Способ получения 2-аза-4-/алкоксикарбонил/спиро/4,5/декан-3- она

Способ получения 2-аза-4-/алкоксикарбонил/спиро/4,5/декан-3- она

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения 2-аза-4- С1-4-алкоксикарбонил спиро(4,5)декан-3-онов, которые могут быть использованы в синтезе 1-(аминометил)циклогексануксусной кислоты, обладающей противосудорожным действием. Цель - создание новых полупродуктов указанного назначения . Синтез ведут обработкой Ci-4-алкилового эфира циклогексилиденмалоновой кислоты синильной кислотой (1- 20 экв) в присутствии каталитического количества цианида щелочного металла

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ.

РЕСПУБЛИК (19) (11) (s1)s С 07 D 207/06

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (,OOR

0 (21) 4614856/04 (22) 30.08.89 (31) 3272/88; 1382/89 (32) 01.09.88; 12.04.89 (33) СН (46) 23.03.92. Бюл. hL 11 (71) Лонца АГ (СН) (72) Ганс Петер Меттлер (СН), Гарэф Гриффифс, Лестер Миллс (6В) и Феликс Превидоли (СН) (53) 547.748.07(088.8) (56) Патент США гв 4024175, кл. С 07 С 101/04, 1977.

Патент США М 4152326, кл. С 07 D 221/20, 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АЗА-4-(АЛКОКСИ КАР БОНИЛ)СПИ РО(4,5)ДЕКАН-З-ОНА (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения

2-а за-4-(C1-4-ал кокс и ка р бо н ил) спиро(4,5)декан-3-онов, которые могут быть использованы в синтезе 1-(аминометил)цикИзобретение относится к способу получения новых 2-аза-4-(алкоксикарбонил)спиро(4,5)декан-З-онов общей формулы (О и

Н где R — низший C1 — С4-алкил, который может быть использован в качестве исходных продуктов в синтезе 1-(аминометил)-циклогексануксусной кислоты (габапентин), оЬладающей противосудорожным действием.

Целью изобретения является разработка способа получения новых промежуточных соединений, позволяющих более логексануксусной кислоты, обладающей п ротивосудо рож н ым действием. Цел ь — создание новых полупродуктов указанного назначения. Синтез ведут обработкой

С>-4-алкилового эфира циклогексилиденмалоновой кислоты синильной кислотой (1—

20 экв) в присутствии каталитического количества цианида щелочного металла (0,1 — 60 мол.о, в расчете на исходный продукт) при 20 — 150 С в автоклаве или нагревают со стехиометрическим количеством цианида щелочного металла (1 — 1,5экв в расчете на исходный продукт) в спирте до температуры дефлегмации, обрабатывают кислотой с последующим каталитическим гидрированием полученного ди-С>-4-алкилового эфира (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты при 20 — 150 С и давлении Б водорода 100 бар, Эти условия обеспечивают выход 2-аза-4-(метоксикарбонил)спиро(4,5)декан-З-она 66О БФ С11Н17МОз. 2 з.п. ф-лы, 3 табл. простым путем получать ценное противосудорожное вещество.

Пример 1. циметиловый эфир циклогексилиденмалоновой кислоты (известный) в течение 65 мин при температуре около 0 С в азотистой атмосфере к 1000 мл ТГФ добавляли 95,1 r (0,5 моль) раствора тетрахлорида титана в 125 мл тетрахлорметана. Затем в течение 15 мин при температуре около 0 С добавляли смесь 24,6 г (0,25 моль) циклогексанона и 33,0 г (0,25 м оль) диметилового эфира малоновой кислоты. К полученной желтой взвеси в течение 60 мин добавляли

79,0 г (1,0 моль) пиридина в 175 мл ТГФ.

Полученную смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение

18 ч. Потом добавляли 250 мл воды. Затем отделяли друг от друга обе образовавшиеся

1722226 фазы. Водную фазу два раза экстрагировали этилацетоном (по 90 мл), а собранные органические фазы промывали насыщенным раствором хлористого натрия и насыщенным раствором карбоната натрия (по

100 мл), высушивали сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате перегонки (81-83 С/1 мбар) получали 22,5 г целевого продукта. Выход 43, считая на исходный малонат.

Пример 2, Диметиловый эфир (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты.

Смесь 21,5 r (94 ммоль) диметилового эфира циклогексилиденмалоновой кислоты, 19 мл (485 ммоль) синильной кислоты и

0,91 г (14 ммоль) цианистого калия в автоклаве в течение 6 ч разогревали до 120 С, После охлаждения смеси до комнатной температуры избыток синильной кислоты удаляли с помощью азота. Затем сырой продукт растворяли в этилацетате и фильтровали.

Выпаренный фильтрат (24,2 г) перекристаллизовывали из этанола, в результате чего получали 15,5 r целевого продукта. Выход

89%, считая на исходный малонат. Т. пл, 74-.75 C.

Подсчитано, %; С 60.2; Н 7,2; N 5,9.

С12Н17ЙО4 (239,3)

Найдено, %: С 60,6; Н 7.3; N 6,5%>.

Пример 3. 2-Аза-4-(метоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-он общей формулы (О

Раствор 7,50 r (29 ммоль) диметилового эфира (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты в 150 мл этанола в течение 4,5 ч гидрировали в присутствии 3,00 г никеля Ренея под давлением водорода 10 бар при температуре 90 С. Затем фильтровали реакционную смесь, а фильтрат концентрировали и высушивали. К остатку добавляли 5 г горячего толуола и затравливали, после чего смесь стояла 4 ч при 4 С. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывали, промывали толуолом и высушивали. Получали 4,13 г целевого продукта, что соответствует выходу 66, считая на исходный малонат. Т, пл, 73-75 С, Подсчитано, : С 62,5; Н 8,1; N 6,6.

С11Н17й Оз (211,3)

Найдено, %: С 62,9; Н 8,3; N 7,2.

Примеры 4 и 5. Аналогично примерам 1-3 получают соответствующий диэтиловый эфир (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты и 2-аза-4-этоксикарбонилспиро(4,5)декан-3-он. Выход соответствует значениям, указанным в примерах 1-3.

Диэтиловый эфир (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты (пример 4). Т. пл.

90-92 С.

Подсчитано, %: С 62,9; Н 7,9; N 5,2.

СиН21МО4 (267,3) Найдено.%: С61,9; Н 7,9; N5,5.

2-Аза-4-(алка кси ка рбон ил)спиро(4,5)декан-3-он (пример 5). Т.пл, 72-74 С.

Подсчитано, %: С 64,0: Н 8,5; N 6,2, 5 С12Н 19ИОз (225,3)

Найдено, : С 63 6; Н 8,6; N 6,4.

Пример 6, Диэтиловый эфир (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты.

Смесь 18,1 r (0,27 моль) цианида калия и

10 44,0 г (0,18 моль) диэтилового эфира циклогексилиденмалоновой кислоты в 180 мл этанола нагревали до температуры дефлегмации, причем значение рН смеси путем непрерывного добавления смеси НС!

15 и этанола поддерживали на 10,5-11,5. По завершении реакции через 16 ч охлаждали до 30 С и путем добавления смеси HCI u этанола (24%-ной, 14 г; 0,1 моль) значение рН доводили до 5.

20 Затем фильтровали выпавший хлорид калия и промывали 200 мл этанола.

Выпаренный фильтрат перекристаллизовывали из этанола. B результате получали

42,1 r целевого продукта. Выход 88%, счи25 тая на исходный этиловый эфир циклогексилиденмалоновой кислоты.

Аналогично примерам 2 и 4 получены соединения примеров 7-12, но с изменением параметров процесса, результаты даны в

30 табл. 1.

Аналогично примеру 6 получены соединения примеров 13-16, но с изменением параметров процесса, результаты даны в табл. 2.

35 Каталитическое гидрирование полученных соединений проводят аналогично примерам 3 и 5, результаты даны в табл, 3, Формула изобретения

40 1. Способ получения 2-аза-4-(алкоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-она общей формулы (i) C00R

45 где R — низший С1-С4-алкил, отличающийся тем, что алкиловый

50 эфир циклогексилиденмалоновой кислоты общей формулы (II) 00R

55 где R имеет укаэанное значение, подвергают взаимодействию с синильной кислотой в количестве 1-20 экв,в присутствии каталитического количества цианида

1722226

G00R

<соан

CQOR

+COOH

00R

25

llOOR

0OR

Таблица 1 щелочного металла 0,1-50 мол., в расчете на исходный продукт, при температуре 20150 С в автоклаве или нагревают со стехиометрическим количеством цианида щелочного металла 1-5 экв. в расчете на исходный продукт общей формулы (II), в спирте до температуры дефлегмации, а затем обрабатывают кислотой с последующим каталитическим гидрированием полученного при этом диалкилового эфира (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты общей формулы (II!) где R имеет указанное значение, при температуре 20-150 С и под Hz-давлением 1-100 бар.

2. Способ пои. 1, отл и ч а ю щи йс я тем, что алкиловый эфир циклогексилиденмалоновой кислоты общей формулы (II) где R — низший С >-C4-алкил подвергают взаимодействию с синильной кислотой в количестве 1-20 экв. в присутствии цианида щелочного металла в количестве 0,1-50. мол.% в расчете на исходный продукт формулы при температуре 20-150 С в автоклаве, с последующим каталитическим гидрированием полученного при этом диалкилового эфира (1-цианоциклогексил}-малоновой кислоты общей формулы (!!!) СИ

5 где R имеет указанное значение, при температуре 20-150 С и под Нг-давлением

1 — 100 бар.

3. Способпоп.1, отличающийся тем, что алкиловый эфир циклогексилиден10 малоновой кислоты общей формулы (!!) где R — низший С1-С4-алкил, нагревают с цианидом щелочного металла в количестве 1-5 экв, в расчете на исходный продукт формулы в спирте до температуры

20 дефлегмации, затем обрабатывают кислотой с последующим каталитическим гидрированием полученного при этом диалкилового эфира (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты общей формулы (III)

COQH

-ЛсООК

Ы

30 где R имеет указанное значение, при температуре 20-150 С и под Hz-давлением 1-100 бар.

Приоритет по признакам:

01.09.88 — взаимодействие исходного

35 продукта общей формулы (!!) с синильной кислотой.

12.04,89 — взаимодействие исходного продукта общей формулы (!!) с цианидом щелочного металла.

1722226

Таблица 2

Таблица 3

Составитель И. Бочарова

Техред M. Морге нтал Корректор И. Муска

Редактор Л. Гратилло

Заказ 968 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35. Раушская наб„4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул, Гагарина, 101