Способ получения алкиловых эфиров сахароаскорбиновой кислоты

Способ получения алкиловых эфиров сахароаскорбиновой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается Сахаров и, в частности , получения алкиловых эфиров сахароаскорбиновой кислоты общей Формулы Ri-0-C(0)-C-CН (-v ОРз)-СН-О-С(О)- C(OR2) С-О-СНа-СеНб, где RI - фенил, 4-метоксифенил, С1 С18-алкил; R2 - Н или бензил; Нз - Н или ацетил, которые, как промежуточные продукты, могут быть использованы для синтеза активных веществ с антиокислительным действием. Цель изобретения - создание новых полупродуктов указанного назначения. Синтез ведут этерификацией сахароаскорбиновой кислоты соответствующим Ri-спиртом. Новые вещества получают с хорошим выходом (до 93%). k

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

COOR

CgHg — CHg — О ORt (21) 4742208/04 (22) 26.10.89 (62) 4356034/04 (23) 14,06.88 (31) 62-14 8376 (32) 15.06.87 (33) JP (46) 23.04.92. Бюл. ¹ 15 (71) Такеда Кемикал Индастриз Лтд (JP) (72) Коити Матсумура, Есиаки Симизу, Есихиро Сугихара и Норитоси Мисе (JP) (53) 547.455.07 (088.8) (56) Патент США ¹- 2428438, кл. 549-435, 1947.

Патент США ¹ 2483251, кл. 260-344,5, 1949.

Brandance S. et al. Studies on the

Sntramolccular Claisen Condensation. Facile

Synthesis of Tetronic Acids. —;1.0rg.Chem„

1984, 49, № 5, р.927-928.

Изобретение относится к химии сахаров, в частности к способу получения новых алкиловых эфиров сахароаскорбиновой кислоты общей формулы где R< — фенил, 4-метоксифенил или C> — С1аалкил;

Rz — водород или бензил;

Вз — водород или ацетил,,, Ы„„1 729292 АЗ (st)s С 07 D307/62,,С 07 Н 15/18 1/00 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛОВЫХ

ЭФИРОВ САХАРОАСКОРБИНОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается сахаров и, в частности, получения алкиловых эфиров сахароаскорбиновой кислоты общей фоомУлы

R) О-С О) С СН(ъ " 083) СН, О C(0)

СОВ2 = С вЂ” О-СН2 — СоНь, где R1 — фенил, 4-метоксифенил, C> — С1а-алкил; R2 — Н или бензил; йз — Н или ацетил, которые, как промежуточные продукты, могут быть использованы для синтеза активных веществ с антиокислительным действием. Цель изо- . бретения — создание новых полупродуктов указанного назначения. Синтез ведут этерификацией сахароаскорбиновой кислоты соответствующим Я1-спиртом. Новые вещества получают с хорошим выходом (до

93%). которые я вля ются и ром ежуточ ными и родуктами для синтеза новых сложных эфиров

L-гюло и 0-глюкосахароаскорбиновой кислоты или их солей, обладающих антиокислительным действием.

Целью изобретения является создание на основе известных методов способа получения новых алкиловых эфиров сахароаскорбиновой кислоты, являющихся и ромежуточ ными и родуктами для синтеза полезных продуктов.

Пример 1 (сравнительный). Среду

PYG содержащую, Д: пептон 0,5; дрожжевой экстракт 0,5; глюкоза 1,0;. К2НР04 0,1, . вводят в 200-миллилитровую колбу Эрлеимейера и стерилизуют паром при 120 С в течение 20 мин. Эту колбу инокулируют одной полной петлей свежеприготовленных

1729292

Элементный анализ.

Вычислено, %. С 23,30; Н 4,24; Са 12,96.

С6Н608са 3,5 Н20

Найдено, %: С 23,15; Н 4,18; Са 14,00..

Удельное вращение; (a)p = — 11,0 (c =

=1,075%, 0,1 н. HCI, сразу же после растворения); (а )о =+9,0 (c = 1,075%, 0,1 í.HCI, после установления равновесия), 55 клеток Pseudomonas aeruginosa 3448, выращенных при 28 С в течение двух дней на сланцевой среде, приготовленной путем ввода в среду PYG 2,0О/ агара. Культивация осуществлялась при 30 С в течение 24 ч с 5 вращательным взбалтыванием для затравочной культуры.

После предварительного доведения величины рН до 7,0 посредством NaOH и бактериальной фильтрации с использованием 10 фильтра размером пор 0,45 мкм в среду PYQ вводят 1 мл указанной затравочной культуры и осуществляют взбалтывание культуры при 30 С в течение 24 ч, При осуществлении жидкостной хроматографии высокой степе- 15 ни разрешения с использованием колонки с сульфонированным полистироловым гелем (Shimadzu, SCR-101Н колонке размерами

7,9 мм х 30 см; подвижная фаза: разбавленная серная кислота, рН 2,2; расход потока 20

0,5 мл/мин; детектор;дифференциальный дифрактометр) полученный питательный бульон содержит 9,02 мг/мл -кетоглукаро2 вой кислоты, Клетки удаляют из 590-миллиметрового 25 питательного бульона путем центрифугирования, в результате получая 580 мл поверхностного слоя. Катионы этого поверхностного слоя удаляют путем пропускания через колонку катионообменной 30 смолы Амберлит 1R120 (Н -форма; 200 мл) и промывки 150 мл деионизированной воды, а затем поверхностный слой обесцвечивают, пропуская его через колонку активированного угля (70 мл) и промывая 35 деионизированной водой (50 мл).

Величину рН полученного обесцвеченного потока (780 мл) доводят до 6,5 посредством Са(ОН)2, затем поток фильтруют для устранения мутности и концентрируют.до 40

20 мл при пониженном давлении так, что в концентрате образовываются белые аморфные кристаллы. Эти кристаллы собирают на стеклянный фильтр, промывают небольшими количествами холодной воды, метано- 45 лом и затем простым этиловым эфиром, и высушивают при пониженных давлениях. В результате получают 5,04 г дикальций-2-кето-D-гл ю ка рат (3,5-гид рата), т. пл. 152 — 157 С (разл,). 50

ИК-спектр (KBr), v, см1: 3590; 3500;

3400 — 2700 (широкий); 1650; 1600; 1430;

1380; 1360; 1300; 1250; 1240; 1220; 1125;

1095; 1065; 1040; 1005; 995; 955; 900; 840;

800; 765; 725.

Дикальций-2-кето-D-глюкарат содержит изменяющееся количество гидратированной воды. Метод элементного анализа показал, что данная соль представляет собой продукт в диапазоне от моногидрата до тетрагидрата.

Пример 2 (сравнительный). В перемешанную суспензию 5,0 г (0,0167 моль) дикальций-2-кето-D-глюкараттригидрата в 250 мл ацетона постепенно добавляют 2,5 мл концентрированной серной кислоты. После прекращения этого добавления перемешивание продолжают еще 3 ч. Нерастворимые вещества фильтруют с использованием 20 г

Hyflo Super CeI (Johns-Manuille, США) в качестве вспомогательного порошка для фильтрования, а затем промывают 1000 мл ацетона.

Фильтрат и промывки соединяют и выпаривают при пониженных давлениях, а кристаллические осажденные вещества извлекают путем фильтрации, промывают небольшими количествами этилацетата и затем высушивают в эксикаторе, в результате чего получают 3,80 г 2,3,0-изопропилиден-2-кето-D-глукаровой кислоты в виде бесцветных игл. Выход продукта составляют 91,7%, т.пл, 180 — 210 С {перекристаллизованный продукт из смеси ацетон/простой эфир, с разложением).

Данные элементного анализа.

Вычислено, : С 43,56; Н 4,87.

С9Н1208

Найдено, : С 43,57; Н 4,99, ИК-спектр (KBr) Р, см 1: 3400; 3300—

2800; 1750; 1690.

Спектр Н-ЯМР {d6-диметилсульфоксид, д): 1,30 (с., ЗН); 1,39 (с., ЗН); 4,35 — 4,7 (м„ЗН);

8 — 10 (шир., ЗН).

Спектр " С-ЯМ P (D20, д ): 25,3 (кв.); 25,9 (кв,); 76,7 (д.); 86,7 (д.); 8 (с.); 116,7 (c,); 170,4 (с.); 173,0 (с.).

Пример 3 (сравнительный).

Смесь 24,8 г (0,1 моль) 2,3,0-изопропилиден-2-кето-D-глукаровой кислоты и 50 мл концентрированной соляной кислоты перемешивают при 50 С в течение 20 мин, Полученную реакционную смесь концентрируют досуха при пониженных давлениях, В остаточный продукт концентрирования добавляют 10 мл дистиллированной воды и образующийся раствор пропускают через колонку хроматографического разделения со специальным активи1729292 рованным углем для хроматографий (50 мл) (Shirasage, зарегистрированная торговая марка, bakeda Chemical lndustrlesLtd) упакованным посредством дистиллированной воды. 5

После элюирования водой элюат концентрируют при пониженном давлении. 8 остаточный продукт концентрирования вводят небольшое количество дихлорметана, полученные нерастворимые материалы из- 10 влекают путем фильтрации и высушивают, получая 19,0 r сырого гидрата 0-глюкосахароаскорбиновой кислоты (D-эритрогекс-2энеро-1,4-лактона). Чистота продукта и его выход составляют 98,5 и 90,0 соответст- 15 венно, После перекристаллизации из высушенного ацетонитрила получают чистую

О-глюкосахароаскорбиновую кислоту, т.пл.

188 — 189 С (разл,).

Данные элементного анализа: 20

Вычислено, : С 37,91; Н 3,16, Сбнб07

Найдено, : С 37,80; Н 3„21.

ИК-спектр (KBr) v, см: 3580; 3500;

3400-3000; 1770; 1720; 1690; 1590. 25

Спектр Н-ЯМР (de-диметилсульфоксид, д ): 4,42 (д., 1Н); 4,95 (д., 1Н); 6,5 — 9,5 (шир., 2Н); 9,5 — 13 (шир., 2Н).

С и е ктр С-Я M P (ds-диметилсульфок13 сид, д ): 69,5 (д., 5-положение С); 77,2 (д., 30

4-положение С); 118,9 (с., 2-положение С);

152,3 (с„3-положение С); 170,5 (с., 1-поло- . жение С); 171,7 (с., 6-положение С).

Пример 4 (сравнительный), Суспензию 500 г сырого дикальций-2-кето-О-глю- 35 карата, содержащую 85,1 (1,417 моль) дикальциевой соли в форме тригидрата . (СоНоОвСа"ЗН20), которая определена методом жидкостной хроматографии высокого разрешения, в 1500 мл дистиллированной 40 воды перемешивают при комнатной температуре и одновременно медленно добавляют по каплям 214,9 r (2,126 моль) 97 -ной серной кислоты и после прекращения этого добавления смесь перемешивают в течение 45 ночи при комнатной температуре, Полученные нерастворимые вещества фильтруют и промывают 1000 мл дистиллированной воды. Промывки и фильтрат соединяют и концентрируют при пониженных 50 давлениях на водяной бане при 55 С до остаточного количества 300 мл. После охлаждения полученные нерастворимые вещества фильтруют, Фильтрат нагревают. в течение 8 ч на водяной бане при 55 С и 55 концентрируют при пониженном давлении.

К концентрату добавляют 200 мл дистиллированной воды и образующийся нерастворимый материал фильтруют, Образующийся таким путем раствор пропускают через колонку для хроматографического разделения, наполненную специальной маркой активированного угля для хроматографии (300 мл) (Shlrasagi, зарегистрированная торговая марка bakeda Chemical industries, Ltd), упакованного с помощью дистиллированной воды. Элюирование осуществляют дистиллированной водой. Злюат концентрируется при пониженном давлении, осажденные кристаллы извлекают путем фильтрации, высушивают, в результате чего получают первые сырые кристаллы.

Фильтрат снова пропускают через колонку с активированным углем, элюат концентрируют при пониженных давлениях, осажденные кристаллы извлекают путем фильтрации и высушивают, в результате чего получают вторую порцию сырых кристаллов. Фильтрат далее подвергают описанной обработке, получая третью порцию сырых кристаллов.

Первую, вторую и третью порции высушенных кристаллов объединяют и перемешивают вместе,.получая 247 г сырого моногидрата D-глюкосахароаскорбиновой кислоты. Чистота и выход продукта составляют 96,8 и 81,1% соответственно.

Чистый моногидрат D-глюкосахароаскорбиновой кислоты получают путем перекристаллизации из дистиллированной воды, т.пл, 134 — 138 С.

Данные элементного анализа.

В ычислено, : С 84,63; Н 3,87..

С8Н608

Найдено, : C34,52; Н 3,89.

ИК-спектр (KBr) v, см : 3580; 3500;

3400 — 3000; 1770; 1720; 1690; 1590.

Для удаления кристаллизационной воды из моногидата D-глюкосахароаскорбиновой кислоты могла осуществляться перекристаллизация из безводных органических растворителей или сушка при пониженных давлениях. Однако предпочтительна азеотропная дегидратация, которую проводят следующим образом.

100 мл ацетонитрила вводят в 10,0 г моногидрата 0-глюкосахароаскорбиновой кислоты. Ацетонитрил дистиллируют при пониженном давлении из смеси, и одновременно ацетонитрил в количествах, равноценных дистиллируемому ацетонитрилу, вводят в смесь непрерывным образом, в общей сложности отогнано 250 мл ацетонитрила. При дистилляции ацетонитрила начинается осаждение безводной 0-глюкосахароаскорбиновой кислоты. После дистилляции ацетонитрила осажденные продукты извлекают путем фильтрации и высушивают, в результате чего получают 8,8

1729292

10 метана в соотношении 1:10, получая 0,231 r кристаллов 5,6,0-изопропилиден-L-гюлосахароаскорбиновой кислоты с выходом

47,7%, т.пл. 158-159 С.

Данные элементного анализа. 5

Вычислено, %: С 46,96; Н 4,38.

СяН 1о07

Найдено, о : С46,42 Н 4,33.

ИК-спектр (Р, см, KBr): 3500-3100;

1765; 1705. 10 1

Спектр Н-ЯМР (бв-диметилсульфоксид, Я)1,47 (с., ЗН); 1,55 (с., ЗН); 4,95 (м., 2Н), Линия ОН-группы слишком широка для ее определения.

Пример 10 (сравнительный). Смесь 3,0 15 г О-глюкосахароаскорбиновой кислоты, 60 мл циклогексанодиметилацеталя и трех ка-, пель концентрированной серной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Вещества с низкой точкой 20 плавления отгоняют из реакционной смеси и остаточный продукт подвергают хроматографическому разделению в колонке с силикагелем с использованием смеси дихлорметана и этилацетата в качестве рас- 25 творителя. Растворитель удаляют из элюата путем дистилляции, Полученный продукт подвергают перекристаллизации из смеси дихлорметана и н-гексана, получая 1,53 r полугидрата 5,6,0-циклогексилиден-D-глю- 30 косахароаскорбиновой кислоты с выходом

34,7, т,пл. 80 — 85ОС.

Данные элементного анализа.

Вычислено, %: С 51,61; Н 5,41.

С12Н 1407.0,5 Н20 35

Найдено, : С 51,48„Н 5,18.

И К-спектр (v, см, КВ r): 3500 — 3100;

1770; 1690.

Спектр Н-ЯМР (ds-диметилсульфоксид, 1

Q1,20 — 2,00 (м., 10Н); 5,06 (с., 2Н); 8,5 (шир. 40

1Н); 11,1 (шир. 1Н).

Пример 11 (сравнительный). 2,00 г

5,6,0-изоп ропил иден-D-гл юкосахароаскорбиновой кислоты растворяют в 15 мл диметилсульфоксида. К полученному раствору по 45 каплям добавляют 1,20 г карбоната калия и

1,49 г бензилбромида, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч.

После прекращения реакции и удаления остаточных нерастворимых солей путем 50 фильтрации в фильтрат вводят 200 мл воды и затем ее экстрагируют три раза дихлорметаном, Экстракт промывают водой четыре раза, высушивают и концентрируют при пониженных давлениях. Остаточный продукт 55 концентрирования подвергают хроматографическому разделению в колонке с силикагелем с использованием смеси этилацетата и н-гексана (1:1) в качестве растворителя, получая 1,67 г 3,0-бензил-5,6-0-изопропилиден-0-глюкосахароаскорбиновой кислоты в виде пастообразного материала с выходом

59,9 . Этот продукт кристаллизуют в смеси простого эфира и н-гексана в соотношении

1:4, получая 0,55 г кристаллов, т.пл. 137—

139 С.

ИК-спектр (v, см, KBr): 3430; 1805;

1770; 1705.

Спектр "Н-SIMP (CDCI3,5 ): 1,55 (с., 6Н);

4,81 (д., 1Н, J =2 Гц); 5,00(д., 1Н, J =2 Гц);

5,40 (шир., ОН); 5,51 (с., 2Н); 7,38 (с., 5Н).

Масс-спектр (m/е): 320 (М+).

Пример 12 (сравнительный)..10,00 г

5,6,0-изопропилиден-D-глюкосахароаскорбиновой кислоты растворяют в 130 мл диметилсульфоксида. К полученному раствору по каплям добавляют 13,2 г карбоната калия и

11,0 r бензилхлорида, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1.6 ч.

После прекращения реакции оставшиеся нерастворимые соли удаляют путем фильтрации и к фильтрату добавляют 800 мл воды. Затем фильтрат трехкратно экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают четырехкратно водой, высушивают и подвергают хроматографическому разделению на силикагеле с использованием смеси этилацетата и н-гексана (1;2) в качестве растворителя, получая 6,22 . г.

2,3-д и-0-бе н зил-5,6-0-из оп ро и ил иден-Dглюкосахароаскорбиновой кислоты в виде маслянистого материала с выходом

34,9%

ИК-спектр (м, см жидкостная пленка):1800 — 1760; 1670.

Спектр Н-ЯМР (СОС!еЬ): 1;53 (с., 6H);

4,77 (д„1Н, J - 2 Гц); 4,96 (д., 1Н, J = 2 Гц);

5,14 (с., 2Н); 5,19 (с., 1Н); 5,23 (с,. 1Н); 7,07—

7,43 (м., 10Н).

Масс-спектр (m/е): 410 (М); 395, Пример 13 (сравнительный). 3,0 г

5,6,0-изопропилиден-0-глюкосахароаскорбиновой кислоты растворяют в 20 мл диметилсульфоксида..К полученному раствору добавляют 4,49 г карбоната калия, смесь перемешивают при комнатной температуре с высвобождением двуокиси углерода, Спустя 5 мин в реакционную смесь вводят по каплям 4,48 r бензилбромида и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч.

После прекращения реакции полученные нерастворимые вещества удаляют путем фильтрации и фильтрат вливают в 30 мл ледяной воды, после чего осуществляют экстракцию 200 мл дихлорметана. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют

1729292

55 удалением растворителя путем дистилляции при пониженных давлениях. Остаточный п родукт концентрирования подвергают хроматографическому разделению на силикагеле с использованием смеси этилацетата и н-гексана (1:2) в качестве растворителя, получая 2,36 г 2,3-ди-О-бензил-6,6,0-изопропилиден-0-глюкосахароаскорбиновой кислоты в виде маслянистого вещества с выходом 44,5 /о.

Пример 14 (сравнительный). 10,0 г

2,3-ди-О-бензил-D-изоаскорбиновой кислоты растворяют в 300 мл смеси диоксана и воды (1:2), к этому раствору добавляют 10 r

57, -ного Pd/Ñ, после чего осуществляют нагрев при 60 С. Воздух барботируют в смеси со скоростью 900 мл/мин и одновременно водный раствор МаНСОз вводят в данную смесь с использованием регулятора рН для поддержания величины рН смеси, равной 7, После протекания реакции в течение 4 ч катализатор удаляют из реакционной смеси путем фильтрации и промывают небольшим количеством смеси диоксандиола.

Промывки соединяют с фильтратом, Фильтрат выпаривают при пониженных давлениях, полученные осадки извлекают путем фильтрации и промывают небольшим количеством этилацетата, получая 5,4 г белого порошка.

Эти порошки растворяют в 200 мл воды и раствор промывают 60 мл этилацетата. В водный слой вводят разбавленную соляную кислоту, доводя величину рН до 2 — 3, и водный слой экстрагируют двукратно этилацетатом каждый раз порциями по 120 мл.

Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют с удалением растворителя путем дистилляции при пониженных давлениях.

Полученные твердые вещества перекристаллизовывают из горячей воды, получая

3,66 г 2,3-ди-О-бензил-D-глюкосахароаскорбиновой кислоты с выходом 35,2, т.пл.

123 — 124 С (разл,).

ИК-спектр (т, см, KBr): 3400; 1770;

1740; 1680.

Спектр Н-ЯMP (CDClg, ): 4,67 (л„1Н);

5,06 (с„ЗН); 5,15 (с„2Н); 6,5 (шир., 2Н);

7,1 — 7,4 (MÄ 10H).

Спектр С-ЯМР (d -диметилсульфоксид,5 ): 69,1 (д.);72,9 (т,) 73,9 (т,); 76,6 (д.);

121,4 (с,); 127,3 (д.); 128,2 и 128,4 (д,); 128,5 и

128,7 (g.); 135,6 (с.); 136,2 (с.); 156,8 (с.); 168,8 (с.); 171,0 (с.).

Пример 15. 22,2 г моногидрата D-глюкосахароаскорбата растворяют в 200 мл диметилсульфоксида и к полученному раствору постепенно добавляют 18,0 г карбоната калия с одновременным перемеши5

40 ванием. В смесь вводят по каплям 27,9 г бензилхлорида и осуществляют перемешивание при комнатной температуре в течение

24 ч.

После прекращения реакции в реакционную смесь вводят 500 мл ледяной воды и смесь экстрагируют 2 л простого эфира, а затем 500 мл этилацетата. Экстракты соединяют, промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют путем удаления растворителя при дистилляции при пониженных давлениях, Остаточный продукт концентрирования подвергают хроматографическому разделению на силикагеле с использованием хлороформа в качестве растворителя, получая

24,1 r метил-2,3-ди-О-бензил-D-глюкосахароаскорбата в виде маслянистого продукта с выходом 62,6 /.

ИК-спектр (v, см, жидкостная пленка): 3450; 1760; 1690; 1675.

Спектр "Н-ЯМР (СОС!з,5): 3,63 (С., ЗН);

4,6 — 4,8 (м.;1Н); 5,05 — 5,3 (м., 6Н); 6,5 (шир„

1H); 7,2 — 7,6 (м., 10H).

Пример 16 (сравнительный). 56,15 г метил-2,3-ди-О-бензил-D-глюкосахароаскорбата вводят в смесь 110 мл 2 н. соляной кислоты и 200 мл ацетонитрила, а затем эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч.

После прекращения реакции реакционную смесь концентрируют досуха; В остаточный продукт концентрирования вводят небольшое количество смеси н-гексана и этилацетата и оставшиеся нерастворимые вещества извлекают путем фильтрации и высушивают, получая 38,2 г 2,3-ди-О-бензилD-глюкосахароаскорбиновой кислоты с выходом 70,6/.

Пример 17 (сравнительный). 4 07 г

2,3-ди-О-бензил-5,6,0-изопропилидеí-D» глюкосахароаскорбиновой кислоты нагревают при 60 С в смеси 20 мл воды и уксусной кислоты (1;1) в течение 1,5 ч. После прекращения реакции реакционную смесь концентрируют при пониженных давлениях и остаточный продукт концентрирования перекристаллизовывают из смеси этилацетата и н-гексана, получая 3,50 г 2,3-ди-О-бензилD-глюкосахароаскорбиновой кислоты с выходом 94,0 /о.

Пример 18 (сравнительный), 7 13 г

2,3-ди-О-бензил-L-аскорбиновой кислоты растворяют в 250 мл смеси диоксана с водой (1:2) и к ней добавляют 7 г 5,-ного Pd/С, после чего осуществляют нагрев при 60 С.

В смесь барботируют воздух со скоростью

900 мл/мин и одновременно в смесь вводят водный раствор йаНСОз, используя регуля13

1729292

5

20

40

55 тор рН с целью поддержания величины рН=

=7, После протекания реакции в течение 5 ч катализатор удаляют из реакционной смеси путем- фильтрации, промывают небольшим количеством смеси диоксана с водой и промывки соединяют с фильтратом. Фильтрат концентрируют при пониженных давлениях, образующиеся осадки извлекают путем фильтрации и промывают небольшим количеством этилацетата, получая 4,8 г бесцветного порошка.

Эти порошки растворяют в 160 мл воды и раствор промывают 60 мл этилацетата.

Полученный в результате водный слой отделяют и добавляют к нему разбавленную соляную кислоту, доводя величину рН водного слоя до 1 — 2. Затем водный слой экстрагируют двукратно этилацетатом, каждый раз порциями по 120 мл; Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют с удалением растворителя путем дистилляции при пониженных давлениях. Полученный остаточный продукт очищают путем хроматографии на силикагеле с использованием хлороформа в качестве растворителя, получая 4,20 r 2,3ди-О-бензил-L-гюлосахароаскорбиновой кислоты в виде маслянистого вещества с выходом 56,7 .

Данные элементного анализа.

Вычислено, : С 64,24; Н 4,96.

С20Н1807.0,2 Н20

Найдено, : С 64,21; Н 4,98.

ИК-спектр (1, см, жидкостная пленка): 3530 — 3150; 3060; 3040; 2750 — 2750; 1760;

1735; 1680; 1660.

Спектр Н-Я М Р (бб-ди метил сул ьфоксид, 1

94,30 (д„1Н); 4,95 (с., 2Н); 5,20(д., 1Н); 5,25 (кв., 2Н), 7,20 — 7,45 (м., 5Н). Сигналы ОН и

СООН протонов широки для определения.

Пример 19. Смесь 196 г моногидрата

L-гюлосахароаскорбиновой кислоты, 5 ь л концентрированной соляной кислоты и 800 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. После прекращения реакции материалы с низкой температурой кипения отгоняют при пониженных давлениях, получая сырой метил- .гюлосахароаскорбат в виде вязкой жидкости. Этот сырой продукт растворяют в 800 мл диметилсульфоксида и в полученный раствор вводят 276 г карбоната калия и

242 г бензилхлорида, после чего осуществляют перемешивание при комнатной температуре в течение 16 ч.

После прекращения реакции в реакционную смесь вводят 500 мл воды и смесь трехкратно экстрагируют дихлорметаном в количестве 3 л. Экстракт высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют путем удаления растворителя дистилляцией при пониженных давлениях.

Полученный остаточный продукт отделяют и очищают путем хроматографического разделения на силикагеле с использованием дихлорметана в качестве растворителя, получая 48,7 г метил-3,0-бензил- -гюлосахароаскорбата общим выходом 17 6 и 142 r метил-2,3-ди-О-бензил- =гюлосахароаскорбата общим выходом 39,2 (оба в виде маслянистых материалов).

Данные элементного анализа метил3,0-бензил-L-гюлосахароаскорбата.

Вычислено, %: С 57,14; Н 4,80.

С14Н1407

Найдено, : С 56,87; Н 4,53.

ИК-спектр (v, см,-жидкостная пленка): 3600 — 3100; 3050; 1760; 1690.

Спектр Н-ЯМР (СОС!з,g): 2,94 (д., 1Н);

3,87 (с., 3 Н); 4,50 (м., 1 Н); 4,88 (ши р., 1H); 4,99 (д., 1Н): 5,38 — 5,55 (кв„2Н); 7,2 — 7,45 (м., 5Н).

Данные метил-2,3-ди-О-бензил-1 -гюлосахароаскорбата.

Элементный анализ, Вычислено, : С 65,62; H 5,24.

С21Н2007

Найдено, : С 65,68; Н 5.32.

ИК-спектр (v, см жидкостная пленка):

3600-3200; 3100-2850; 1760; 1680.

Спектр Н-ЯМР (CDClg$ ): 2,95 (д., 1Н);

3,84 (с., ЗН); 4,35 — 4,50 (кв., 1 Н); 4,94 (д., 1Н);

5,09 (c., 2Н); 5,05 — 5,35 (кв;, 2Н); 7,20 — 7,40 (м., 10H).

Пример 20 (сравнительный)..В раствор

122 г метил-2,3-ди-О-бензил-1=гюлосахароаскорбата в 500 мл ацетонитрила вводят 200 мл 3 н. соляной кислоты и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч.

После прекращения реакции реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаточный продукт очищают путем хроматографического разделения на силикагеле, используя хлороформ в качестве растворителя, получая 79 г 2,3-ди-О-бензилL-гюлосахароаскорбиновой кислоты с выходом 67,2%.

Пример 21 (сравнительный). В смесь

25,0 г 2,3-ди-О-бензил-D-глюкосахароаскорбиновой кислоты, 20 мл безводной уксусной кислоты и 200 мл дихлорметана вводят одну каплю концентрированной серной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. После прекращения реакции вещества с низкой температурой кипения удаляют путем дистилляции при пониженных давлениях и полученный остаточный продукт подвергают хроматографическому разделению на силикагеле с

1729292

16 использованием смеси дихлорметана и метанола в соотношении 95:5 в качестве растворителя, получая 23,75 г

2,3-ди-О-бе н зил-5-а цетил-D-гл ю коса ха роаскорбиновой кислоты с выходом 85,3%, т.пл. 85 — 92 С.

Данные элементного анализа.

Вычислено, %: С 64,07; Н 4,89.

С22Н2008

Найдено, %. С 63,97; Н 4,95.

ИК-спектр (v, см 1, КВг): 3200; 1770;

1760; 1745; 1660.

Спектр "Н-ЯМР (CDCI8$ ): 2,09 (., 3H);

5,09 (с., 2Н); 5,12 (д., 1Н); 5,18 (с., 2Н); 2,56 (д.; 1Н); 7,05 — 7,4 (м., 10Н). Сигнал СООН широк для определения, Пример 22 (сравнительный). 573 r дикальций-2-кето-D-глюкарата суспензируют в 400 мл метанола. В суспензию вводят

2,4 г серной кислоты и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 90 мин.

После прекращения реакции в реакционную смесь вводят бикарбонат натрия до тех пор, пока смесь не становится нейтральной, а затем нерастворимые сульфат кальция и бикарбонат натрия удаляют путем фильтрации, Фильтрат концентрируют при пониженных давлениях и вводят ацетон в концентрат, удаляя из него нерастворимые соли путем фильтрации. Растворитель удаляют путем дистилляции при пониженном давлении из фильтрата и в фильтрат вводят воду, после чего осуществляют сушку при минусовой температуре и получают 2,1 г диметил-2-кето-D-глюкарата в виде сиропообразного материала с выходом 44,5%.

ИК-спектр (v, см, жидкостная пленка): 3600 — 3200; 1760 — 1720; 1630.

Спектр Н-ЯМР (d8 äèìåòèëñóëüôîêñèä, 1

Q.3,62 (cÄ 3H); 3,65 (с., 3H); 3,9 — 4,2 (м., ЗН);

5,6 (шир. 2Н); 6,8 (шир„1Н), Си е ктр С-Я MP (б8-диметилсульфок 1З сид ): 51,53 (кв,); 52,02 (кв.); 76,64 (д.); 77,89 (д.); 73,24 (д.); 79,03 (д,); 79,69 — 82,61 (д,);

99,99 (с.); 103,85 (с.); 168,59 (с.); 169,25 (с.);

169,90 (с.); 170,35 (с,).

Пример 23 (сравнительный). 100 г моногидрата 0-глюкосахароаскорбиновой кислоты растворяют в 1 л метанола. В раствор вводят три капли концентрированной серной кислоты и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч на водяной бане.

После прекращения реакции продукты с низкой температурой кипения удаля ют дистилляцией при пониженных давлениях и в концентрат вводят 300 мл дихлорметана.

Происходит медленная кристаллизация. После выдержки в холодильнике в течение но45

55 ции при нормальных температурах и при нормальных давлениях. После прекращения реакции катализатор удаляют из реакционной смеси путем фильтрации, а метанол удаляют путем дистилляции, получая кристаллические твердые вещества.

Эти твердые вещества перекристаллизовывают из смеси этилацетата и н-гексана в соотношении 2:1, получая 2,18 г метил-5,0ацетил-О-гл юкосахароаскорбата с выходом

93,7%, т.пл. 135,5 — 143 С.

Данные элементного анализа.

Вычислено, %: С 43,91; Н 4,09.

С9Н708

Найдено, %: С 43,81; K 4,04. чи образующиеся осадки извлекают путем фильтрации, промывают небольшим количеством простого эфира и высушивают при пониженных давлениях, получая 101,9 г мо5 ногидрата метил-0-глюкосахароаскорбата с выходом 95,5%, т,пл. 76,5 — 77,5 С (перекристаллизация из смеси метанола и дихлорметана в соотношении 1:1),.

Данные элементного анализа.

10 Вычислено, %: С 37,85; Н 4,54.

С7Н807 Н20

Найдено, %: С 37,75; Н 4,57.

ИК-спектр (м, см KBr): 3560; 35003100 (шир.); 1760 — 1740; 1690.

15 Спектр Н-ЯМ Р (d8-диметилсульфоксид ): 3,63 (с„ЗН); 4,50 (д., 1 Н, J = 3 Гц); 4,93 (д., 1Н, J =3; 6 — 9 (шир., 3H).

Пример 24 (сравнительный). B смесь

4,0 г метилиодида, 1,46 г моногидрата D20 глюкосахароаскорбиновой кислоты и 10 мл диметилформамида вводят 1,07 г карбоната калия с одновременным перемешиванием, реакция протекает при комнатной температуре в течение ночи. После прекращения

25 реакции реакционную смесь концентрируют при пониженных давлениях. В концентрат вводят 5 мл воды, а затем смесь нейтрализуют разбавленной соляной кислотой, Затем смесь трехкратно экстрагируют

30 простым эфиром, каждый раз по 300 мл.

Эфирный экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и простой эфир удаляют путем дистилляции при пониженных давлениях, получая твердые про35 дукты. Эти твердые продукты перекристаллизовывают из смеси метанола и дихлорметана, получая 0,47 г моногидрата метил-D-глюкосахароаскорбата с выходом

30,2%., 40 Пример 25 (сравнительный). 4,03 г метил-2,3-ди-О-бензил-5-ацетил-D-глюкосахароаскорбата растворяют в 40 мл метанола и вводят в этот раствор 200 мг 2%-ного

Pd/Ñ, осуществляя реакцию гидрогениза17

1729292

10

20

35

45

С7Н707Ва.0,5 Н20

ИК-спектр (1, см, KBr): 3370; 32002950; 1765; 1730; 1670.

Спектр Н-ЯМР (d6-диметилсульфоксид, 1

6): 2,11 (с., ЗН); 3,65 (с., ЗН); 5,16 (д., 1Н, J = 3

Гц); 5 47 (д., 1Н, J = 3 Гц), сигнал ОН размыт для определения.

Пример 26 (сравнительный). 10,2 г моногидрата метил-D-глюкосахароаскорбата растворяют в 150 мл метанола.и охлаждают ледяной водой. В данный раствор добавляют по каплям 1,8 г раствора гидрата окиси натрия в 70 мл метанола. После прекращения реакции метанол удаляют из реакционной смеси путем дистилляции при пониженных давлениях и в концентрат вводят 200 мл ацетона, в результате чего выпадает осадок. Осажденные вещества извлекают путем фильтрации и высушивают при пониженных давлениях, получая 10,3 г натриевой соли метил-D-глюкосахароаскор; бата с выходом 91,5%, т.пл. 110 С (с разл.), Данные элементного анализа.

Вычислено, %: С 34,44; Н 3,72.

СтНтОтйа-Н20

Найдено, %: С 34,20 Н 3,80.

ИК-спектр (v, см- KBr): 3700 — 2800;

1740; 1630-1590.

Пример 27 (сравнительный). 10,0 г моногидрата метил-D-гл юкосахароаскорбата растворяют в 200 мл метанола. В этот раствор по каплям вводят раствор 6,4.г октагидрата гидроокиси бария в 200 мл метанола с одновременным перемешиванием.

После удаления нерастворимых веществ путем фильтрации фильтрат концентрируют, получая осажденный продукта. В этот концентрат вводят ацетон в количестве 300 мл, осажденные вещества извлекают путем фильтрации, промывают ацетоном и высушивают, получая 9,7 г бариевой соли метил0-глюкосахароаскорбата с выходом 74,7%, т.пл. 150 С (с разл.).

Данные элементного анализа. . Вычислено, %: С 29,01; Н 3,13.

Найдено, %: С 28,92; Н 3,09, ИК-спектр (v, см, KBr): 3700 — 2500 (шир.); 1750 (кор.); 1740 (кор,); 1730; 1720 (кор.); 1600 (очень сильн.), Пример 28 (сравнительный). В раствор 10,0 r 1=гюлосахароаскорбиновой кислоты в 400 мл метанола вводят 0,5 мл концентрированной соляной кислоты и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После прекращения реакции метанол удаляют из реакционной смеси путем дистилляции при пониженных давлениях, получая пастообразный материал, который после выдержки в течение ночи при комнатной температуре становится полутвердым продуктом. Этот материал растворяют в горячем этилацетате и перекристаллизовывают из него; получая полугидрат метил-L-гюлосахароаскорбата с выходом

61,5%, т.пл, 100-101 С (с разл.).

Данные элементного анализа;.

Вычислено, %: С 39,45; Н 4,26.

С7Н807 0,5 Н20

Найдено, %: С 39,30; Н 4,25.

ИК-спектр (v, см " KBr): 3520; 3500—

3000 (шир.); 1765;.1750; 1735; 1690; 1670.

Спектр Н-ЯМР (d6-диметилсульфоксид, 1

$)8,7О (с., ЗН); 4,43 (шир., 1Н); 4,95 (д., 1Н, J

= 3 Гц); 5,7 (шир., 1Н); 8,4 (шир., 1Н); 11,1 (шир., 1Н).

Пример 29 (сравнительный). Смесь

10,4 г моногидрата 0-глюкосахароаскорбиновой кислоты, 30 мл этиленгликоля и одной капли серной кислоты нагревают с перемешиванием в течение 4ч на водяной бане при

100 С. Одну десятую часть полученной реакционной смеси подвергают хроматографическому разделению на.активированном угле с использованием смеси ацетона с водой (1:1) в качестве растворителя. Фракции, содержащие продукты, извлекают и очищают с использованием 400 мл Sefadex G-10, Затем эти фракции концентрируют при пониженных давлениях, получая 0,85 r полугидрата Р-оксиэтил-D-глюкосахароаскорбата в виде порошка с выходом 69,9%.

Данные элементного анализа.

Вычислено, %: С 39,51; Н 4,56, С8Н1608 0,5 Н20

Найдено, %: С 39,91 Н 4,76.

ИК-спектр (м., см- KBr): 3600-2800;

1770 — 1740;1700 — 1670.

Спектр Н-ЯМ Р (d6-диметилсульфоксид, 1

$)3,3 — 3,7 (т„2Н); 3,8-4,3 (т„2Н); 4,50 (д.. 1Н, J = 3 Гц); 4,97 (д., 1Н, J = 3 Гц);: 4-7 (шир., ЗН); 11,0 (шир., 1Н).

Пример 30 (сравнительный), Смесь

10,4 г моногидрата 0-глюкосахароаскорбиновой кислоты, 200 мл изопропилового спирта и одной капли концентрированной серной кислоты нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 ч. Полученную реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаточный продукт концентрирования растворяют в 500 мл этилацетата и его промывают водой. После сушки над сульфатом натрия растворител ь удаляют из смеси путем дистилляции при пониженных давлениях и остаточный продукт подвергают разделению в хроматографической колонке с силикагелем с использованием смеси этила цетата и дихлорметана в качестве растворителя, получая 8,5 г моногидрата изо1729292

19 пропил-0-глюкосахароаскорбата в виде маслянистого вещества с выходом 67,8%.

Данные элементного анализа.

Вычислено, %: С 43,20; Н 5,64.

С9Н1207 Н20

Найдено, %: C43,21; Н 5,59.

ИК-спектр(м, см- жидкостная пленка);

1, 3600 — 3000 (шир.); 1760 (кор.); 1740; 1720;

1690.

Спектр Н-ЯМР (d6-диметилсульфоксид, о)1,05 — 1,3 (6Н); 4,03 (кв., ". Н, J = 7 Гц); 4,43 (д.. 1 Н, 3 = 3 Гц); 4,87 (д., 1 Н, J = 3 Гц); 6,4 — 8,5 (шир., 2Н); 11,0 (шир., 1Н).

Пример 31 (сравнительный). В смесь

3,4 г изопропилидина, 2,08 г моногидрата

D-глюкосахароаскорбиновой кислоты и 30 мл диметилсульфоксида добавляют 1,52 г карбоната калия с одновременным перемешиванием в течение 15 ч, После прекращения реакции реакционную смесь вводят в 70 мл воды, нейтрализуют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют три раза этилацетатом суммарным объемом 500 мл.

Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия, растворитель удаляют путем дистилляции при пониженных давлениях. Остаточный продукт подвергают хроматографическому разделению на силикагеле с использованием этилацетата в качестве растворителя, получая

0,25 г моногидрата изоп ропил-0-гл юкосахароаскорбата с выходом 10,0%.

Пример 32 (сравнительный). Смесь

10,4 г D-глюкосахароаскорбиновой кислоты, 200 мл аллилового спирта и одной капли концентрированной серной кислоты нагревают с обратным холодильником на масляной бане при 105 — 110 С в течение 6 ч. После прекращения реакции реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаточный продукт концентрирования подвергают хроматографическому разделению на силикагеле с использованием этилацетата в качестве растворителя, получая

10,1 r аллил-D-глюкосахароаскорбата в виде маслянистого продукта с выходом 87,7%.

Данные элементного анализа.

Вычислено, %: С 46,96; Н 4,38.

Cg H1O07

Найдено, %: С 47,24; Н 4,70, ИК-спектр(м, см- жидкостная пленка): 1, 3600 — 2800 (шир.); 1760 — 1680 (шир.), Спектр Н-ЯМР (d6-диметилсульфоксид, Q:4,4 — 4,7 (м., ЗН); 4,92 (д„1Н, J = 3 Гц);

5,1 — 5,5 (м., 2Н); 5,5 — 6,2 (м„1Н + 1Н);8,3 (шир., 1Н); 11,1 (шир„1Н).

Пример 33 (сравнительный). Смесь

10,4 г моногидрата D-глюкосахароаскорбиновой кислоты, 25 мл пропаргилового спирта и одной капли концентрированной серной кислоты нагревают с обратным холодильником на масляной бане при 120 — 130 С в течение 4 ч. После прекращения реакции вещества с низкой температурой кипения

5 удаляют путем дистилляции при пониженных давлениях. Остаточный продукт подвергают хроматографическому разделению на силикагеле с использованием этилацетата в качестве растворителя, получая 8,3 г

10 полугидрата п ропаргил-D-гл юкосахароаскорбата в виде маслянистого вещества с выходом 70,0%.

Данные элементного анализа.

Вычислено, %: С 45,58; Н 5,82.

15 CgH607 0,5 Н20

Найдено, %: С 45,74; Н 4,13.

ИК-спектр(1, см, жидкостная пленка):

3600 — 2800 (шир,); 1770 — 1740 (шир.); 1730—

1670 (шир.).

20 Спектр Н-ЯМР (бв-диметилсульфоксид, 6}3,5 — 3,35 (1 Н); 4,57 (д., 1Н, J = 3 Гц); 4,6 — 4,8 (2Н);4,95 (д., 1Н, J =3 Гц); 5,0 — 6,6(шир„1Н);

8 (шир., ЗН); 11,1 (шир., 1Н), Пример 34 (сравнительный). Смесь

25 10,4 r моногидрата D-глюкосахароаскорбиновой кислоты, 50 мл изобутанола и одной капли концентрированной серной кислоты нагревают с обратным холодильником с перемешиванием в течение 4 ч. После прекра30 щения реакции реакционную смесь концентрируют при пониженных давлениях, остаточный продукт растворяют в 500 мл этилацетата, промывают водой и высушивают над безводным сульфатом натрия. После

35 удаления растворителя путем дистилляции остаточный продукт перекристаллизовывают из смеси простого эфира и этилацетата, получая 9,0 изобутил-D-глюкосахароаскорбата с выходом 73,1%, т.пл, 131 — 132 С.

40 Да