тетра гидро-2Н-2-п иран илокси)-1-пропинил-астр-9(11)-ен-3-она.

В инертной атмосфере перемешивают

5,06 см реактива НС=С-СН2ОТНР. 30 см раствора бутиллития в гексане (1,65 М) перемешивают 30 мин при 0 С, и в 40 мин вводят 6,6 r циклического 3,3-(этандиил)ацеталя 5а, 10 а-эпокси астр-9(11)-ен 3,17-диона в растворе в 55 см тетрагидрофурана. перемешивают 16 ч при 20 С, выливают в

10%-ный водный раствор хлористого аммония, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, полученный остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты (1;1). получают 8,3 r целевого продукта, употребляемого в данном виде в следующей стадии, ИК-спектр(хлороформ), см: свободный

OH при 3601 + маленькое поглощение соединенного ОН, С=С- при 1640, присутствие

OTHP.

Стадия Б: Циклический 3,3-(1,2-этандиил)ацеталь 5 а, 17 j3-дигидрокси 11P(4-)метилтио(фенил) 17 а-(3-)тетрагидро 2Н

2-пиронилокси (I-пропинил)эстр-9-ен-3она.

Приготовление магнийорганического соединения, В инертной атмосфере перемешивают 3 г стружек магния, 3 см тетрагидрофурана, доводят до 45 С, прибавляют несколько капель следующего раствора: 20,2 г парамробтиоанизола в растворе в 70 см тетрагидрофурана. После возбуждения реакции продолжают введение этого раствора, чтобы выдерживать температуру при около

50 С, нагревают еще 1 ч при 50 С после конца введения.

Получают магнийорганическое соеди- . нение с титром в 1,1 н.

Конденсация.

В инертной атмосфере перемешивают

80 см" раствора магнийорганического соединения, 90 см тетрагидрофурана, 887 мг з монохлорида меди. охлаждают до -15 С, вводят в приблизительно 15 мин раствор, 12,2 г циклического (1,2-этандиил) ацеталя

5 а, 10 а,-эпокси 17Р-гидрокси 17 а-(3)тетрагидро 2Н-2.-пиранилскси(1-пропинил)астр-9(11)-ен .3-она в 25 см тетрагидрофурана, перемешивают 1 ч при

0 С, выливают в 10 -ный водный раствор хлористого аммония, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат и концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, хроматографируют остаток, элюируя смесью циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты (1:.1), получают 15 г сырого, целевого продукта, кристаллизуют 11 г этого продукта в этаноле, содержащем 50 воды, получают 10,2 г целевого продукта (Typal 160 С).

ИК-спектр (хлороформ),см:ОН в 17 при

3600 (свободный) + соединенный в 5 при

3510; ароматические соединения при 1596, 1556, 1492, присутствие OTHP.

Стадия В: (2)Циклический(1,2-этан диил) ацеталь 5 Q, 17ф-дигидрокси 11Р (4-)метил1715205 тио(фенил) 17 ct -(3-)тетрагидро-2Н-2-пиринилокси(1-пропенил}эстр-9-ен-3 она.

594 мг полученного выше циклического

3,3-(1,2-этан диил) ацеталя 5а, 17 Р-дигидрокси 11,8-(4-)метилтио(фенил 17 а- (3-)тет- 5 рагидро 2Н-2-пиранилокси) 1-пропинил астр-9-ен 3-она растворяют в 20 см зтилоз вого эфира уксусной кислоты, прибавляют

60 мг гидроокиси палладия в 107; на активированном угле, перемешивают 14 ч в атмос- 10 фере водорода, удаляют катализатор фильтрацией, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, полученный остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью цикло- 15 гексан — этиловый эфир уксусной кислоты (1;1), получают 151 мг целевого соединения.

Стадия Г: (Z) 17 Р-гидрокси 17 а-(3-гидрокси-1-пропенил) 11 Я4-)метилтио(фенил)зстр-4,9-диен З-он. 20

2,42 r полученного выше циклического (Z) (1,2-этан диил)ацеталя 5а, 17,8-дигидрокси 11 Р-(4-}метилтио(фенил) 17а -(3-)тетрагидро-2Н-2 -пиранилокси(1-пропенил) астр-9-ен-3-она растворяют в 44 см метаноз ла, прибавляют 20 см 2 н. водного раствора соляной кислоты, перемешивают в инертной атмосфере в течение 1 ч 30 мин, разбавляют водой, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат, концентрируют 30 досуха перегонкой под уменьшенным давлением, полученный остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты (1:1). Получают 904 мг це- 35 левого продукта и 567 кг (Z) 17 Р-гидрокси

17 а -(3-)тетрагидро-2Н-2-пиранилокси(1пропенил)11 Р. (4-)метилтио(фенил)эстр-4,9диен-З-она, которые подвергают кислому гидролизу в тех же условиях и получают, 40 после очищения хроматографией, 188 кг целевого продукта.

ИК-спектр (хлороформ), см: 0Н при

3609 + соединенный, диеном при 1653, 1601; ароматическое соединение 1555 и 45

1493.

Стадия Д: (17R} 11 Р-(4-}Метилтио(фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 (5Н)фуран)3он.

Полученные 1,04 r (2) 17Р -гидрокси 17 50 а-(3-гидрокси 1-пропенил) 11 Р -(4-)метилтио(фенил)астр-4,9-диен-З-она растворя ются в 20 см пиридина, прибавляют 2,1 г з хлористого тозила, перемешивают 2 ч при

20 С, разбавляют водой и льдом, экстрагируют зтиловым эфиром уксусной кислоты, промывают разбавленным водным раствором соляной кислоты, водой, сушат, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, полученный остаток хроматографируют на двуокиси кремния, злюируя смесью циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты (6:4), получают 820 мг сырого целевого продукта, который кристаллизуют в смеси хлористого метилена и изопр пw!QBoro эфира, получают 694 мг целевого продукта.

ИК-спектр (хлороформ), см: отсутствие

ОН, дианон 1653 и 1601; ароматические соединения при 1555, 1492, Вычислено, : С 77,73; Н 7,45; N 7,41, Найдено. : С 77,8; Н 7,6; К 7,1.

Пример 4, (17R}4,5 -дигидро 11 j3

-(4-)метилтио(фен ил(спи ро)эстр-4,9-диен-17,2 (3 Н)фура н)З-он.

Стадия А: Циклический (1,2-этан ди ил)а цетал ь 5 а, 1 7 -дигидрокси

11/3 -(4-)метилтио(фенил)17 а -(3-)тетра гидро-2 Н-2-пира нил окси(пропил) астр-9-ен Ç-она.

2,1 r циклического (1,2-этан диил}ацеталя 5а, 17 Р-дигидрокси 11 В-(4-)метилтио(фенил) 17 а -(3-)тетрагидро-2Н-2-пиранилокси (1-пропинил1 эстр-9-ен 3-она растворяют в 21 см. бензола, 21 см этанола, прибавляют 840 мг з реактива Вилкинсона (хлортрис(трифенилфосфин)родия) и подвергают гидрогенизации в течение 16 ч, прибавляют 420 мг реактива Вилкинсона и подвергают гидрогенизации еще 3 ч, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, хроматиграфируют остаток на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты (6;4), получа- . ют 336 мг этиленового соединения, идентичного с продуктом, полученным в стадии В примера 3, 185 мг смеси этиленового соединения первоначального продукта и целевого соединения, 1,042 r целевого продукта. употребляемого в данном виде для следующей стадии.

ИК-спектр (хлороформ), см: — ОН при

3600, 3504; ароматические соединения при

1600, 1492.

Стадия Б: 17 Р-гидрокси 17 а-(3-гидрокси пропил} 11 )3-(4-)метилтио(фенил)зстр4,9-диен Ç-он.

1,51 г полученного в стадии А циклического (1,2-этан диил) ацеталя Ба, 17

Р-дигидрокси 11Р -(4-)метилтио(фенил) 17(3-}тетратидро-2Н-2-пираиилокси пропил) эстр-9-ен-3-она растворяют в 25 см метанола, прибавляют 11,5 см разбавленного до з

1/2 водного раствора соляной кислоты, перемешивают в инертной атмосфере при 20

С в течение 30 мин, разбавляют водой, экстрагируют хлористым метиленом, сушат, 1715205

10 концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, полученный остаток хроматографируют на двуокиси кремния, злюируют смесью эфир — этиловый эфир уксусной кислоты (1:1), получают 768 мг це- 5 левого продукта.

ИК-спектр(хлороформ), см : свободный

ОН при 3620+ связанный при 3410; диенон при 1653 и 1601; ароматические соединения

1555 и 1492. 10

Стадия В: (1 7R) 4,5 -дигидро 1 1,о -(4-)метил тио(фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 .(3 Н)фура н)-3-он.

1,04 г полученного в стадии Б 17 Р-гидрокси 17 а-(3-гидрокси пропил) 11 -(4-)ме- 15 тилтио(фен ил)эстр-4,9-диен-3-она растворяют в 20 см пиридина, прибавляют з

2,1 г хлористого тозила, перемешивают 1 ч при 20 С, разбавляют водой и льдом, экстрагируют этиловым эфиром уксусной. кис- 20 лоты, промывают разбавленным водным, раствором соляной кислоты, водой, водным раствором бикарбоната натрия, сушат, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, кристаллизуют 25 полученный остаток в смеси хлористый метилен-этанол, получают 818 мг целевого продукта Т д = 105 С (неясное).

ИК-спектр. (хлороформ),см 1: -С-О-С-при

1073, 1055; диенон при 1653., 1602; аромати- 30 ческие соединения 1555, 1493, Вычислено, %: С 77,37; Н 7,88.

С28Нз4025 (MOll,м. 434,64)

Найдено, %, С 77,1; Н 8,0.

Пример 5, (17R) 11 Р -(2-Ме- 35 то к си фе н ил(сп иро) астр-4-9-дие н-17,2 — (5Н)фуран)З-он.

Стадйя А. (Z) Диметил кеталь 5 а, 10 а-эпокси 17Р-гидрокси 17 а-(3-)тетрагидро2Н-2-пиранилокси(1-пропинил)эстр-9(11)- 40 ен З-она.

400 см раствора бутиллития в гексане (1,6 М) охлаждают до 0" С, при этой температуре прибавляют 98 r реактива НС=ССН2ОТНР в180 см тетрагидрофурана и 45 перемешивают 30 мин при 0 С.

Капля по капле прибавляют 66,4 г 3 3диметил кеталя 5 а, 10 а-эпокси-эстр-9(11)-. ен-3,17-диона в растворе в 200 см з тетрагидрофурана, перемешивают 2 ч, да- 50 вая температуре подняться до комнатной, выливают в водный раствор хлористого аммония, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем хлористым метиленом, соединяют органичекие слои, промывают их водой, сушат, а затем удаляют растворители под уменьшенным давлением, Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюент циклогексан— этиловый эфир уксусной кислоты (7:3) с 1 триэтиламина), Получают 53 r сырого продукта, который очищают хроматографически на двуокиси кремния (злюент хлористый метилен — ацетон 95:5 c1% триэтиламина).

Стадия Б: (Z) Диметил кеталь 5а, 10 а-зпокси 17 Р-гидрокси 17 а-(3-)тетрагидро2Н-2-пи ран илокси(1-и ропенил)астр-9(11)ен-Ç-она.

В течение 30 мин и при давлении в 1100 мбар подвергают гидрогенизации 2,5 r полз учен ного в стадии А сы рого продукта в 400 см этилового эфира уксусной кислоты. в присутствии 25 мг 10%-ного палладия на сернокислом барие и 1 см пиридина. э

Отфильтровывают катализатор, промывают

его этиловым эфиром уксусной кислоты, соединяют органические слои, удаляют растворители под уменьшенным давлением и собирают 2,5 г сырого продукта, которые очищают хроматографией на двуокиси кремния (элюент хлористый метилен — ацетон 95:5).

Получают 728 мг целевого продукта.

ИК-спектр (СНОз), см "; ОН 3600, 3400 (F) присутствие зпокси, Стадия В: (Z) Диметил кеталь 5 а, 17

Р-ди гидрокси 1 1Р (2-метокси фенил)17 а-(3-)тетрагидро-2Н-2-пиранилокси(1-пропенил) . эстр-9-ен-Ç-она, Приготовление магнийорганического соединения, Действуют как и в стадии Б примера 3, исходя из магния и ортобромоанизола, Получают раствор титром в0,,72 M/ë.

Конденсация. 3 г полученного в предыдущей стадии продукта растворяют в 60 см тетрагидрофурана в инертной атмосфере, прибавляют 187 мг монохлорида меди, нагревают до 34+- 1 С, в 20 мин вводят 26,2 см приготовленного выше магз нийорганического соединения и перемешивают 16 ч. Дают температуре подняться до комнатной, выливают в раствор хлористого аммония, перемешивают 15 мин, зкстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водным раствором хлористого натрия, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Получают 6,58 r сырого продукта, который очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен — ацетон

97:8 с 1% триэтиламина, ИК-спектр (СНС!з). см: свободный ОН

3600, связанный 3450, ароматические соединения 1597, 1584 и 1490.

Стадия Г. (Z) 11 В-(2-Метоксифенил) 17

/3- гид рокси 17 а(3-)гидрокси(1-пропенил)эстр-4,9-диен З-он, 1715205

При комнатной температуре растворяют 1,08 г полученного в стадии Б продукта в

10 см этанола, прибавляют 1,08 г гидроге з. носульфата калия в 6,5 см воды и перемешивают 5 ч при комнатной температуре.

Удаляют этанол, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органический слой, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. После хроматографии на двуокиси кремния (элюент циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты

1;1) получают 0,703 r целевого продукта.

Стадия Д: (17й) 11ф- Р -Метокси фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 -(5Н) фуран)3он.

При комнатной температуре растворяют 0,661 r полученного в преуыдущей стадии продукта в 13 2 см пиридина, охлаждают до О С и прибавляют в 5 мин

1,32 г хлористого тозила, дают дойти до комнатной температуры, перемешивают 1 ч, заново охлаждают до О" С и и рибавля ют 14 см

6 н. соляной кислоты, Декантируют, экстрагируют водный слой этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением. После хроматографии на двуокиси кремния и элюирования циклогексаном — этиловым эфиром уксусной кислоты (8:2) получают 0,459 r целевого продукта.

ИК-спектр (CHCi3), см1: диенон 1655, 1597; ароматическое соединение 1488

О

1080, 1040, Пример 6. (17R) 1 1Р- (4-Хлорофенил)

4, 5 -дигидро спиро(эстр-4,9-диен-17,2(3 Н)фура н)-3-он.

Стадия А: Диметилацеталь 5 а, 10 азпокси 17 P-. гидрокси 17 а-(3-) тетрагидро

2 Н 2-пиранилокси(пропил)эстр-9(11)-ен-3она.

6 г приготовленного как в стадии А примера 5 3,3-диметокси кеталя 5а, 10 а-эпокси

17 ф.гидрокси 17 а-(3-)тетрагидро 2Н-2-пира н ил о кси(1-про и и нил)эстр-9(11)-е н-3-она растворяют в 60 см бензола, а затем подз вергают гидрогенизации под давлением в

1860 мбар в присутствии 1,5 r реактива Вилкинсона в течение 7 ч. Смесь разбавляют эфиром, фильтруют, концентрируют досуха фильтрат под уменьшенным давлением и собирают 7,7 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент петролейный эфир (Т ид = 40 — 70 С)— этиловый эфир уксусной кислоты 4 .6), Получают 4,95 г целевого продукта.

ИК-спектр (СНОз), см: свободный ОН

3620, 3600, -C=C 1640. тических соединений 1599, 1489, -ОСНз 2835.

30 Стадия В, 1 1/3-(4-XaopgeHvn)17/-гидрокси 17 а-(3-гидрокси пропил) эстр-4,9-диенЗ-он, 15 см 2 н. соляной кислоты прибавляют з к 1,99 г полученного в предыдущей стадии

35 продукта в 20 см метанола.

Нагревают в течение 45 мин до 50 С, . выливают в водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат и концентрируют до40 суха под уменьшенным давлением.

Получают 1,42 г целевого продукта (Тпл =

=262 С).после кристаллизации в смеси хлористый метилен — изопропиловый эфир, ИК-спектр (СНС!)з, см: свободный ОН

45 3620 + связанный диенон 1655 — 1602, CP полосы ароматических соединений 1570 — 1490.

50 Вычислено Д: С 73,53; Н 7,54; Cl 8,03.

С27Нз1С102 (мол,м; 422,99)

Найдено, : С 73,3; Н 7,8; Cl 8,3.

Стадия Г; (17R) 11)3-(4-)Хлорфенил(4, 5

-дигидро(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 (ЗН)фу55 ран)-3-он.

В инетрной атмосфере растворяют 1 r полученного в стадии В продукта 20 см пиридина, охлаждают до Π— 5 С, прибавляют 2,2 r хлористого тозила и перемешивают

Стадия Б: Диметил кеталь 11ф(4-хлорфенил) 5а, 17 Р-дигидрокси 17 а-(3-)тетрагидро

2Н-2-пиранилокси (и ропил)эстр-9(11)-ен-3она.

П риготовление магнийоргэнического соединения.

Действуют как в стадии Б примера 3, исходя из 1,22 r магния и 3 см раствора, приготовленного исходя из 7,65 г парабромхлорбензола в 50 см тетрагидрофурана. з

Получают магнийорганическое соединение, титр 0,65 М/л.

Конденсация: Действуют как в стадии Б примера 3, употребляя 23 см раствора магз нийорганического соединения, 165 мг монохлорида меди и 2,46 г продукта, полученного в стадии А(предыдущей) в растворе в 12 см тетрагидрофурана. После хроматографии на двуокиси кремния (элюент петролейный эфир (Туг - 40 — 70 С) — этиловый эфир уксусной кислоты 1:1) собирают 2 r целевого продукта, которые употребляют в данном виде в следующей стадии.

ИК-спектр (СНС!з), см: OH в 5 3478, ОН в 17 макс, 3620, плечо 3600; полосы арома1715205

1,5 ч при комнатной температуре. Выливают в ледяную воду, перемешивают 15 мин, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, отсасывают образованный осадок, сушат и получают

694 мг целевого продукта.

Сушат фильтрат, удаляют растворители под уменьшенным давлением, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюент. циклогексанэтиловый эфир — уксусная кислота 2 .1), Тля = 308 С.

Вычислено, %: С 76,66; Н 7,38; Cl 8,38.

C$7H31CIOz (мол,м. 422,99)

Найдено, %; С 76.7; Н 7,4; CI 9, Пример 7, (17R)4, 5 -Дигидро 11

Я4-метокси фенил(спиро) эстр-4,9-диен17,2 (ЗН)фуран)З-он, Стадия А: Диметил кеталь 5 а, 17Р-дигидрокси 1 1Р -(4-метоксифенил) 17 а -(3-)тетрагидро 2Н-2-пиранилокси(пропил)эстр-9-ен-З-она.

Приготовление магнийорганического соединения. Действуют как и в стадии Б примера 3, исходя из 1,45 r магния и 9,15 г параброманизола в 45 см" тетрагидрофурана, Получают магнийорганическое соединение, титр 0,9 М/л.

Конденсация. Действуют как в примере

3, употребляя 15 см магнийорганического соединения, которое приготовлено выше, 15 см тетрагидрофурана, 1.65 м монохлорида меди и 2,4 r приготовленного в стадии

А примера 6 продукта. После хроматографии на двуокиси кремния (элюент петролейный эфир (Тким = 40 — 70 С) — этиловый эфир уксусной кислоты 1:1), собирают 6 r целевого продукта, употребляемого в данном виде в следующей стадии.

Стадия Б: 17/ -Гидрокси 17 -(3-гидроксипропил) 11 Р -(4-метоксифенил) астр-4,9диен-З-он.

Действуют как в стадии В примера 6, исходя из 6 r полученного в стадии Б продукта. Получают 5 г сырого целевого продукта, который очищают.хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен — ацетон (7:3).

Стадия В: (17R)4,5 -Дигидро 11Р-(4-метокси фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 (ЗН)фуран)-3-он.

Действуют как в стадии Г примера 6, исходя из. 655 мг полученного в стадии Б продукта и 1,4 г хлористого тозила. После хроматографии получают 650 мг сырого продукта, который перекристаллизовывают в смеси хлористый метилен — изопропиловый эфир. Собирают 500 мг целевого продукта (Тпл = 192 С).

Вычислено, %: С 80,34; Н 8,18.

С2вНЗ40з (мол.м. 418,58)

Найдено, %: С 80,2; Н 8,2. (а)о = +133,5 2,5 (к = 1% СН Оз)

Пример 8. (17R) 11 Р-(3-Тиенил(спи5 ро)эстр-4,9-диен-17,2 -(5Н)фура н)З-он.

Стадия А: Циклический (Z) (1,2-этандиил) ацеталь 5 а, 10 а-эпокси 17 а-(3-)тетрагидро

2Н-2-пиранилокси(1-пропенил)эстр-9(11)ен

-З-она.

10 940 мг продукта, приготовленного в стадии А примера 3, растворяют в 20 см этилового эфира уксусной кислоты в присутствии

5 см пиридина. Прибавляют 9 мг 10%-ного палладия на сернокислом барие и гидро15 генизируют 24 мин при атмосферном давлении.

Отфильтровывают катализатор, прополаскивают этиловым эфиром уксусной кислоты, и концентрируют досуха фильтрат.

Получают 965 мг сырого продукта, который

20 хроматографируют на двуокиси кремния (элюент хлористый метилен — этиловый эфир уксусной кислоты 8:2), Собирают 795 мг целевого продукта.

ИК-спектр (СНС!з), см; свободный ОН

25 3600, связанный 3400, Л 9 — 11 1640, эпокси

971.

Стадия Б: Циклический (Z) (1,2-этандиил)ацетал ь 5а, 17 Р-дигидрокси 17а -(3-)тетрагидро 2Н-2-пиранилокси(1-пропенил) 11

30 Р-(3-тиенил)астр-9-ен-Ç-она, Приготовление магнийорганического соединения. Действуют как в примере 3 (стадия Б), исходя из магния и 3-бромтиофена. Получают раствор титра 0,6 М/л.

35 Конденсация: Суспензию, содержащую

35,2 см полученного выше магнийорганического соединения в 14 см тетрагидрофуз рана, охлаждают до -20 С, прибавляют

0,210 г монохлорида меди и перемешивают

40 10 мин. Капля по капле вводят раствор 2,5 r полученного в стадии А продукта в 25 см тетрагидрофурана, выдерживая температуру при -20 С, и перемешивают 1 ч. Дают температуре подняться до комнатной, при45 бавляют капля по капле 10 смз хлористого аммония в насыщенном растворе, вылива. ют реакционную среду в 90 см насыщенного раствора хлористого аммония, перемешивают 15 мин, декантируют и экс50 трагируют водный слой этиловым эфиром уксусной кислоты. Промыват водой органический. слой, сушат его и удаляют растворитЕли под уменьшенным давлением, Получают 4,68 r сырого продукта, кото55 рые хроматографируют на двуокиси кремния (злюент циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 6:4, содержащий 1% триэтиламина). Получают 2,107 r целевого продукта (Тпл = 158 С).

1715205

ИК-спектр (СНС!з), см: ОН в 5 3501.

Стадия В: (Z) 17Р-Гидрокси 17 а-(3-гидрокси 1-пропенил) 11Р (З-тиенил)эстр-4,9диен)-3-он.

В инертной атмосфере растворяют 2,1 г полученного в предыдущей стадии проуукта в42 см этанола,,прибавляют 6,,3 см 2 н. водного раствора соляной кислоты и перемешивают 3 ч при комнатной температуре.

Охлаждают до 5 С, прибавляют постепенно

42 см воды, перемешивают 30 мин, отсасывают осадок, промывают его водой до нейтральности, растворяют его в хлористом метилене, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением. Получают

1,15 r целевого продукта(Т <л =240 С), ИК-спектр (СНС!з), см: свободный OH

3611 и связанный диенон 1657 — 1603.

Стадия Г; (17R) 11/ -P-Тиенил(спиро)астр-4,9-диен-17,2 (5Н)-фуран)-3-он.

Действуют как и в стадии Г примера 5, употребляя 1,15 г приготовленного в предыдущей стадии продукта, 25 см пирицина, 2,3 r хлористого тозила и 23 см б н. соляной кислоты.

Получают 1,03 г сырого продукта, который очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя хлористым метиленом — ацетоном (98:2). Собирают 0,755 г целевого продукта, которые перекристаллизуют в изопропаноле (Тля = 242 С).

Вычислено, %: С 76,49; Н 7,18; S 8,16, ;С2еН в023 (мол,м. 392,565)

Найдено, %:C 76,4; Н 7,3; S 8.0, Пример 9. (1 7R) 11Я4-Ацетилфенил(спиро)астр-4,9-диен-17,2 (5H) фуран)З-он.

Стадия А: Циклический (Z) (1,2-зтандиил) ацеталь 5 а, 17Р-дигидрокси 1 1Р-(4-)2-метил1,3-диоксалан-2-ил-фенил 17 а -(3-)тетрагидро-2Н-2-пиранилокси(1-и ропе нил)эстр-9ен-Ç-она.

Приготовление магнийорганического соединения. Действуют как и в стадии Б примера 3, исходя из 1,45 rмагния и 12,,1 г этилен кеталя парабромацетофенона. Получают суспензию титра 0,8 M.

Конденсация: В инертной атмосфере прибавляют 21 мг монохлорида меди к 8 см охлажденной до 0-5 С суспензии мага о нийорганического соединения, Перемешивают 15 мин, капля по капле прибавляют 1

r продукта, приготовленного в стадии А примера 8 в растворе в 15 см тетрагидрофурана, и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Выливают в водный раствор хлористого аммония, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат и концентрируют досуха. Получают 3,5 rсырого продукта,,которые очищают хроматографически (элюентциклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 1:1).

ИК-сггектр(СНОз}, см: ОН в 53500, ОН

+ соединенный 3600, ароматические соединения 1605, С=С 1502.

Стадия Б: (Z) 11 -(4-Ацетилфенил) 17

Р-гидрокси 17 z-(3-)гидрокси (1-пропенил}зстр-4,9-диен-3-он.

2,07 г приготовленного в предыцущей стадии продукта растворяют в 40 см метанола, прибавляют 16 смЗ 2 н. водного раствора соляной кислоты, перемешивают 1,5 ч при 50 С, выливают в водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. промывают водой, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Получают 1,63 r сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен -ацетон (7:3), а затем кристаллизуют s этаноле, Собирают 1,48 r целевого продукта (Тд = 130 С).

ИК-спектр (СНОз), см: С=О 1678, -СНз

1359, С=С + ароматическое соединение

1604, 1565, диенон 1657; свободный ОН

3609, связанный ОН 3410.

Вычислено, %; С 77,99; H 7,67

CzgHa40< (мол.м, 444,57)

Найдено, % С 78,0; Н 7,7.

Стадия В: (17R) 11 Я4-Ацетилфенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 -(5Н)фуран)3он, I.

В инертной атмосфере растворяют

0,404 г полученного в предыдущей стадии продукта в 16 см пиридина. Охлаждает до з

0 С, йрибавляют 1,49 r хлористого тозила иперемешивают 2 ч,давая дойти до комнатной температуры. Выливают в ледяную воду, перемешивают 15 мин, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают раствором бикарбоната натрия, сушат и упаривают досуха. Получают 0,775 r сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент циклогексан— этиловый эфир уксусной кислоты 1:1), а затем перекристаллизуют в смеси этанол— хлористый метилен. Собирают 0,555 r целевого продукта. (Т = 125-1.30 С).

ИК-спектр (СНС!з), см: С=О 1678, СНз

1359, С=С + ароматическое соединение

1604, 1565, диенон 1657.

t a)o = +231,5 +3 (к =.1% CH Cla).

Вычислено, % С 81,27; Н 7,52;

СюНз20з (мол,м. 428,57)

Найдено, %: С 81,1; Н 7,8.

Пример 10. (17R) 11 р-(4-)Метилтио(фенил(спиро)эстр-5(10),9(1 1)-диен-.17,2 (5Н)фуран)-3-он и (17 R) 11 ф-(4-)метил17

1715205 тио(фен ил(с пиро)эстр-4,9-диен-17,2(5Н)фура н)-3-он.

1,5 г продукта, полученного в стадии В примера 3, растворяют в 30см метанола и з прибавляют 15 см 2 н. соляной кислоты. 5 з

Заново прибавляют 30 см метанола, 30 смз диоксана и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Реакционную среду выливают в воду, экстрагируют хлористым метиленом, концентрируют досуха и пол- 10 учают 1,23 г остатка, которые заново растворяют в 23 см пиридина, Прибавляют 1,91 г з хлористого тозила, перемешивают 1 ч с половиной при комнатной температуре, выливают в ледяную воду и экстрагируют 15 этиловым эфиром уксусной кислоты. Промывают водным раствором соляной кислоты, а затем водным раствором хлористого натрия, сушат и концентрируют досуха. Собирают1,12 г сырого продукта, которые >оро- 20 мотографируют на двуокиси кремния (элюент хлористый метилен — этиловый эфир уксусной кислоты 9:1), и получают 98 мг целевого продукта и 863 г соответствующего эстр-4,9-диена (одинакового с продук- 25 том, полученным в примере 3, стадии Д).

ИК-спектр (СНС!з) эстр-5(10),9(11)-диена, см: С=О 1712, C=C + ароматическое соединение 1590, 1492, С = С спироцикла

1626. 30

ИК-спектр (CHClz) эстр-4,9-диена, см

С=О 1653, С=С сопряженная с С=О 1600, ароматическое соединение 1492, Пример 11. N-окись {17R) 4,5 -дигидро 11,6-(4-)диметиламино(фенил(спиро)эстр- 35

4,9-диен-17.2 -(ЗН)фуран)З-она.

1,43 г приготовленного в примере 1 (продукт В) (17 R) 4,5 -дигидро 1 1Р-4-диметилиламина(фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 (ЗН)фуран)3-она растворяют в 30 см 40 хлористого метилена, охлаждают до 0 — 5 С и прибавляют в 15 мин 0,666 г метахлорпербензойной кислоты в 85;4-ный раствор в 15 см хлористого метилена.

После 1 ч 30 мин перемешивания при 45

0 — 5 С реакционную среду выливают в

100 см раствора тиосульфата натрия (0,2 н). з и экстрагируют хлористым метиленом, Промывают водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой, сушат и удаляют 50 растворители. Собирают 1,8 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент хлористый метилен — метанол 7:3). Получают 1,34 r целевого продукта (растворитель содержит хлористый метилен), 55 которые подвергают лиофилизации.

ИК-спектр (СНС!з), см ": -C=O 1655, С=С и ароматические соединения 1602 — 1498. (a)0 =+ 128 м (к = 1 Д этанол), Пример 12. (17R) 4,5 -дигидро 11

Р-(4-)1-метилэтил(фенил(спиро)эстр-4,9-ди" ен-17,2 -(ЗН)фуран)З-он.

Стадия А: Циклический (1,2-этан диил)ацеталь 5 а, 10 а-эпокси 17Р-гидрокси 17 а (3-)тетрагидро 2W-2-пиранилокси(пропил)астр-9{11)ен З-она.

Действуют как в примере 6 стадии А, употребляя 1 r, приготовленного в примере

3 стадии А, циклического,(1,2-этан диил) ацеталя 17Р-гидрокси 5а, 10а-эпокси 7а-(3-)тетрагидро-2Н-2-пиранилокси(1-пропинил) эстр-9(11)-ен-3-она и 0.25 r катализатора

Вилкинсона, Получают 1,28 г целевого продукта.

ИК-спектр (СНС!з), см: ОН свободный

3620, 3605, ОН сильно связанный 3485. С=С

1 643.

Стадия Б; Циклический (1,2-этан диил) ацеталь 5 а, 17Р-дигидрокси 11P(4-)1-метилэтил(фенил(17 а-(3-)тетрагидро 2Н-2-пиранилокси)-пропил)эстр-9-ен-Ç-она, 2,45 г продукта, полученного как в стадии А в растворе в 10 см тетрагидрофурана, охлаждают до 0 С, прибавляют 110 мг монохлорида меди, перемешивают 10 мин, прибавляют в 15 мин 32 см бромида (4изоп ропил)фенил магнийорганического . соединения в растворе 0,66 М/л в тетрагидрофуране, Перемешивают 2 ч при 3+ 1 С,. выливают в ледяной раствор (водный) хлористого аммония, экстрагируют эфиром, а затем хлористым метиленом, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением. Получают 4,65 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 5:5) и употребляют в данном виде в следующей фазе.

Стадия В: 17Р -Гидрокси 17 а -(3-гидроксипропил) 11 Р-{4-)1-метилэтил(фенил)эстр4,9-ди е н-3-он.

2,58 г полученного в предыдущей стадии продукта в 20 ем этанола с 5 см 2 н. соляной кислоты перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Под уменьшенным давлением концентрируют до малого объема, экстрагируют хлористым метиленом, промывают, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением. Получают 2,2 г целевого продукта, которые очищают хроматографически на двуокиси кремния (элюент н-гексан — этиловый эфир уксусной кислоты 3:7).

ИК-спектр (CHClz), см: свободный OH

3620+ связанный диенон 1655 — 1601, ароматическое соединение 1590.

19

Стадия Г; (17R) 4,5 -Дигидро 11 j3$4-)1метилэтил(фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 (ЗН)фура н)З-он.

При к