Способ получения производных цефалоспорина или их солей, гидратов или солей их гидратов

Способ получения производных цефалоспорина или их солей, гидратов или солей их гидратов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных цефалоспорина в виде син-иэомеров общейф-лы 1: (NHRi)-S-CH C-C(N (0)-N H-.. .-СН-С (OT-rR-S-CH2 iC((0)-0R6. где К - -0-(CR2R3)a-(CR4Rs)b-X; Ri - Н или защитная группа; R2 - Н, СНз, R3 - Н, СНз, свободный или защищенный карбоксил или (R2 + +RS) - кислород; R4 Rs -H или ( + RS) - кислород; Re - Н или эфирная защитная группа; а и b 0 или 1: X - Н, ОН или -(NH)c-C Z-CRio CR9-CR8 CR7 при R7- H, CI, СНз, ОН, СНзО, изо-СзН ; RS и Rg (равны или различны) - Н, ОН, СНз-С(О)-, СНз, СНзО, C2Hs, бутаноилокси-, метансульфонилокси;- NH2, N02, ацетамино-, бензилокси-, карбониламино-, метансульфонил-, п-толуолсуольфонилоксигруппа или (Rs + R9) - этилендиоксиили карбонилдиоксигруппа; Rio- Н, ОН, СНз, СНзО, N02, хлорацетоксиили ацетоксигруппа; с 0 или 1; Y - галоген, ацетоксигруппа или группа одной из следующих ф-Л: К-Н RtfO-tHOl-ij-nrOH -s. - -s-V ; сн2а„

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН

К ПАТЕНТУ

Нф и

c(0joRe

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4028552/23-04 (86) PCT/J P 86/00140 (26.03.86) (22) 28.11.86 (31) 68866; 105704; 147359; 166259; 838309 (32) 01,04.85; 17.05.85; 04.07.85; 27.07.85;

10.03.86 (33) JP, US (46) 23.03.92. Бюл. М 11 (71) Мотида Фармасьютикал Ко., Лтд (JP) (72) Харуо Охниси, Хироси Косузуме, Масахиро Мизота, Ясуо Сузуки и Еи Мотида (JP) (53) 547.869,1.07(088.8) (56) Патент СССР N 791246, кл. С 07 0 501/06, 1976.

Патент СССР М 1005664, кл, С 07 О 501/06, 1979, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ГИДРАТОВ ИЛИ СОЛЕЙ ИХ ГИДРАТОВ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных цефалоспорина в виде син-изоме ов общей ф-лы 1:

И=С(1 1НЯ1)-S-СН= -C(=NK)-С(О)-NH-...— CH-С (О):Й:ЬЯ-СН2 C(CkzÓ)-С-С(О)-OR5, где К вЂ” -О-(СК2 13)а (СК4В5)ь Х 1 1 Н или защитная группа; Rz — Н, СНз, Вз — Н, СНз, свободный или защищенный карбоксил или (Rz +

+1 3) кислород; R4 = R5 Н или (R4 + Я5) кислород; R5 — Н или эфирная защитная группа; а и b = О или 1; Х вЂ” Н, ОН или

-() . = С%-й - - . О.

СНз, ОН, СНзО, изо-СЗНт; Яв и йэ(равны или различны) — Н, ОН, СНз-C(0)-, СНз, СНзО, CzH5, бутаноилокси-, метансульфонилокси;

ЙН2, NOz, ацетамино-, бензилокси-, карбониламино-, метансульфонил-, и-толуолсуольфонилоксигруппа или (Rs + R0) этилендиокси- или карбонилдиоксигруппа;

Вщ — Н, ОН, СНз, СНзО, NOz, хлорацетоксиили ацетоксигруппа; с = О или 1; Y — галоген, „„!Ж,, 1722229 А3 (51)5 С 07 О 501/06, 501/24, 501/34, 501/36//А61 К 31/545,pC g

ЦЯ 1" .—: - ацетоксигруппа или группа одной иэ следующих ф-л; и — N и и и R, 0-010)-Г- -0н 1, t 11 . 1) ". ° 1 -S 0 .СН ,л,1

52 0

0Н S - CI0)0R,, И вЂ” )1 N К С(0)ОВд, N — N N «4 N, е

0 8 N 0Н -S " )11)1) CH -$ N Í при R11 — Н или свободный или защищенный карбоксил; R1z — Н или защищенный карбоксил; В1з- СНз, ОН, свободный или защищенный карбоксил; СНз-С(0)-; 814 — Н, свободный или защищенный карбоксил или гидроксисульфонил; Z — азот или метиновая группа; с = или 1; или их солей, гидратов или солей их гидратов, которые могут быть использованы как антимикробные вещества в медицине. Цель — создание новых активных в широком спектре веществ укаэанного класа. Синтез ведут реакцией соединений ф-лы

II и III:

g c(c(o) og=w-0(се@;(сЩ);х (1 1) в,ни " где R1-5, Х, У, а, Ь указано выше, причем, в случае, когда Х вЂ” карбоксил и У вЂ” карбоксиили гидроксисульфонильная группа, то они защищены в виде бенэгидрилового эфира.

Процесс ведут в среде инертного органического растворителя (метиленхлориде и/или тетрагидрофуране) в присутствии конденсирующего агента — N, N -дициклогексилкарбодиимида или РОСIз, причем одновременно с последним используют деацилирующий

1722229

50 агент — N,N-диэтиланилин при температуре от (-30 С) до комнатной. В случае необходимости снимают защитные группы и выделяют целевой продукт в свободном или гидратном виде, или в виде нужной соли

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, которые в силу своего антибактериального действия могут найти применение в медицине для лечения и/или предупреждения .инфекционных заболеваний.

Целью изобретения является получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих высокой активностью одновременно как против грамположительных, так и против грамотрицательных микроорганизмов, Пример 1. Получение(6В,7В)-7-(2-(2ами но-4-тиазол ил)-2-(2-((4-ацетокси-2-ка рбокси-5-гидроксифенил)-метил)-оксиимино

)-а цетамидо)-3-((2-карбокси-5-метил-S-три азоло (1,5-а)пиримидин-7-ил)-тиометил)-8оксо-5-тиа-1-азабицикло(4.2.0)окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (соединение 5).

Стадия 1. Получение дифенилметилового эфира 2-бромметил-4,5-диацетоксибензойной кислоты.

К суспензии 11,9 г 4;5-диацетокси-2метлибензойной кислоты в 140 мл бензола добавляют хлористый тионил (14,3 мл) и 2 капли диметилформамида, затем смесь перемешивают при 50-70 С в течение 1 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток заново растворяют в бензоле и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить остающийся хлористый тионил. Остаток кипятят с обратным холодильником вместе с 240 мл бензола, 8,45 г N-бромсукцинимида и 230 мг перекиси бензоила в течение 2 ч. Кипячение с обратным холодильником продолжают в течение дополнительных 2 ч после добавления 8,45 r N-бромсукцинимида и 230 мг перекиси бензоила, Полученный раствор оставляют стоять до тех пор, пока он не достигнет комнатной температуры, а затем концентрируют при пониженном давлении.

Остаток растворяют в четыреххлористом углероде, нерастворимые вещества отфильтровывают, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении, К раствору остатка в

250 мл хлористого метилена добавляют

8.7 г дифенилметанола и 3,82 мл пиридина при охлаждении льдом и раствор переме5

40 (обработкой основанием или кислотой). Новые вещества малотоксичны (LDsp >

>1000 мг/мг) и активны в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов. 4 табл. шивают в течение ночи при комнатной температуре. Полученный раствор промывают

1 н.раствором хлористоводородной кислоты и рассолом, а затем высушивают над безводным сульфатом натрия. Высушенный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая

8,8 r целевого соединения.

ЯМР (СООз; д): 7,9-7,2 (12Н, м), 7,1 (1Н, с), 5,0(2Н, с), 2,3(6Н, с).

Стадия 2. Получение дифенилметилового эфира 5-ацетокси-4-гидрокси-2-N-фталоилоксиметилбензойной кислоты.

К суспензии 2,9 r N-гидроксифталимида в 100 мл ацетонитрила добавляют 2,46 мл триэтиламина при охлаждении льдом. Затем продукт, полученный на стадии 1 (8,8 г), растворяют в 65 мл ацетонитрила и по каплям добавляют к суспензии. Полученную смесь перемешивают в течение 15 мин при охлаждении льдом. Добавляют 2,9 г N-гидроксифталимида и перемешивание продолжают в течение дополнительных 10 мин, Полученный раствор выливают в 1 н.раствор лимонной кислоты при охлаждении льдом и экстрагируют дважды этилацетатом, Органический слой промывают насыщенным раствором кислого углекислого натрия, водой и рассолом в указанном порядке и высушивают над безводным сульфатом натрия. Высушенный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 3,03 г целевого соединения.

ЯМР(СОС!з, д); 7,9 — 7,2(16Н, м),7,0(1Н, с), 5,6 (2 Н, с), 2,3 (ЗН, с), Стадия 3. Получение 2-(2-трифенилметиламино-4-тиаэолил)-2-(Z-((4-ацетокси-5гидрокси-2-дифенилметилоксикарбонилфенил)-метил)-оксиимино)-уксусной кислоты.

К раствору 1,5 r продукта, полученно о на стадии 2, в 30 мл хлористого метилена добавляют 0,15 мл метилгидразина медленно, при охлаждении при -60 С. Раствор перемешивают при -60 С в течение 10 мин и при 0 С в течение дополнительных 4 ч. После отфильтровывания нерастворимых веществ фильтрат концентрируют при

1722229

50 пониженном давлении и остаток растворяют в метаноле. Этот раствор добавляют к раствору 0,7 г (2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-глиоксиловой кислоты в 40 мл метанола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая

0,65 г целевого соединения в виде бледножелтых кристаллов.

ЯМР (DMCO-бв, д): 8,8(1Н, уш.с), 7,8-7,0 (28Н, м), 6,8(1Н, с),5,4(2Н, с), 2,3(ЗН, с).

Стадия 4. Получение дифенилметилового эфира (6R, 7В}-7((2(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-2-(Z-((4-ацетокси-2-дифенилметилоксикарбонил-5-гидроксифенил)-Me THë)-окси ими но}-ацетамидо)-3-((2-дифенилметилоксикарбонил-5-метил-S-триазоло(1,5-а)пиримидин-7-ил)тиометил)-S-оксо5-тиа-S-азабицикло(4.2,0)окт-2-ен-2-карбоНОВОЙ КИСЛОТЫ.

К охлаждаемому льдом раствору 0,63 г продукта, полученного на стадии 3, и 0,5 r дифенилметилового эфира (6R, 7R)-7-амино3-((2-дифенилметилоксикарбонил-5-метил

-S-три азоло(1,5-а)пи римиди н-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5-тиа-1-азаби цикл о(4.2.0)окт-2ен-2-карбоновой кислоты в 20 мл сухого хлористого метилена добавляют 0,178 г дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, После отфильтровывания нерастворимых веществ фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 0,15 r целевого соединения.

ЯМР (DMCO-ds), 10,5, (1 Н, с), 9,6 (1 Н, д), 8,8 (1 Н, уш. с), 7,8 (1 Н, с), 7,7 — 6,9 (50Н, м), 6,8 (1 Н, с), 5,9 (1 Н, д.д), 5,4 (2 Н, с), 5,3 (1 Н, д), 4,3 (2 Н, уш. с), 3,7 (2 Н, АВ кв), 2,6 (ЗН, с), 2,3 (3H, с).

Стадия 5. Получение {6R, 7R)-7-(2-(2а мино-4-тиа зол ил)-2-{Z-((4-а цетокси-2-карбокси-5-гидроксифенил)-метил)-оксиимино

)-ацетамидо)-3-((2-карбокси-5-метил-S-триа зол о-(1,5-а)пир и миди н-7-ил)-тиометил)-8оксо-5-тиа-1-азаби цикл о(4.2,0)окт-2-ен-2карбоновой кислоты, К охлаждаемому льдом раствору 0,3 г. продукта, полученного на стадии 4, в 5,5 мл дихлорэтана добавляют 0,2 мл анизола и 0,7 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, После удаления растворителя декантацией, остаток промывают дихлорэтаном и кристаллизуют с помощью эфира, получая 0,105 r целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов (в виде соли трифторуксусной кислоты), ИК (KBr), см: 1772, 1676, 1637, 1598, 1511, 1202.

SIMP (DMCO-dâ, д): 9,7 (1Н, д, J = 8 Гц).

7,6(1Н, с}, 7,4(1Н, с), 7,0(1Н, с), 6,8 (1Н, с), 5,9 (1Н, д д, J = 5 и 8 Гц), 5,5 (2Н, с), 5,2 (1Н, д, J = 5 Гц), 4,4 (2 Н, уш. с), 3,6 (2 Н, АВ кв), 2,6 (ЗН, с), 2,2 (ЗН, с).

Пример 2, Получение (6R, 7R)-7-(2-(2амино-4-тиазолил)-2-(Z (1-(3,4-дигидроксибензоил)-1-метилэтил)-оксиимино)-ацетамидо)-3-((2-ка рбокси-5-метил-S-триазоло(1,5

-а)пиримидин-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5-тиа

-1-а за би цикл о(4.2,0)окт-2-ен-2-кар боновой кислоты (соединение 6).

Стадия 1. Получение дифенилметилового эфира (6R, 7R)-7-(2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-2-(Z-(1-(3,4-диацетоксибе нзоил)-1-метил этил)-о ксии ми но)-ацетамидо)-3((2-дифенилметилоксикарбонил-5-метил-Sтриазоло(1,5-а)пиримидин-7-ил}-тиометил)

-8-оксо-5-тиа-1-азаби цикл о(4.2,0)акт-2-е н-2

-карбоновой кислоты.

К раствору 5,1 r 2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-2-(Z-(1-(3,4-диацетоксибензоил)-1-метил этил)-оксиимино)-уксусной кислоты в 50 мл сухого хлористого метилена добавляют 5,0 г дифенилметилового эфира (6R, 7R)-7-амино-3-((2-дифенилметилоксикарбонил-5-метил-S-триазоло(1, 5-а)пиримидин-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5-ти= а-1-азабицикло(4,2,0)окт-2-ен-2-карбоновой кислоты и 50 мл диоксана. К смеси добавляют 1,5 г дициклогексилкарбодиимида при охлаждении со льдом и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 3 ч. После отфильтровывания нерастворимых веществ фильтрат концентрируют при пониженном давлении и этилацетат добавляют к остатку. Нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 3,85 г целевого соединения.

ИК (KBr), см: 1781, 1735, 1686. 1596, 1508, 1372, 1242, 701;

ЯМР (DMCO-б6, д): 9,7 (1Н, д, J = 9 Гц), 8,9 (1H, с), 8,3 — 7,2 (40Н, м), 6, 9 (1Н, с), 6,7 (1Н, с), 5,9 (1Н, д д), J = 5 и 9 Гц), 5,3 (1H, д, J = 5 Гц), 4,4 (2Н, уш. с), 3,7 (2 Н, АВ кв), 2,6 (ЗН, с), 2,3 (6Н, с), 1,5 (6Н, с).

Стадия 2. Получение (6R, 7К}-7-(2-(2-амино-4-тиа зол ил)-2-(2-(1-(3,4-диацетоксибензоил)-1-метилэтил)-оксиимино)-ацетамидо)3-((2-карбокси-5-метил-$-триазоло(1,5-а)пири м иди нн-7-ил)-тио метил)-8-оксо-5-ти а-1-аз1722229

15 а би ци кл о(4.2.0)окт-2-ен-2-ка рбон овой кислоты.

К охлаждаемому льдом раствору 3,8 г продукта, полученного на стадии 1, в 28 мл дихлорэтана добавляют 1,95 мл анизола и

3,8 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч, После удаления растворителя декантацией остаток промывают дважды дихлорэтаном и кристаллизуют с помощью эфира, получая 1,8 г целевого соединения (в виде соли трифтооуксусной кислоты).

ИК (KBr), см: 1774, 1685, 1636, 1598, 1509, 1373, 1203, 1112.

ЯМР (DMCO-do, д): 9,7 (1Н, д, J = 9 Гц), 8,1-7,3 (4Н, м), 6,7 (1Н, с), 5,9 (1 Н, д д, J =

=5 и 9 Гц), 5,2 (1 Н. д, J = 5 Гц), 4,4 (2Н, уш. с), 3,7(2Н, АВ кв), 2,6(ЗН, с), 2,3(6Н, с), 1,5(6Н, с).

Стадия 3. Получение (6R, 7R)-7-(2-(2-амин о-4-тиа зол ил)-2-{Z-(i-(3,4-ди гидроксибензоил)-1-метилэтил)-оксиимино)-ацетамидо)-3

-((2-карбокси-5-метил-S-триазоло(1,5-а) пиримидин-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5-тиа-1

-азабицикло-(4.2.0)окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

Продукт, полученный на стадии 2 (0,6 r)., суспендируют в 20 мл воды и рН суспензии доводят до 8,0 с помощью кислого углекислого натрия. После перемешивания при 30 С в течение 5 ч, полученный раствор наносят на колонку с носителем типа Диайон HP 10.

Фракции целевого продукта, элюируемые с помощью смеси метанола и воды, собирают и лиофилизируют, получая 0,34 г целевого соединения (в виде натриевой соли).

ИК (KBr), см; 1772, 1598, 1513, 1406, 1363, 1189, 1163, ЯМР (DMCO-ds, д): 9,6 (1Н, д, J = 9 Гц).

7,7 — 6,6 (4Н, м), 6,6 (1 Н, с), 5,8 (1 Н, д д, J =

=5 и 9 Гц), 5,1 (1Н, д, J = 5 Гц), 4,6 (2Н, АВ, к в), 3,7 (2Н, АВ кв), 2,6 (3 Н, с), 1,5 (6Н, с).

Пример 3. Получение(6К, 7R)-7-(2((2а ми но-4-тиазолил)-2-(Z-((S)- a рбо кси(3,4-диацетоксифенил)-метил)-оксиимино)-ацетамидо)-3-((2-карбокси-5-метил-S-триазоло(1 ,5-а)пиримидин-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5ти а-1-а заби цикл о(4,2. 0)окт-2-е н-2-ка рбо н овой кислоты (соединение 7).

Стадия 1. Получение 2-бром(3,4-диацетоксифенил)-уксусной кислоты.

К суспензии 51,1 г 3,4-диацетоксифенилуксусной кислоты в 105 мл четыреххлористого углерода добавляют 60 мл хлористого тионила и смесь нагревают при 70 С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 42,3 г N-бромсукцинимида, 105 мл четыреххлористого угле20

55 рода и малое количество бромистоводородной кислоты, затем смесь нагревают в течение еще 1 ч. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток снова растворяют в четыреххлористом углероде. После отфильтровывания нерастворимых веществ фильтрат растворяют в 400 мл ацетона и рН раствора доводят до

4,0 с помощью насыщенного водного раствора кислого углекислого натрия при охлаждении со льдом. Полученную смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают рассолом и высушивают над безводным сульфатом натрия.

Высушенный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая 61,4 г целевого соединения.

ЯМР (С0С!з, д): 9,0 (1Н, уш. с), 7,5 — 7,1 (ЗН, м), 5,3 (1 Н, с), 2,3 (6Н, с).

Стадия 2. Получение дифенилметилового .эфира 2-бром-(3,4-диацетоксифенил)-уксусной кислоты, К раствору 61,4 г продукта, полученного на стадии 1, в.500 мл ацетона добавляют дифенилдиазометан, и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 48,4 целевого соединения.

ИК (KBr), см"; 1772, 1756, 1752, 1505, 1371, 1259, 1212, 1.113, 701, ЯМР (СЭС! 3, д); 7,4 — 7,1 (13H, м), 6,9 (1 Н, с), 5,4 (1 Н, с), 2,3 (6Н, с).

Стадия 3, Получение дифенилметилового эфира 2-N-фталоилокси-(3,4-диацетоксифен ил)-уксусной кислоты, К охлаждаемой льдом суспензии 15,9 г

N-гидроксифталимида в 300 мл ацетонитрила добавляют 13,6 мл триэтиламина и раствор 48,4 r продукта, полученного на стадии

2, в 200 мл ацетонитрила, Смесь перемешивают при охлаждении со льдом в течение

1,5 ч. Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении и снова растворяют в этилацетате. Раствор промывают водой, 1 н.раствором лимонной кислоты и рассолом в указанном порядке. Промытый раствор высушивают над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 15,3 r целевого соединения, ИК (KBr);; 1772, 1735, 1506, 1371, 1260, 1209, 1186, 1114, 700.

ЯМР (СООз, д): 7,7 (4Н, с), 8,0 — 7,1 (13H, м), 6,9 (1 Н, с), 2,3 (6Н, с).

1722229

Стадия 4. Получение дифенилметилового эфира 2-аминоокиси-(3,4-диацетоксифенил)-уксусной кислоты.

К раствору 15,3 г продукта, полученного на стадии 3, в 200 мл хлористого метилена 5 добавляют. 1,34 мл метилгидразина медленно при -60 С, и полученную смесь оставляют стоять до тех пор, пока не достигнет комнатной температуры. После перемешивания в течение 2 ч к смеси добавляют 10

0,07 мл метилгидразина, за которым следует перемешивание в течение еще 30 мин. Нерастворимые вещества отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной 15 хроматографией на силикагеле, получая

8,7 г целевого соединения, ИК (KBr), см: 1772, 1752, 1506, 1371, 1256, 1210, 1180, 1113, 702.

ЯМР (СОС1з, о) . 7,7 — 7,0 (13Н, м), 6,9 (1Н, 20 с), 5,2 (1 Н, с), 2,27 (ЗН, с), 2,26 (ЗН, с).

Стадия 5, Получение 2-(2-трифенилметил ами но-4-тиазолил)-2-(Z-(дифенилметилоксикарбонил-(3,4-диацетоксифенил)-метил)-оксиимино)-уксусной кислоты. 25

К раствору 7,62 г (2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-глиоксиловой кислоты s

400 мл метанола по каплям добавляют раствор 8,7 г продукта, полученного на стадии

4, в 150 мл метанола. Смесь перемешивают 30 при комнатной температуре в течение 1,5 ч и концентрируют при пониженном давлении, получая 16,0 r целевого соединения в виде сырого продукта, ИК (KBr) : 1772, 1256, 1209, 1180, 754, 35

701.

ЯМР (DMCO-бв, д): 8,9 (1Н, с), 7,8-7,2 (28Н, м), 6,9 (1Н, с), 6,8 (1 Н, с), 5,9 (1 Н, с), 2,3 (6Н, с).

Стадия 6. Получение дифенилметилово- 40 го эфира (6R, 7R)-7-(2-(2-трифенилметиламино-4-тиазол ил)-2-(Z-(дифен ил метилокси ка рбо н ил-(3,4-див цетоксифен ил)-метил)-оксии мино)-а цетамидо)-3-((2-дифен ил метилоксикарбонил-5-метил-S-триазоло(1,5-а)пир- 45 имидин-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5-тиа-1-азаби цикл о(4.2.0)окт-2-ен-2-ка рбо но вой кислоты.

К охлаждаемому льдом раствору 5,6 г сырого продукта, полученного на 50 стадии 5, и 5,0 г дифенилметилового эфира (6R, 7R)-7-амино-3-((2дифенилметилоксикарбонил-5-метил

- S-три азол о(1,5-а)п и р и миди н-7-ил)-тио метил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло- 55 (4,2..0)окт-2-ен-2-карбоновой кислоты в 170 мл хлористого метилена добавляют

1,4 г дициклогексилкарбодиимида, Затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. После отфильтровывания нерастворимых веществ фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате и нерастворимые вещества отфильтровывают. Фильтрат промывают рассолом и высушивают над безводным сульфатом натрия. Высушенный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 0,73 г(менее полярная форма) и 1,39 г (более полярная форма) целевых соединений.

Менее полярная форма.

ИК (KBr), см: 1780, 1742, 1737, 1507, 1249, 1205, 1182, 700.

ЯМР (DMCO-ds, д): 9,7 (1Н, д, J = 8 Гц), 8,9 (1Н, уш. с). 7,5 — 7,1 (50Н, м), 6,9 (1Н, с), 6,82 (1 Н, с), 6,78. (1Н, с), 5,9 (1H, с), 5,8 (1 H. д д,,3 = 4 и 8 Гц), 5,2 (1Н, д. J = 4 Гц), 4,3 (2Н, уш. с), 3,6(2Н, АВ, кв); 2,6(ЗН, с), 2,2 (6H, с), Более полярная форма.

ИК (KBr), см: 1780, 1742, 1596, 1507, 1450, 1372, 1205, 1182, 700, ЯМР (DMCO-d6, д): 9,7 (1 Н, д, J = 9 Гц).

8,9 (1Н, с), 7,4 — 7,2 (50Н, м), 7,0 (1Н, с), 6,82 (1 Н, с), 6,76 (1Н, с), 5,9 (1Н, с), 5,9 (1Н, д д, J = 4 и 9 Гц), 5,2 (1Н, д, J = 4 Гц), 4,3 (2Н, уш. с), 3,7 (2 Н, А В кв), 2,6 (ЗН, с), 2,20 (6H, с).

Стадия 7. Получение (6R, 7R)-7(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(Z-(($)-карбокси (3,4-диацетоксифенил)-метил)-оксиимино)-ацетамидо)-3-((2-карбокси-5-метил-S-триазоло(1,5

-а)пиримиди н-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5-тиа

-1-а за би ци кл о(4,2.0)окт-2-е н-2-кар боновой кислоты, К раствору 0,73 г менее полярной формы продукта, полученного на стадии 6, в

3 мл дихлорэтана добавляют 0,4 мл анизола и 0,8 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом, и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют дополнительное количество трифторуксусной кислоты (0,6 мл) и смесь перемешивают в течение 30 мин.

После удаления растворителя декантацией остаток промывают дихлорэтаном и кристаллизуют с помощью эфира, получая 0,3 r целевого соединения (в виде соли трифторуксусной кислоты).

ИК (KBr), см "; 1773, 1735, 1684, 1637, 1598, 1509, 1373, 1206, 1186.

ЯМР (DMCO-dg, д): 9,6 (1Н, д, J = 8 Гц), 7,6 — 7,2 (4Н, м), 6,8 (1Н, с), 5,8 (1Н, д д, 3 =

=4 и 8 Гц), 5,6 (1Н, с), 5,2 (1Н, д, J = 4 Гц), 4,4 (2Н, уш. c), 3,72 (1Х, д, J = 22 Гц), 3,48 (1Н, д, J = 22 Гц), 2,6 (ЗН, с), 2,2 (6Н, с).

25 о (а)о -2,9 (с = 1,0, м етанол; ацетон =

=1:1).

1722229

12.Пример 4. Получение (6R, 7R)-7-(2-(2а мино-4-тиазолил)-2-(Z-((S)-карбокси(3,4дигидроксифенил)метил)-оксиимино}-ацетамидо)-3-((2-кар бакси-5-метил-S-три азоло (1,5-а)пиримидин-7-ил)-тиометил)-8-оксо- 5тиа-1-азабицикло(4.2.0)окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (соединение 9), В 11 мл воды суспендируют 0,27 г продукта, полученного в стадии 7 примера 3, и рК смеси доводят до 8,0 с помощью кислого углекислого натрия, После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 ч полученный раствор наносят на колонку с насадкой из Диайона HP 10. Фракции целевого продукта элюируют с помощью воды, собирают и лиофилизируют, получая 0,14 г целевого соединения (в виде натриевой соли).

ИК (KBr), см: 1763, 1599, 1514, 1474, 1404, 1360, 1314.

ЯМР (020, д):7,2 (1 Н, с), 7,0-6,8 (4Н, м), 5,7 (1H, д, J = 5 Гц), 5,4 (1 Н, с), 5,0 (1Н, д, J =5 Гц), 4,3 (2Н, АВ, кв), 3,4 (2Н, АВ, кв), 2,6 (3H, с). (а)р +27,4 (с = 1,0, вода).

fl р и м е р 5. Получение (6R, 7R)-7-(2-(2а ми но-4-тиа зол ил)-2-(Z-((R)- ap бо кси(3,4дигидроксифенил)-метил)-оксиимино}-ацетамидо)-3-((2-карбокси-5-метил-S-триазоло (1,5-а)пи римиди н-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5

-тиа-1-азабицикло(4.2.0)окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (соединение 10).

Стадия 1. Получение(6В, 7R)-7-(2-(2-амино-4-тиазол ил)-2-(Z-((R)-карбокси-(3,4-диацетоксифенил)-метил)-оксиимино}-ацетамидо)-3-((2-карбо кси-5-метил-S "òðиа-. зол о(1,5-а)пири миди н-7-ил)-тио метил)

-8-оксо-5 -тиа-1-азабицикло(4.2.0)окт2-ен-2-карбоновой кислоты.

К раствору более полярной формы продукта, полученного на стадии 6 примера 3 (1,3 г), в 6 мл дихлорэтана добавляют 0,8 мл анизола и 1,6 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. После добавления 6 мл дихлорэтана растворитель удаляют декантацией, Остаток промываютдихлорэтаном и кристаллизуют с помощью эфира, получая

0,78 г целевого соединения (в виде соли трифторуксусной кислоты).

ИК (КВг), см; 1773, 1735, 1683, 1598, 1636, 1509, 1373, 1205, 1185.

ЯМР (DMCO-d(3, д): 9,7 (1 Н; д, J = 9 Гц), 7,4-7,2 (4H, м), 6,8 (1 Н, с), 5,8 (1 Н, д д, J =

=4 и 9 Гц), 5,6 (1Н, с), 5,2 (1 Н, д, J = 4 Гц), 4,5 (2 Н, уш. c), 3,79 (1 Н, д, J = 17 Гц), 3,60 (1 Н, д, J -17 Г, 2.6 (ЗН, с), 23 (6Н, c). (а)р -17,4 (с = 1,0; метанол;ацетон =

=1:1), Стадия 2. Получение (6Р, 7R)-7-(2-(2ам и но-4-тиазол ил)-2-(Z-((R)-кар бокси-(3,4дигидроксифенил)-метил)-оксиимино}-ацетамидо)-3-((2-карбокси-5-метил-S-триазоло

5 (1,5-а)пиримидин-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5тиа-1-азабицикло(4.2.0)окт-2-ен-ка рбоновой кислоты.

В 20 мл воды суспендируют 0,5 г продукта, полученного на стадии 1, и рН смеси

10 доводят до 7,6-8,0 с помощью кислого углекислого натрия, После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 ч полученный раствор наносят на колонку с диайоном HP 10. Фракции целевого продукта, 15 элюируемые с помощью воды, собирают и лиофилизируют, получая 0,2 г целевого соединения (в виде натриевой соли).

ИК (КВг), см: 1763, 1601, 1516, 1474, 1404, 1358, 1314.

20 ЯМР (DzO, д): 7,2 (1 Н, с), 7,0-6,9 (4Н, м), 56(1Н,д, J -5 Гц),5,4(1Н, с),50(1Н, д, J =

=5 Гц), 4,4 (2Н, АВ, кв), 3,4 (2M, АВ кв), 2,6 (ЗН, с). (а)р +21,8 (с = 1,0; вода).

25. П ри ме р 6. Получение(6В,7R)-7-(2-(2амина-4-тиа зол ил)-2-(Z-(кар бокси-(3,4-дигидроксифен ил)-метил)-окси ими но}-а цетамидо)-3-((2-ка рбокси-5-метил-S-триа зол о (1,5-а)пири м иди н-7-ил)-тиометил)-8-оксо-530 тиа-1-азабицикло(4.2.0)окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

Стадия 1. Получение 2-(2-амина-4-тиазолил)-2-(2-(дифен ил метил окси карбон ил(3 ,4-диацетоксифенил)-метил)-оксиимино}-ук

35 сусной кислоты.

К охлаждаемому льдом раствору 5,3 г продукта, полученного на стадии 4 примера

3, в 18 мл диметилформамида добавляют

2,03 г (2-аминотиазолил-4-ил)-глиоксиловой

40 кислоты. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, Полученный раствор выливают в ледяную воду (100 мл) и смесь подкисляют (рН 2) с помощью 1 н,раствора хлористоводородной

45 кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом и высушивают над безводным сульфатом магния. Высушенный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток

50 кристаллизуют с помощью эфира, получая

6,30 г целевого соединения.

ЯМР (ОМСО-бв, д): 7,5-7,2 (15H, м), 6,85 (1H, с), 6,83 (1Н, с), 5,9 (1 Н, с), 2,3 (6Н, с).

Стадия 2. Получение дифенилметило55 вого эфира (6R, 7R)-7-(2-(2-амино-4-тиазол ил)-2-(Е-(дифенил метил окси карбо н ил-(3,4

-диацетоксифенил)-метил)-оксиимино}-аце тамидо)-3-((2-дифенилметилоксикарбонил5-метил-S-триазоло(1,5-а)пиримидин-7-ил)13

1722229

14 тиометил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2.0) окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

К охлаждаемому льдом раствору, содержащему 3,0 г продукта, полученного на стадии 1 и 3,75 г дифенилметилового эфира (6R, 7R)-7-ами но-3-((2-дифенилметилоксикарбонил-5-метил-S-триазол о(1,5-а)пири миди н-7

-ил)-тиометил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4.2.0)окт-2-ен-2-карбоновой кислоты в

100 мл хлористого метилена, добавляют

1,54 г дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивают при комнатной температуре, После отфильтровывания нерастворимых веществ фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 4,8 г целевого соединения.

ЯMP (DMСО-бв, д): 9,9 и 9,8 (1Н, д, J =

=8 Гц}, 7,4-6,8 (38Н, м), 5,9 (1 Н, м), 5,9 (1 Н, с), 5,3 и 5,2 (1H, д, J = 5 Гц), 4,3 (2Н, уш. с), 3,6 (2Н, АВ кв),2,6(ЗН, с), 2,3(ЗН, с), 2,2 (ЗН, с).

Стадия 3. Получение (6R, 7R)-7-(2-(2а мино-4-тиазол ил)-2 (Z-(ка рбокси (3,4-диацетоксифенил)-метил)-оксиимино)-ацетамидо)-3-((2-ка рбокси-5-метил-S-триазол о(1,5

-а)пири м иди н-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5-тиа

-1-азабици кло(4.2.0)окт-2-ен-2-ка рбоновой кислоты.

К раствору 0,87 г продукта, полученного на стадии 2, в 1,6 мл дихлорэтана добавляют

0,8 мл анизола и 2,4 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении со льдом, Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После удаления растворителя декантацией остаток промывают дихлорэтаном и кристаллизуют с помощью эфира, получая 0,6 г целевого соединения (в виде соли трифторуксусной кислоты).

ЯМР (DMCO-da, д): 9,8 и 9,6 (1H, д, J =

=8 Гц)„7,4 — 6,9 (4Н, м), 6,83 и 6,79 (1Н, с), 5,8 (1Н, м), 5,6 (1Н, с), 5,2 (1Н, м), 4,4 (2Н, уш. с), 3,7 (2Н, АВ кв), 2,6 (ЗН, с), 2,26(ЗН, с), 2,24 (ЗН, с).

Стадия 4. Получение (6R, 7R)-7(2-(2а ми но-4-тиазол ил)-2-(Z-(кар бокс и-(3,4-дигидроксифенил)-метил)-оксиимино)-ацетамидо)-3-((2-карбокси-5-метил-S-триазоло(1,5

-а)пиримидин-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5-тиа

-1-азаби цикл о(4.2.0)окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

B 10 мл воды суспендируют 0,25 г продукта, полученного на стадии 3, и рН смеси доводят до 8,0 с помощью кислого углекислого натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 ч полученный раствор наносят на колонку с насадкой типа Диайон HP 10. Фракции целевого продукта, элюируемые с помощью воды, собирают и лиофилизируют, получая

0,14 r целевого соединения (в виде натриевой соли).

ЯМР(020, д): 7,2 — 6,9(5Н, м), 5,7(1Н, м), 5 5,4(1Н, с),5,0(1H, м), 4,3(2Н, АВ кв), 3,4(2Н, АВ кв), 2,6 (ЗН, с).

Пример 7. Получение (6R, 7R)-7-(2-(2амина-4-тиазолил)-2-(2-(1-кар бокси-1-(3,4дигидроксифенил)-атил)-оксиимино)-ацет10 амидо)-3-((2-карбокси-5-метил-S-триазоло(1 ,5-а)пир им иди н-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5тиа-1-азабицикло (4.2.0)окт-2-ен-карбоновой кислоты (соединение 11).

Стадия 1. Получение дифенилметилово15 го эфира альфа-бром-альфа-метил-3,4-диацетоксифенилуксусной кислоты.

К суспензии 10,0 г альфа-метил-3,4-диацетоксифенилуксусной кислоты в 10 мл четыреххлористого углеродадобавляют12 мл

20 хлористого тионила и малое количество диметилформамида. Смесь перемешивают при 70 С в течение 30 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток заново растворяют в четыреххлористом

25 углероде (20 мл). К раствору добавляют 5 мл хлористого тионила, 7,22 г М-бромсукцинимида и 0,1 мл бромистоводородной кислоты.

Смесь перемешивают при 85 С в течение

1,5 ч.

30 После отфильтровывания нерастворимых веществ фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 60 мл ацетона и рН раствора доводят до 5 с помощью насыщенного раствора кислого

35 углекислого натрия при охлаждечии льдом, затем доводят рН до 1 с помощью 1 н.раствора хлористоводородной кислоты. Подкисленную смесь экстрагируют с помощью

400 мл этилацетата и экстракт промывают

40 рассолом и высушивают над безводным сульфатом натрия, Высушенный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в ацетоне (60 мл) и добавляют к смеси 7,0 г дифенилдиазомета45 на. Раствор перемешивают в течение ночи и полученный раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 4,1 г целевого соединения, 50 ЯМР (СООз, (: 7,4 — 7,0 (13H, м), 6,9 (1Н. с). 2,28 (6Н, с), 2,27 (ЗН, с).

Стадия 2. Получение дифенилметилового эфира альфа-метил-альфа-фталоилокси3,4-диацетоксифенилуксусной кислоты.

55 К охлажденному льдом раствору 4,1 г продукта, полученного на стадии 1, добавляют 1,31 г N-гидроксифталимида, а затем безводный карбонат калия в течение 10 мин, После перемешивания при комнатной тем16

1722229

15 пературе в течение, ч и у

1 5 ч полученный рас- К охлаждаемому льдом раствору 0,8 г твор выливают в н.в

1 . одный раствор лимон- продукта, полученного на стадии и

6R 7R 7-амит (100 мл) и экстрагируют 100 мл (дифенилметилового эфира (, )-Ной КИСЛОТЫ (МЛ И но-3-((2- ифенилметилоксикарбонил-5-меэтилацетата, Экстракт промывают трижды но-3-((-дифенил рассолом и высушивают над езв безводным 5 тил-S-триазоло(1,5-а)пиримидин-7-ил)-тио(4.2.0)октсульфатом натрия. осле кон . П онцентрирова- метил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(.. )октм авленииос- -2-ен-2-карбоновой кислоты в 30 мл хлориния раствора при пониженном давлении таток очищают колоночной хроматографией стого метилена добавляют, г дициклна силикагеле, получая, r целев

1,3 ого соеди- гексилкарбодиимида. Смесь перемешивают

10 в течение ночи при комнатной температуре. кения.

ИК (КВг), см:

: l773 1741, 1736, 1372, После отфильтровывания нерастворимых

1263, 1208, 1191, 1170, 1119, 702. веществ фильтрат концентрируют при пониЯМР (СОС!з, д): 7,8 (4Н, м), 7,4-7,2 (13H, женном давлении и остаток очищают колом 69 1Н,с),2,28(ЗН,с),2,27(ЗН,с),1,9(ÇH, ночной хроматографией на силикагеле, Ста ия 3. Получение дифенилметилового эфира альфа-амин оокси-альфа-метил-3,4тадия

-3 4- 1507, 1207, 1171, 700, ЯМР (ОМСО-бв, д): 9,9 и,, д,, д):, 9,7 (1Н.. J=

=8 ) 8,9 (1 Н, с), 7,5-6,8 (53H, м), 5,9 — 5,7

К раствору 1,3 r продукта, полученного =8 ц), на стадии2, в20мл сухогохлористого мети- 20 (1Н, м),5,2(1Н,д,J = ц),, (, у . ),3, лена добавляют 0,2 r метилгидразина при (2Н, AB кв), 2,6 (ЗН, с), 2,23 (ЗН, с), 2,19 (ÇH, -70 С под потоком азота и раствор переме- с), 9 (ЗН, с), -70 С ечение 10 мин, а затем Стадия 6. Получение 6В, при 0 С в течение 40 мин. После отфильтро- амино-4-тиазолил)-2-(Я1-карбокси- -(,к и-1-3 4вывания нерастворимых веществ фильтрат 25 диацетоксифенил)-этил)-оксиимино)-ацетаконцентрируют при пониженном давлении мидо)-3-((2-карбокси-5-метил-S-триазоло и остаток очищают колоночнои хромат н хроматогра- (1,5-а)пиримидин-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5фией на силикагеле, получая, г ц

0 61 r целевого . тиа-1-азабицикло(4.2.0)окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

ЯМР (СОС!з, д): 7,3-7,0(13Н, м), 6,9 (1Н, 30 К раствору 0,6 г продукта, полученного с), 2,28 (ÇH, с), 2,26 (ЗН, с), 1,19 (ÇH, с). на стадии 5, в 1 мл дихлорэтана добавляют

Стадия 4. олучение -(-три . П 2-(2-трифенилме- 0,5 мл анизола и 1 мл трифторуксусной кистиламино-4-тиазолил)-2-{Z-(1-дифенилмети- лоты при охлаждении льдом, Смесь перемелоксика бонил-1-(3,4-диацетоксифенил)-э- шивают при комнатной температуре в тил)-оксиимино}-уксусной кислоты, К раствору О, г -трифенилм

0,49 (2- ф етилами- руксусной кислоты и смесь перемешивают в но-4-тиазолил)-глиоксиловой кислоты

)- кислоты в течение ночи при комнатной температуре, 25 обавляют по каплям рас- Последобавления 20мл диэлорэтана к полмл метанола до в в еканта ией даляют твор, г пр у

0,61 од кта полученного на стадии ученному раствору дек ц у тс по3, в 10 мл метанола. месь перем . С ь перемешивают 40 растворитель и остаток кристаллизую при комнатнои темп р мпературе в течение 1,5 ч мощью эфира, получая 0,31 г целевого соеи концентрируют при пониженном давле- динения (в виде соли трифтору у

168 1636 на силикагеле, получая 0,8 г ИК (KBr), см: 1772, 1735, целевого соединения.

ИК (КВг), см: 1773, 1751, 1743, 1262, ЯМР (DMCO-ds, д): 9,8-9,7 (1 Н, м), 7,47,0 (4Н, м), 6,78 и 6,74 (1Н, с), 5,8 — 5,7 (1Н, M), ЯМР (OMCO-бв, д): 8,8 (1H, с), 7,3 — 7,1 5,3 — 5,2(1Н, м),4,4(2Н,уш. c), 3,7 — 3,6(2Н, M), (28Н, м), 6,8 (1 Н, с), 6,7 (1Н, с), 2,3 (6Н, с), 1,9 2,6 (ЗН, с), 2,2 (6Н, с), 1,8 (ÇH, уш. с).

50 Стадия 7. Получение (6R, 7R)-7-(2-(2-ами(ЗН, с).

Стадия 5. Получение дифенилметилово- но-4-тиазолил)-2-(Z-(1-карб — -(, -д окси-1-(3 4- иг(6R, 7R)-7-(2-(2- рифенилметил- идроксифенил)-этил)-оксиимино}-ацетами)-2-(Z-(1- ифенилметилок- до)-З-((2-карбокси-5-метил-S-триазоло(,— -ок о-5-тиасикарбонил-1-(3,4-диацетоксифенил)-атил) а)пиримидин-7-ил)-тиометил)-8-оксо- -тиа-оксиимино}-ацетамидо)- -((-ди енилм

}- )-3-((2- фенилмет- 55 1-азабицикло(4.2.0)окт-2-ен-2-карбоновой илоксикарбонил-5-метил-S-триазоло(1,5-а кислоты.

)пиримидин-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5-тиа-1 B 11 мл суспендируют 0,28 г продукта, -азабицикло(, . )îêò- -ен-(4,2.0) -2- -2-карбоновой полученного на стадии 6, и рН смеси доводят до 8,5 с помощью кислого углекислого кислоты, 17

1722229 натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5,5 ч и полученный раствор наносят на колонку с насадкой типа Диайон HP 10. Фракции целевого продукта собирают и лиофилизируют, получая

0,094 г целевого соединения (в виде натриевой соли).

ИК (KBr), см . 1772, 1596, 1509, 1404, 1395, 1389, 1355, 1311, ЯМР (020, д): 7,2-6,8 (5Н, м), 50,8-5,7 (1Н, м), 5,2 — 5,1(1Н, м),4,5(2Н, АВ кв), 3,5(2Н, АВ кв), 2,6 (ЗН, с), 1,8 (ЗН, с).

Пример 8. Получение (6R, 7R)-7-(2-(2а ми но-4-тиа зол ил)-3-(Z-(кар бо кс и-(3,4,5тригидроксифенил)-метил)-оксиимино)-ацетамидо)-3-((2-карбокси-5-метил-$-триаэоло

-(1,5-а)-п иримидин-7-ил)-тиометил)-8-оксо5-тиа-1-азаби цикл о(4.2.0)окт-2-ен-2-ка рбоновой кислоты (соединение 12).

Стадия 1. Получение дифенилметилового эфира альфа-бром-3,4,5-триацетоксифенилуксусной кислоты.

К суспензии 34,5 г 3,4,5-триацетоксифенилуксусной кислоты в 90 мл четыреххлористого углерода добавляют 32,5 мл хлористого тионила и 0,2 мл диметилформамида, Смесь перемешивают при 60 С в течение 1 ч и охлаждают до комнатной температуры. Затем добавляют 23,7 г Nбромсукцинимида, 60 мл четыреххлористого углерода и малое количество бромистоводородной кислоты, смесь перемешивают при 60"С в течение 3 ч, Нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 200 мл ацетона и рН раствора доводят до 5,0 с помощью насыщенного раствора кислого углекислого натрия, затем до 1,0 с помощью

1 н.раствора хлористоводородной кислоты при охлаждении льдом. Подкисленную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают рассолом; высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 200 мл ацетона и добавляют 20,5 r дифенилдиазометана. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая

30 г целевого соединения.

ЯМР (DMCO-б6, д); 7,5 — 7,3 (12H, м), 6,9 (1 Н, с), 6,2 (1 Н, c), 2,3 (9Н, с).

Стадия 2, Получение дифенилметилового эфира альфа-N-фталоилокси-3,4,5-триацетоксифенилуксусной кислоты.

К охлажденному льдом раствору 8,8 г

N-гидроксифталимида в 180 мл ацетонитри5

55 ла добавляют 7,5 мл триэтиламина, затем раствор 30 г продукта, полученного на стадии 1, в 120 мл ацетонитрила. Полученную смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 15 мин, добавляют 1,5 л этилацетата и полученный раствор промывают с помощью 600 мл охлажденного льдом раствора 1 н.лимонной кислоты и рассолом, а затем высушивают над безводным сульфатом натрия. 8ысушенный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 10 г целевого соединения.

ИК (KBr), см: 1782, 1735, 1372, 1208, 1187, 1054, 700.

RMP(DMC0-da, д): 7,7(4Н, с), 6,9(1Н, с), 6,2 (1Н, с), 2,32 (ЗН, с), 2,29 (6Н, с).

Стадия 3, Получение дифенилметилового эфира альфа-аминоокси-3,4,5-триацетоксифенилуксусной кислоты.

К раствору 10 г продукта, полученного на стадии 2, в 120 мл хлористого метилена добавляют 0,83 мл метилгидразина медленно при -60 С, Смесь перемешивают при 0 С в течение 40 мин. Нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают.колоночной хроматографией на силикагеле, получая 2,2 г целевого соединения.

ЯМР (СОС!з, д); 7,3-7,1 (12Н, м), 6,9 (1Н, с), 5,2 (1Н, с), 2,27(ЗН, с), 2,23 (6Н, с), Стадия 4. Получение 2-(2-трифенилметилами но-4-тиаэол ил)-2-(2-(дифен ил метилоксикарбонил-(3,4,5-триацетоксифенил)-метил)-оксиимино)-уксусной кислоты, К раствору 1,7 г (2-трифенилметилами- . нотиазол-4-ил)-глиоксиловой кислоты в

100 мл метанола по каплям добавляют раствор 2,2 г продукта, полученного на стадии

3, в 40 мл метанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, и полученный раствор концентрируют при пониженном давлении, Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле. получая 2,2 г целевого продукта.

ИК (KBr), см . 1780, 1752, 1496, 1370, 1206, 1186, 1053, 701.

ЯМР (ОМСО-dg, д): 8,9 (1H, с), 7,3 — 7,2