Способ получения производных пиридазинаминов или их солей фармацевтически приемлемых кислот

Способ получения производных пиридазинаминов или их солей фармацевтически приемлемых кислот

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается пиридазинаминов, в частности получения соединений общей ф-лы CR C%CEfFlK: -G-AlK-X- Сда4К5К6, где RI - Н, С1-С4-алкил, галоген, ОН, СРз, CN, Сч-С -алкилтио-, Ст-Сз-алкилокси-, Ст-С -алкилсульфинил-, С- -С4-злкилсульфонил-, Сч-С -алкилоксикарбонильная группы, фенил (он м.б. замещен галогеном); R2 и Рз (независимо) - Н, С1-С4-алкил или R2+R3 - СН СН-СН СН-; G - группы: ) -№m-CH-; мсн 6)-N-(C%C(OH)-; (CH,)n W-N-lCfljVC-; г)-К-(СН2)т-СН- , V(CH2)n.rCH ЧОУп.гСНШр. a)(CH,)m-N-; (CH7)n Ч п / v 1 / e}-NH-(CH2)m-M-; K)-NH-(CH2)m+1-NH-; з)8-азабицикло 3,2,1 октан-3,8-диил; при m и п (независимо) - 1-4 и условии, что в а и д m -fn 3-5; С1-С4-алкил или фенил-Сч-Сз-алкил; Alk - d-Сб-алкандиил; з -wrr . О,/яп ,R4-R6 (независимо) - Н, Ст-Сз-алкил, галоген, С1-С4-алкилокси, СРз, и независимо от значений - ОН, CN, N02, 4,5-дигидро-2-оксазолил (он м.б. моноили дизамещен Ст-С -алкилом, 5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазин-2-илом), фенил, Zi-C(O)- Z2Rio при Zi 0, xNRe, CH2, простая .связь; Z2 0, NRg, простая связь; RS и R9-H, С1 С4-алкил; , Ci-Сб-алкил. фенил, фенил-С1 С4-алкил, Сз-Се-циклоалкил- Ci-Cq-алкил, Сз-Сб-алкенил, Сз-Сб-алкинил, гидрокси-С1-С4-алкил, Ст-С -алкилокси-Ст- Сз-алкил, ди(С1 С4-алкил)амино-С1-С4-алкил, или их солей фармацевтически приемлемых кислот, обладающих антивирусной активностью, которые могут быть использованы в медицине. Цель изобретения - создание, новых, более активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений ф-л СО с VI ю о со со H-G-Alk-X-C6H2R4R5R6 и W-C-CRj-CRfCBfW-N ,

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ д) -N-(ÑÍ )-М-;

4сн,>„б а) -Я-(СН 3 (Н (-(сн,l„J

Ю - - Icw 3.— — с(Он)-; (Ck,>„.

Н вЂ” G Alk — Х вЂ” C8H2R

% C CB CR2C813 N (21) 4356881/04 (22) 22. 1 1. 88 (31) 124530 (32) 23.11.87 (33) US (46) 30.03,92. Бюл. N. 12 (71) Жансен Фармасетика Н.В, (ВЕ) (72) Раймон Антуан Стокброекс, Марсель

Жозеф Мария Ван Дер А, Марсель Геребернус Мария Луйкс и Жильбер Артур Жюль

Гровилс (BE) (53) 547.852.2,07 (088.8) (56) Е Р К 156433, кл, С 07 0 237/20, опублик.

1985, EP N 137242, кл. С 07 О 413/12, опублик. 1984.

ЕР М 207454, кл. С 07 D 413/12, опублик, 1986, (54) С П О С О Б ПОЛУЧЕНИЯ П Р О И 3 В О ДНЫХ ПИРИДАЗИНАMÈÍОВ ИЛИ ИХ

СОЛЕЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛОТ (57) Изобретение касается пиридазинаминов, в частности получения соединений общей ф-лы

3 7, 1 - Б2455 где R1 — Н, C1 — С4-алкил, галоген. ОН, СРз, СМ, С1-С4-ал килтио-, С1 — С4-алкилокси-, C1 — С4-ал к илсул ьфи нил-, С вЂ” С4-алкилсульф о и ил -, С1-С4-алкилоксикарбонильная группы, фенил (он м.б. замещен галогеном);

R2 и R8 (независимо) — Н, C1 — С4-алкил или

Я2+Вз — СН = СН вЂ” СН = СН вЂ”; G — группы;

„„,Я „„1724013 А3 (я)з С 07 0 237/20//А 61 К 31/50

6) -5-(Сц 3 - С- г)-Х-(СН 3 - СН2в ((, гв1 ( (снЬ,-сн 4(cH )„-cH(08 ) . е) — N Н вЂ” (CH2)m+1; ж) — NH — (С H2)m+1 — (ч Н вЂ”; з) 8-азабицикло(3,2,1)октан-3,8-диил; п ри m и и (независимо) — 1 — 4 и условии, что в "а" и д m +и = 3 — 5; йт — Н; С1-С4-алкил или фенил-С ",— С4-ал кил; Ай — С1 — С8-ал ка ндиил;

X="0 " .МН

В4 — R8 (нЕЗавиСимО) — Н, C1 — С4-алкил, галоген, С1 — С4-алкилокси, СРЗ, и независимо от значений В4 — R8 — ОН, CN, (ч02, 4,5-дигидро-2-оксазолил (он м.б. моноили дизамещен С1 — С4-алкилом, 5,6-дигидро-4Н-1,3-оксэзин-2-илом), фенил, Z1 — С(О)Z2R10 при Z1 = Q, NR8 СН2, простая ,свЯзь; Z2 = О, гМВ9, простаЯ свЯзь; R8 и

Ro-Н, С1— - С4-алкил; R1o — H, С1-C8-алкил. фенил, фенил-С1-С4-алкил, Сз-С8-циклоалкилС1 — С4-алкил, Сз-С8-алкенил, С С8-алкинил, гидрокси-С1 — Сд-алки л, C1 — С4-алкилокси-С1—

С4-ал кил, ди(С1 — С4-алкил)амина-С1 — С4-алкил, или их солей фармацевтически приемлемых кислот; обладающих антивирусной активностью, которые могут быть использованы в медицине. Цель изобретения — создание. новых, более активных и малотоксичных веществ указанного класса, Синтез ведут реакцией соединений ф-л

1724013,- (СН,) (}) -Х

Жн,), 5

6 ()) где W — реакционно отщепляемая группа, в среде инертного растворителя в присутствии основания при нагревании с выделением целевого продукта в свободной форме или в виде нужной соли. При необходимости проводят дегидратирование (когда G— группа "б"), или омыление (когда Ве — слож. ноэфирная группа), или превращение сложИзобретение относится к способу получения пиридазинаминов формулы где R> — водород, C> — C4-алкил, галоген, гидроксил, трифторметил, циано-, С1—

С4-алкилокси-, С вЂ” C4-алкилтио-, С1 — С4алкилсульфинил-, С вЂ” С4-алкилсульфонил-, С вЂ” С4-ал килоксикарбонил-, С вЂ” C4-алкилкарбонильная группы, фенил, который может быть замещен галогеном;

R и Вз независимо друг от друга — атом водорода или С вЂ” C4-алкил, или Rz u Кз вместе могут образовывать двухвалентный радикал формулы — СН = СН вЂ” СН = СН вЂ”;

G — двухвалентный радикал формулы (! 1) сн,) -, а) - („и(сн,1„2 ,-Щй — 3q С (сн,); оц (СН, : CH

2) — - СН,),.СН.О R, нозфирной группы Re в гидроксиалкиламид обработкой гидроксиалкиламином и циклизацией с последующей обработкой амида в замещенный или незамещенный 5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазинил, или гидрогенолизирование (когда R> — галоген). Новые соединения более активны и менее токсичны, чем известные аналоги. 3 табл.

10 е) -NH — (CH2)m+1 ж) — NH — (СH2)m+1 — NH— или 8-азабицикло(3,2,1)октан-3,8-диил;

m и и (независимо) — целые числа 1-4 и ри условии, что в двухвалентных радикалах

15 (I!а) — (! 1д) сумма m и и = 3, 4 или 5; йт — водород, С -С4-алкил или фенилС1 — С4-ал кил;

Aik — С) — Св-алкандиил;

Х вЂ” кислород, сера или группа NH;

20 R4 — Rg (независимо) водород, Ci-C4-алкил, галоген, С1-С4-алкилоксигруппа или трифторметил; кроме того, независимо от значений R4 и Rg, Вб — гидрокси-(C> — С4)-алкил, циано- или нитрогруппа, 25 4,5-дигидро-2-оксазолил, который может быть замещен одной или двумя С1-С4-алкильными группами или 5,6-дигидро-4Н-1,3оксазинилом, или фенил или Ro — радикал формулы

30 Z> — С = О-Ь вЂ” R — С4-ал к и л, C> — С4-алкилоксиС1-С4-ал кил, ди-(С1-С4-ал к ил)-а мино-С1 С4алкил, 40 или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей.

Цель изобретения — синтез новых производных пиридазинаминов или их фа р ма цевтически приемлемых солей, и ро45 являющих высокую активируемую активность.

1724013

Кислые аддитивные соли — терапевтически активные нетоксичные кислые аддитивные соли, которые могут образовывать соединения формулы (!). Эти соли могут быть получены обработкой соединения в основной форме соответствующими кислотами, например неорганическими, такими как галоидводородные кислоты, например хлористоводородная, бромистоводородная и т.д., серная, азотная, фосфорная кислоты и т.д., и органическими кислотами, такими как уксусная, оксиуксусная, пропановая, 2-оксипропановая, 2-оксоп ропановая, диэтановая, дипропановая, дибутановая, (Z)-2-дибутановая, (Е)-2-дибутановая, ди-2оксибутановая, ди-2,3-диоксибутановзя, 2окси-1,2,3-про па нтри ка рбо новая, метансульфо-, этансульфо-, бензолсульфо-, 4-метилбензолсульфо-, циклогексансульфозминовая, 2-оксибензойная, 4-амино-2-окс и бен зойн ая и т.д. Соединение в форме соли может быть переведено в свободное основание путем обработки щелочью, Кислые аддитивные соли — это также гидраты и аддитивные соединения с растворителем, которые могут образовывать соединения формулы (1). Примерами таких форм являются гидраты, алкоголяты и т,п.

Соединения формулы (I) в общем случае могут быть получены путем взаимодействия амина формулы (ill) с пиридазином формулы (И) по известной реакции М-алкилирования

Ът Л

8, Ф ",; 3 g -l-H-6-Ми-л- „ ! (® рц .где Рl — "..ooòâeòcòàóþùàë реакционно способная отщепляющаяся группа, например, галоген, в частности фтор, хлор, бром или иод, или сульфонилоксигруппа, например 4метилбензолсульфонилокси-, бензолсульфонилокси-., 2-нафталинсульфонилокси-, метансульфонилокси-, трифторметансульфонилоксигруппу и т,п, Реакцию К-алкилирования можно проводить путем смещения реагентов в среде инертного растворителя, например воды, ароматического растворителя, например бензола, метилбензола, диметилбензола, хлорбензола, метоксибензола и т.п., С вЂ”

Сг-алканола, напримео метанола, этанола, 1-бутанола и т.п„кетона., например2-пропанона, 4-метил-2-пентанона и т.п„сложного эфира, например э-илацетата, бутиролактона и т,п., простого эфира, например

1,1 -оксибисэтана, тетрагидрофурана, 1,4диоксана и т,п., биполярного апротонного раcòrâ ñoðpè òTåeë ÿ,, нHа п р и мMеeр, N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, диметилсульфоксида, пиридина, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1 Н}-пиримидинона, 1,3-диметил-2-имидазолидинона, 1,1,3,3тетраметилмочевины, 1-метил-2-пирролидинона, нитробензола, ацетонитрила и т.п., или смесей этих растворителей. Для связывания кислоты, выделяющейся в ходе реакции, добавляют соответствующее основание, например карбонат, гидрокарбонат, гидроксид, оксид, карбоксилат, алкоксид, гидрид или амид щелочного или щелочноземельного металла, в частности карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, оксид кальция, ацетат натрия, метоксид натрия, гидрид натрия, амид натрия и т.п., или органическое основание, например третичный амин, в частности N,N-диэтилэтанамин, N-(1-метилэтил)-2-пропанамин, 4-метилморфолин, 1,4-диазабицикло(2,2,2)октан, пиридин и т,п. В некоторых случаях целесообразно добавлять иодидные соли, предпочтительно иодиды щелочных металлов, или краунэфиры, например, 1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекан, и т.п. Перемешиванием и умеренным повышением температуры можно ускорить протекание реакции. Предпочтительнее проводить реакцию при температуре кипения реакционной смеси, Кроме того, целесообразно проводить реакцию N-алкилирования в атмосфере инертного газа, не содержащего кислород, аргон или азот, Реакцию N-алкирования можно проводить с использованием катализатора-переносчика путем перемешмвания реагентов с подходящим основанием и в инертной атмосфере в присутствии катализатора-переносчика между фазами, например галоида, гидроксида, гидросульфата триалкилфенилметилэммония, тетраалкиламмония, тетра-. алкилфссфония, тетраарилфосфония и др. аналогичных катализаторов. Некоторым повышением температуры можно ускорить протекание реакции.

Полученные продукты реакции могут быть выделены из реакционной смеси и очищены известными способами путем, например, экстракции, дистилляции, кристаллизации, растирания и хроматографии, Соединения формулы (!) могут быть также переведены в другие соединения этой же формулы известными способами превращения функциональных групп.

1724013

Соединения формулы (I), у которых R<— галоген, могут быть переведены в соединения формулы (!), у которых R1 — водород, известными методами гидрогенолиза, . например, путем перемешивания и нагрева исходных соединений в среде инертного растворителя в присутствии водорода и соответствующего катализатора, например палладия на угле или других аналогичных катализаторов.

Соединения формулы (!), у которых 6— двухвалентный радикал формулы (! !б), могут быть переведены в соответствующие соединения формулы (!), у которых G — радикал формулы (!!в), путем взаимодействия первых с соответствующим дегидратирующим агентом, например фосфорилхлоридом, тионилхлоридом и треххлористым фосфором, предпочтительно в среде растворителя, например этилацетата, пиридина, N, N-ди метил форм а мида и т.и. Исходн ые окси-соединения могут быть обработаны кислым раствором предпочтительно при высоких температурах. Такие кислые растворы содержат одну или несколько кислот, таких как серная, соляная, уксусная и другие кислоты, в смеси с водой и/или органическим растворителем, например метанолом, этанолом и т,п.

Соединения, у которых Rs — цианогруппа, могут быть частично или полностью гидролизованы с образованием в результате соединений формулы (!), у которых Rs— карбоксильная или аминокарбонильная группа. Такой частичный гидролиз предпочтительно проводить в кислой водной среде, например в среде водного раствора серной, соляной или фосфорной кислоты, при комнатной или слегка повышенной температуре. Полный гидролиз можно осуществить, увеличив температуру или продолжительность реакции (или и то, и другое). При проведении полного гидролиза целесообразно добавлять к реакционной смеси вторую кислоту, на и ример уксусную.

Соединения формулы (1), у которых йе— сложная эфирная группа, могут быть переведеныы в соответствующие карбоновые кислоты известными способами омыления, например путем обработки исходного соединения водным щелочным или кислым раствором.

Соединения формулы (!), у которых Ве— замещенный или незамещенный 4,5-дигидро-2-оксазолил или 5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазинил, могут быть получены известным способом. Так, например, соответствующая кислота, галоидангидрид или галоидированный эфир могут быть подвергнуты реакции конденсации с замещенным или незамещенным оксиалкиламином с образованием оксиалкиламида, Последний in situ или после выделения из реакционной смеси и очистки подвергают циклизации путем

5 перемешивания с тионилхлоридом или треххлористым фосфором в присутствии инертного растворителя, например простого эфира, в частности тетрагидрофурана, 1,4-диоксана и т.п., галогенированного угле10 водорода, например трихлорметана, дихлорметана, сложного эфира, например этилацетата, изопропилацетата и т.д.

Некоторые из промежуточных и исходных соединений, использующихся при

15 проведении описанных превращений, являются известными и могут быть получены известными способами получения этих или аналогичных соединений. Способы получения других промежуточных соединений сле20 дующие.

Промежуточные соединения формулы (Vll) могут быть получены путем алкилирования спирта, тиоспирта или амина формулы (V) реагентом формулы (И) известными

25 способами алкилирования и последующего отщепления защитной группы P от образующегося промежуточного соединения формулы (Vila) известными способами, например путем гидролиза в водном кислом

30 или щелочном растворе, или же путем каталитического гидрирования в зависимости от природы Р, В в, Р-G-W - H X

35 алкця!!s роба(y) нее

Не цдаление

Я

Р-С-А1к-Х

50 — Н-с-Дк-Х где P — подходящая защитная группа, которая легко может отщепляться путем гидрирования или гидролиза. Предпочтительными защитными группами являются, например, гидрогенолизирующиеся груп1724013

R6

Н-Х (IX) Нб

N-алкали.

5 Робанае

Р- С;Я+% -АЬ-Х (Х! высить путем перемешивания и некоторого 45

55 (Vl l l) пы, такие как фенилметил и т.п., и гидролизирующиеся группы, такие как С>-Свалкилкарбонил и т.п.

Реакцию алкилирования проводят путем смешения реагентов в среде инертного растворителя, например воды, ароматического растворителя, например бензола, метилбензола, диметилбензола и т.п., С1Сб-алканола, например метанола, этанола и т.п., кетона, например 2-пропанона, 4-метил-2-пентанона и т.п., сложного эфира, например этилацетата, у-бутиролактона и т.n., простого эфира, например 1,1 -оксибисэтана, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана и т.п., биполярного апротонного растворителя, например N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, диметилсульфоксида и т.п., или смеси указанных растворителей.

Для связывания кислоты, образующейся в результате реакции, к реакционной смеси добавляют основание, например карбонат, гидрокарбонат, гидроксид, оксид, карбоксилат, алкоксид, гидрид или амид щелочного или щелочноземельного металла, в частности карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, оксид кальция, ацетат натрия, метоксид натрия, гидрид натрия, амид натрия и т.n., или органическое основание, например третичный амин, в частности N,N-диэтилэтанамин, N-(1-метилэтлл}-2-пропанамин и т.п, Предпочтительнее перевести промежуточные соединения формулы (Ч!!) вначале в их соль, например соль щелочного или щелочноземельного металла, путем взаимодействия соединения формулы (Vll) с соответствующим основанием и последующего взаимодействия полученной соли с алкилирующим реагентом формулы (V!). В некоторых случаях целесообразно добавлять к реакционной смеси иодидную соль, предпочтительно иодид щелочного металла, или краун-эфир, например 1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекан и т.п, Скорость реакции можно поповышения температуры. Предпочтительнее проводить реакцию при температуре кипения реакционной смеси. Кроме того, целесообразно проводить реакцию алкирования в инертной атмосфере, например в атмосфере не содержащего кислород аргона или азота, Указанную реакцию алкилирования можно проводить также в известных условиях каталитического переноса между фазами.

По другому варианту соединения формулы (Vll), у которых Х вЂ” кислород или сера, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы

P-6-Alk-О Н

40 с тиолом или спиртом формулы в присутствии смеси диэтилазодикарбоксилата и трифенилфосфина и последующего удаления защитной группы P у образующегося промежуточного соединения (VII6).

Реакцию между соединениями формул (Vill} и (IX) целесообразно проводить в среде безводного инертного растворителя, предпочтительно в мягкой нейтральной среде, при комнатной или более низкой температуре. В качестве инертного растворителя используют, например, алифатический углеводород, в частности гексан и т.п., простой эфир, в частности 1,1 -оксибисэтан, 2,2 -оксибиспропан, тетрагидрофурэн, 1,4-диоксан и т.п„биполярный растворитель, например триамид гексаметилфосфорной кислоты, N,N-диметилформамид и т.п., или смесь указанных растворителей.

Промежуточные соединения формулы (Vll), у которых G — двухвалентный радикал формулы (!!д) или (!!ж), т.е. G-6!, могут быть получены путем N-алкилирования амина формулы (X) реагентом формулы (XI) известными способами N-алкилирования и последующего удаления защитной группы P y образующегося промежуточного соединения формулы

-Р-С;А!х-Х i g

R удаление

% Вд Р

1724013

Соединения формулы (1) и их фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли обладают антивирусной активностью и, в частности, перспективны благодаря своему отличному терапевтическому индексу, обусловленному приемлемо низкой степенью токсичности относительно клеток в сочетании с необходимой антивирусной активностью при очень низких дозах.

А, Получение промежуточных соединений.

П ример1. а) К перемешиваемой и охлажденной (О С) смеси 4,5 мас.ч. 2-амино-2-метил-1пропанола и 130 мас.ч. дихлорметана добавляют по частям 4,98 мас,ч, хлористого

4-(фенилметокси)-бензоила. По окончании добавки реакционную смесь перемешивают

48 ч при комнатной температуре, Выпавший осадок отфильтровывают, фильтрат выпаривают. Остаток перемешивают в 2,2 -оксибиспропане. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и перемешивают в 9,6 мас.ч. хлористого тионила 1 ч. После выпаривания остаток поглощают в 10 -ном растворе гидроокиси натрия, раздробленного льда и метилбензола. Отделенный органический слой промывают водой, сушат, фильтруют, выпаривают и получают 5 мас.ч. (90о ) 4,5-дигидро-4,4-диметил-2-(4-(фенилметокси)-фенил)-оксазола в виде остатка (промежуточное соединение 1). б) Смесь 5 мас.ч. 4,5-дигидро-4,4-диметил-2-(4-(фенилметокси)-фенил)-оксазола и

80 мас,ч. метанола гидрогенизируют при нормальном давлении и при комнатнойтемпературе с 2 мас.ч. 10%-ного палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают.

Получают 2 ма с.ч, (100 ) 4-(4,5-ди гидро4,4-диметил-2-оксазолил)-фенила в виде остатка (промежуточное соединение 2), П ример2. а) Смесь 12,8 мас.ч. этилового эфира

4-(фенилметокси)-бензой ной кислоты, 180 мас.ч. бензола и 5 капель 30 -ного раствора метилата натрия перемешивают и нагревают с обратным холодильником с использованием водного сепаратора. В течение 1 ч по каплям добавляют 10,8 мас.ч. циклопропанметанола в 90 мас.ч. бензола.

По завершении добавки перемешивание продолжают 4 ч при нагревании с обратным холодильником. Посге охлаждения реакционную смесь промывают водой, органический слой сушат, фильтруют, выпаривают.

Получают 14 мас.ч. (100%) (циклопропилметил)-4-(фенилметокси)-бензоата в виде остатка (промежуточное соединение 3).

40 б) Смесь 14 мас,ч. (циклопропилметил)4-(фенилметокси)-бензоата и 200 мас.ч..

2-пропанола гидрогенизируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с 2 мас.ч. 10 -ного палладия на угле.

После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают.

Получают 6,1 мас.ч. (100%) циклопропилметилового эфира 4-оксибензойной кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 4).

Пример 3. К перемешиваемой смеси

0,5 мас.ч, хлористого N,N,N-триэтилбензолметанаминия, 4 мас.ч. гидроокиси натрия и 40 мас.ч. воды по каплям добавляют

16 мас.ч. 2-хлор-4-метоксифенола и 18,2 мас.ч.

1,2-дибромэтана при 50 С. По завершении добавки перемешивание продолжают 12 ч при 50 С. Реакционную смесь выливают в воду. Продукт экстрагируют смесью 2,2 -оксибиспропана и дихлорметана, Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают.

Получают 14 мас.ч. (52,7 ) 1-(2-бромэтокси)-2-хлор-4-метоксибензола в виде остатка (промежуточное соединение 5).

Аналогично получают:

2-Хлор-1-(3-хлорпропокси)-4-метоксибензол (промежуточное соединение 6)

2-(4-(3-Хлорп ро и окси)-фенил)-4,5-дигидро-4,4диметилоксазол (промежуточное соединение 7)

2-(4-(2-Хлорэтокси)-фенил)-4,5-ди гидро-4,4-диметилоксазол (промежуточное соединение 8)

2-(4-(3-Хлорп ропо кси)-фен ил)-4,5-дигидроксазол (промежуточное соединение 9)

1,4-Дихлор-2-(3-хлор про покси)-5-метоксибензол (промежуточное соединение 10)

2,3-Дихлор-1-(3-хлорп ропокси)-4-метоксибензол (промежуточное соединение 11).

П ример4. а) Смесь 3,16 мас.ч. этилового эфира 1пиперазинкарбоновой кислоты, 4,7 мас.ч. 2хлор-1-(3-хлорп ропокси)-4-метоксибензола, 3,2 мас.ч, карбоната натрия и 67,5 мас.ч.

N,N-диметилформамида оставляют на ночь при перемешивании и нагревании с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь выливают в воду и продукт экстрагируют 2,2 -оксибиспропаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток обращают в хлористоводородную соль и 2,2 -оксибиспропан. Соль отфильтровывают, сушат и получают 4 мас.ч. (50 ) моногидрохлорида. этилового эфира 4-(3-(2хлор-4-метокси фен окси)-пропил)-1-п и и е разинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 12).

1724013

10

20 перазина, 65,8 мас.ч. 2-(4-(3-хлорпропокси)фенил)-4,6-дигидрооксазола, 29,6 мас.ч. 25

30 б) Смесь 3,56 мас,ч, моногидрохлорида этилового эфира 4-(3-(2-хлор-4-метоксифенокси)-пропил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты, 3,6 мас,ч. гидроокиси калия и

80 мас.ч, 2-пропанола оставляют на ночь, перемешивая при температуре обратного холодильника. После испарения остаток поглощают водой. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в хлористоводородную соль в

2-пропаноле. Соль отфильтровывают и кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают и сушат.

Получают 1,33 мас.ч. (37,1%) дигидрохлорида 1-(3-(2-хлор-4-метоксифенокси)-пропил)-пиперазина, т.пл. 190 С (промежуточное соединение 13).

Аналогично получают дигидрохлорид 1(2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-этил)-пиперазина (промежуточное соединение 14).

П ример5.

a) Смесь 47,6 мас.ч. 1-(фенилметил)-пикарбоната натрия и 282 мас.ч N,N-диметилформамида оставляют на 2 дня при перемешивании при 60-65 С. Реакционную смесь выпаривают и остаток поглощают водой.

Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают, Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси трихлорметан — метанол

98:2. Чистые фракции .собирают, элюент выпаривают, Остаток превращают в соль (Z)-2-бутендиоата в метаноле. Соль отфильтровывают, промывают метанолом и

2,2 -оксибиспропаном и кристаллизуют из метанола. Продукт отфильтровывают, промывают водой, сушат при 70 С, Получают 40,6 мас.ч. (24,5%) 1-{3-(4-(4,5 ди гидро-2-оксазолил)-фенокси)-пропил)-4(фенилметил)-пиперазин (Z)-2-бутендиоата (в соотношении 1:2), т.пл, 176,0 С (промежуточное соединение 15). б) Смесь 56 мас,ч. 1-{3-(4-(4,5-дигидро-2оксазолил)-фенокси)-пропил)-4-(фенилметил)-пиперазина и 480 мас.ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и 50 С с 5 мас,ч, 10 -ного палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают. Остаток поглощают водой, продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат и выпаривают.

Получают 45,9 мас,ч, (100%) 1-{3-(4-(4,5ди гидро-2-оксазолил)-фенокси)-пропил}-пиперазина в виде остатка (промежуточное соединение 16).

Аналогично получают 1-{3-(4-(4,5-дигидро-4.,4-ди метил-2-окса золил)-фен окси)-п ропил)-пиперазин в виде остатка (промежуточное соединение 17).

Примерб. а) К перемешиваемой смеси 100 мас.ч, этилового эфира 1-(фенилметил)-3-пирролидинкарбоновой кислоты и 525 мас.ч. трихлорметана по каплям добавляют 47 мас.ч. атил карбохлоридата при 20 С (охлаждение).

По завершении добавки перемешивание продолжают 1 ч при комнатной температуре, 2 ч нагревают с обратным холодильником и оставляют на ночь при комнатной температуре, После выпаривания добавляют 2,2 -оксибиспропан и активированный уголь. Смесь фильтруют через диатомовую землю. Фильтрат выпаривают.

Получают 90 мас.ч. (98%) диэтилового эфира 1,3-пирролидинкарбоновой кислоты в виде маслянистого остатка (промежуточное соединение 18). б) К перемешиваемому раствору 67,2 мас,ч, гидроокиси калия в 500 мас.ч. воды по каплям добавляют 90 мас.ч. диэтилового эфира 1,3-пирролидинкарбоновой кислоты в 200 мас.ч. зтанола при ч=1 5 С, По завершении добавки смесь оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температу-. ре. Этанол отгоняют. К полученному остатку доба вляют из мел ьче нный лед. Смесь подкисляют хлористоводородной кислотой и зкстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают.

Получают 44 мас,ч. (56%) 1-(этоксикарбонил)-3-пирролидинкарбоновой кислоты в виде маслянистого остатка (промежуточное соединение 19). в} К перемешиваемому раствору 44 мас,ч. 1-этоксикарбонил-3-пирролидинкарбоновой кислоты в 520 мас,ч. дихлорметана по каплям добавляют 35 7 мас.ч. хлористого тионила при 20 С. По окончании добавки смесь оставляют на ночь при перемешивании. Реакционную смесь выпаривают.

Получают 49 мас.ч. этилового эфира 3(хлоркарбонил)-1-пирролидинкарбоновой кислоты (10%) в виде маслянистого остатка (промежуточное соединение 20). г) Смесь 22 мас,ч. этилового эфира

3-(хлоркарбонил)-1-пирролидинкарбоновой кислоты, 36 мас,ч. N,N-диметилацетамида, 3 мас,ч, 4%-ного раствора тиофена и

2 10 мас.ч. 2,2 -оксибиспропана гидрогенизируют при нормальном давлении и комнатной температуре с 3 мас,ч. 10%-ного палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают.

Получают 17 мас,ч. (93%) этилового эфира

16

1724013

3-формил-1-пи рролидинкарбоновой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 21). д) К перемешиваемой и охлажденной (смесью лед — вода) смеси 18 мас,ч, этилового эфира 3-формил-1-пирролидинкарбоновой кислоты и 100 мас.ч. пиридина добавляют сначала 11,4 мас.ч. 1,3-пропандикарбоновой кислоты и затем 5 капель пиперидина. По окончании добавки перемешивание продолжают при нагревании с обратным холодильником 3 ч, Реакционную смесь выпаривают и получают 13 мас.ч. (57 ) 3-(1-(этоксикарбонил)-3-пирролидинил)-2-пропановой кислоты в виде маслянистого остатка (промежуточное соединение

22). е) Смесь 13 мас.ч. 3-(1-(этоксикарбонил)3-пирролидинил)-2-пропановой кислоты и

100 мас.ч. уксусной кислоты гидрогенизируют при нормальном давлении и 20 С с 2 мас.ч, 10 -ного палладия на угле.

После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток помещают в метилбензол, последний снова выпаривают и получают 13 частей (100 ) 1-(этоксикарбонил)-3-пирролидинпропановой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение

23).

Аналогично получают 1-(этоксикарбонил)-4-пиперидинбутановую кислоту (промежуточное соединение 24).

Пример7, а) Раствор этилата натрия готовят из 400 мас.ч, этанола и 13 мас.ч. натрия. После удаления избытка этанола к 159 мас,ч, этилового эфира а-циано-1-(фенилметил)-4пиперидинуксусной кислоты по каплям добавляют 700 мас.ч. 1,1 -оксибисэтана в

79 мас.ч. иодометана. По окончании добавки реакционную смесь оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают, Остаток обращают в хлористоводородную соль в 2-пропаноле, Соль отфильтровывают и сушат.

Получают 100 мас.ч. (53,7 ) этилового эфира а-циано-а -метил-1-(фенилметил)-4и иперидинуксусной кислоты, моногидрохлорид (промежуточное соединение 25), б) К 45 мас.ч. охлажденного этилов о го эфира а-циа но- а-метил-1-(фен ил метил)4-пи перидинуксусной кислоты доба вл я ют

250 мас.ч. 2 н. раствора гидроокиси натрия.

Реакционную смесь оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температуре, затем охлаждают, нейтрализуют хлористоводородной кис )отой и выпаривают, Остаток поглощают 45 мас.ч. N,N-диметилформамида. Смесь нагревают 5 ч при

150 С, затем снова выпаривают. Получают

16 мас.ч. (30,3 ) моногидрохлорида а-ме5 тил-1-(фенилметил)-4-пиперидинацетонитрила (промежуточное соединение 26). с) 29,2 мас.ч. моногидрохлорида а-метил-1-(фенилметил)-4-пиперидина цетонитрила по каплям добавляют к 166 мас.ч, .10 70 -ного раствора серной кислоты. По окончании добавки перемешивание продолжают 6 ч примерно при 150 С. После охлаждения добавляют 240 частей этанола и смесь оставляют на ночь при нагревании с обрат15 ным холодильником и перемешивании. Реакционную смесь охлаждают, выливают в измельченный лед и обрабатывают гидроокисью аммония. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют

20 и выпаривают. Получают 22 мас.ч. (72,7 ) этилового эфира а-метил-1-(фенилметил)-4пиперидинуксусной кислоты (промежуточное соединение 27), Пример 8.

25 а) К перемешиваемой и охлажденной (-15 С) смеси 11,1 мас.ч. гидроокиси калия и

96 мас,ч. воды по каплям добавляют раствор

31,8 мас.ч. этилового эфира 1-(фенилметокси)-карбонил-4-пиперидинпропановой кис-.

30 лоты в 38 мас.ч. этанола в течение 20 мин.

По окончании добавки реакционную смесь оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают при <50 С. Реакцион35 ную смесь выливают в измельченный лед и обрабатывают концентрированной хлористоводородной кислотой, Отделенный водный слой экстрагируют дихлорметаном.

Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают.

40 Получают 29 мас,ч, (100 ) 1-((фенилметокси)-карбонил)-4-пиперидинп ропановой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 28). б) К перемешиваемой смеси 29 мас,ч.

45 1-((фенилметокси)-карбонил)-4-пиперидинпропановой кислоты и 520 мас.ч. дихлорметана по каплям добавляют 14,9 мас.ч. хлористого тионила, По окончании добавки перемешивание продолжают до ylpa n pu

50 комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают и получают .28,3 мас,ч. (91,5 ) фенилметил-4-(3-хлор-3-оксоп ропил)-1-пиперидинкарбоксилата в виде остатка (промежуточное соединение 29).

55 с) К перемешиваемой и охлажденной (ледяная баня, — 10 С) смеси 3,4 мас,ч. тетрагидробората натрия и 188 мас.ч. N, N-диметилформамида по каплям добавляли

28 мас.ч. фенилметилового эфира 4-(3-хлор17

1724013

3-о ксо и ро пил)-1-и и и ер иди н ка рбо новой кислоты (экзотермическая реакция, температура повышается до 38 С). По окончании добавки реакционную смесь оставляют на 2 дня при перемешивании при комнатной 5 температуре. Реакционную смесь выливают в воду, продукт экстрагируют метилбензолом. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают.

Получают 15,4 мас.ч. (61,67) фенилметил-4-(3-окси пропил)-1-пиперидинкарбоксилата в виде остатка (промежуточное сое- . динение 30).

Аналогично получают: 15

Этиловый эфир 4-(4-оксибутил)1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 31)

Этиловый эфир 3-(3-оксипропил)-1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде масля- 20 нистого осадка (промежуточное соединение

32)

Этиловый эфир 3-{2-оксиэтил)-8-азабицикло(3,2,1)октан-8-карбоновой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 25

33);

Этиловый эфир цис-4-{2-оксиэтил)-3-метил-1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 34).

Пример 9. 270 мас.ч. тетрагидрофура- 30 на добавляют осторожно к 10 мас.ч. тетрагидроалюмината лития. К полученной смеси по каплям добавляют раствор 66 мас.ч. этилового эфира 1-{фенилметил)-пиперидинпропановой кислоты и 180 мас.ч. тетра- 35 гидрофурана (экзотермическая реакция, температура повышается примерно до

45 С), Реакционную смесь оставляют на ночь при перемешивании и нагревании с обратным холодильником. Смесь охлажда- 40 ют на ледяной бане с солью и разлагают при

0 С последовательно на 10,5 мас.ч. воды, 7,8 мас.ч. 20 -ного раствора гидроокиси натрия и 33,8 мас,ч. воды, Смесь фильтруют через диатомовую землю, фильтрат выпари-. 45 вают, Получают 56 мас,ч, (100 ) 1-(фенилметил)-4-пиперидинпропанола в виде остатка (промежуточное соединение 35), . 50

Аналогично получают: цис-3-{Фенилметокси)-1-(фенилметил)4-пиперидинэтанол в виде маслянистого остатка (промежуточное соединение 36) цис-3-Метокси-1-(фен илметил)-4-пипе- 55 ридинэтанол в виде маслянистого остатка (промежуточное соединение 37) ,В-Метил-1-{фен ил метил)-4-пи перидинэтанол в виде маслянистого остатка (промежуточное соединение 38).

Пример10. а) К перемешиваемому раствору гидроокиси натрия (152 мас.ч.) в 1000 мас.ч. воды добавляют раствор 249,5 мас.ч. ацетата

4-пиперидинпропановой кислоты (1:1) в

900 мас.ч. воды и 270 мас.ч. тетрагидрофурана. После охлаждения на бане из смеси 2-пропанон — углекислый газ по каплям добавляют раствор 119,4 мас.ч. этилового эфира карбохлоридата в 270 мас,ч. тетрагидрофурана. По окончании добавки перемешивание продолжают 3 ч при температуре 0 — 5 С. Реакционную смесь 2 раза промывают 420 мас.ч. 1,1 -оксибисэтана.

Водную фазу подкисляют. концентрированной хлористоводородной кислотой. Продукт экстрагируют трижды 520 мас.ч. дихлорметана. Реакционную смесь выпаривают. Маслянистый остаток пять раз суспендируют в

210 мас.ч. петролейного эфира, последний каждый раз сливают. Остаток выпаривают досуха.

Получают 200 мас.ч. (93 ) 1-(этоксикарбонил)-4-пиперидинпропановой кислоты в виде маслянистого остатка (промежуточное соединение 39). б) К перемешиваемой смеси 200 мас.ч, 1-(этоксикарбонил)-4-пиперидин пропа новой кислоты и 750 мас.ч. трихлорметана добавляют 320 мас.ч. хлористого тионила. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч. Реакционную смесь выпаривают с метилбензолом. Остаток отгоняют, Получают 102,6 мас.ч, (47 ) этилового эфира 4-(3-хлор-3-оксопропил)-1-пиперидинкарбоновой кислоты, т.кип. 165 — 170 С при 399 Па (промежуточное соединение 40). в) Смесь 102 мас,ч. этилового эфира 4(3-хлор-3-оксопропил)-1-пиперидинкарбоновой кислоты, 45 мас.ч. 2,6-диметилпиридина и 630 мас,ч. тетрагидрофурана гидрируют при нормальном давлении при комнатной температуре с 5 мас.ч. 10 -ного палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток растворяют в 650 мас.ч. дихлорметана. Раствор дважды промывают 100 мас.ч. 5 -ного раствора хлористоводородной кислоты и два раза 100 мас.ч. воды, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток отгоняют. Получают

71,1 мас.ч. (81 ) этилового эфира 4-(3-оксопропил)-1-пиперидинкарбоновой кислоты, т.кип. 130 — 135 C при 133 Па (промежуточное соединение 41). г) Смесь 36 мас.ч. этилового эфира 4-{3оксопропил)-1-пиперидинкарбоновой кислоты и 450 мас.ч, тетрагидрофурана

1724013

20 б) Смесь 4,8 мас.ч. этилового эфира 4-(2(1-(фе н ил метил)-4-и и пе р иди н ил)-это кси)бензойной кислоты ()-2-бутендиоата (1:1) и

120 мас.ч. этанола .-идрогенизируют при нормальном давлении и при 50 С с 2 мас.ч.

10 j(,— íoão палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2пропанола.

55 гидрогенизируют при 20 С и нормальном

f давлении с 2 мас.ч. никеля Ренея. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают, Остаток растворяют в 5

200 мас.ч. дихлорметана. Органический слой промывают 100 мас.ч. раствора разбавленной хлористоводородной кислоты, сушат, фильтруют, выпаривают и получают

36 мас.ч. (98,3 ) этилового эфира 4-(3-ок- 10 сипропил)-1-пи пер иди н кар боновой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 42).

Аналогично получают:

Метиловый эфир 3-(2-оксиэтил)-1-пир- 15 ролидинкарбоновой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 43)

Этиловый эфир 4-(2-оксиэтил)-1-пиперидинкарбоновой кислоты в ви