Способ получения производных карбазола или их физиологически приемлемых солей

Способ получения производных карбазола или их физиологически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных карбазола, в частности получения соединений общей ф-лы Qx АА-в-гл -(А,л HYKH Т Hi где , С| СЈ-алкил, С3-С6 алкинил, С С7 циклоалкил-С -С -алкил, фенил- C Cj-алкил; п 2 или 3; R2 C -Cg-- алкил; или галоген; А-В-группа СН-СН - или ., или их физиологически приемлемых солей, способных действовать на рецепторы 5-окситриптамина (5-ОТ) , локализованных на окончаниях первичных чувствительных нервов„ Цель - создание новых активных веществ указанного класса Синтез ведут дегидратированием соединения указанной ф-лы, в котором В замещено гидроксилом или его защищенным производным , с получением вещества В-группа: с последующим гидрированием двойной связи и получением группы гСН-СН -, удалением, при необходимости , защитной группы разделением смеси энантиомеров на отдельные энантиомеры, переводом свободного основания в нужную сольо Новые вещества эффективны без проявления нежелательных действий (малотоксичны)о сл

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (l9) (1!) (51)5 С 07- П 209/82

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

0

А В --1 г, А) 3Y(H

Кг общей формулы

)

П1 (CHa 1 сВ

К?

Ri

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

IlO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4203791/04 (22) 27, 11. 87 (31) 8628473 (32) 28.11.86 (33) GB (46) 30,04.92. Бюл. И 16 (71) Глэксо Груп Лимитед (СВ) (72) Гарольд Коутс, Джон Бродшо, Джеймс Ангус Белл, Дэвид Бедрик Хамбер и Джордж Бланш Эван (СВ) (53) 547.759.32.07(088,8) (56) Патент Швейцарии Ф 5878 19, кл. С 07 D 209/82, 1977.

Патент GB 1(- 2153821, кл. 0 07 D 209/82, 1983, Заявка EP N - 0191562, кл. С 07 D 209/82, 1983.„ (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

КАРБАЗОЛА ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕИЛЕИЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных карбазола, в частности получения соединений общей ф-лы

Изобретение относится к способу получения новых производных карбазола

2 где R =Н, С > --С(-алкил, С >-Сб-алкинил, С -С-г-циклоалкил-С(-С -алкил, фенилС -С -алкил; н = 2 или 3; R = С -С—

1 3 2 1 б алкил; (1=Н или галоген;,А- В-группа СН-СН вЂ” или С=СН-, или их физиологически приемлемых солей, способных действовать на рецепторы 5-окситриптамина (5-0Т), локализованных на окончаниях первичных чувствительных нервов. Цель — создание новых активных веществ указанного класса. Сн..нтез ведут дегидратированием соединения укаэанной ф-лы, в котором В замещено гидроксилом или его защищенным производным, с получением вещества с АB-группа: C=CH- с последующим гидрированием двойной связи и получением группы СН-СН вЂ, удалением, при необходимости, защитной группы разделением смеси энантиомеров на отдельные энантиомеры, переводом свободного основания в нужную соль. Новые вещества эффективны без проявления нежелательных действий (малотоксичны). где R — водород, С -С вЂ”; С -Сбалкинил, С -С <- циклоалкил-С1-С,г алкил, фенил-С1-Сз-алкил, т = 2 или 3, Тщ — имидазолил формулы

СН Г 1

M M

3 17 где R - С,-С -алкил; Q — атом водоРода или галогейа -А- — группа СНСН - или С=СНg. или их физиологически приемлемых солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами, а именно действующих на рецепторы 5-окситриптамина (5-ОТ) типа локализованных на окончаниях первичных чувствительных нервов.

Известны тетрагидрокарбазолоны общей формулы где К1 атом водорода или С4 1 -алкил, С 3 7-циклоалкил, С 3 7-циклоалкилС, -алкил, С3 g-алкенил, С y» to-алкинил, фенил или фенил-С1 у -алкил, а одна из групп, представленных R<„R3 и R< атом водорода или С1 -алкил, С 37 циклоалкил р С g6ßëê нил или фенил-С1» >-алкил, а каждая из двух других групп, которые могут быть одинаковыми или различными, атом водорода или С -алкил.

Цель изобретения - получение новых производных карбазола, являющихся мощными антагонистами действия 5-ОТ на 5-ОТ "нервных" рецепторах.

Цель изобретения достигается спо собом, который заключается в том, что проводят дегидратирование соединения общей формулы где К;, Q, ш и Ig имеют укаэанные значения или его защищенного производного с получением соединения общей формулы Т, где А-В-группа; формулы С=СН-, с последующим гидрированием с получением соединения общей формулы (I), где « А-В-группа формулы СН-СН вЂ” с последующим при необходимости удалением защитной группы и переводом сво31047 4 бодного основания в физиологически приемлемую соль.

Тонкослойная хроматография (ТСХ) выполняется на оксиде кремния, а фл шхроматография на колонках (ФХК) и хроматография на колонках с коротким путем (ХККП) на оксиде кремния (Мерк

9385 и Мерк 7747 соответственно).

1О Растворитель (система А) использован для хроматографии, означает дихлорметан:этанол:0,88 аммиачный раствор.

ПМР-спектр получают при 250 МГц (интегрирование, умножение). Органические

1 экстракты сушат над сульфатом магния или сульфатом натрия. Использованы следующие сокращения: ТГФ вЂ” тетрагидрофуран, ДМФ вЂ” диметилформамид, ИМСпромышленный метилированный раствори2О тель спиртового типа.

Промежуточный 1. 5-Метил-1-(трифенилметил)-1Н-имидазол- 4-метанол.

Раствор 13,1 г трифенилхлорметана в 80 мл сухого ДМФ прибавляют по каплям в течение 30 мин к перемешиваемому раствору 7,0 r солянокислого 4метил-(5-имидазолметанола) и 9,52 г триэтиламина в 75 мл сухого ДМФ при комнатной температуре в атмосфере азота и продолжают перемешивание

2,5 ч. Суспензию вйливают на лед (600 мл), перемешивают 30 мин и фильтруют. Полученный твердый продукт (12,0 r) дважды тщательно растирают с ацетоном (2x250 мл), чтобы полу35 чить 8,4 r целевого соединения, ТСХ (система А 94,5:5:0,5) Rf 0,19.

Промежуточный 2. 5-Метил-1-(три фенилметил)-1Н-имидазол-4-карбоксальдегид. Смесь 4,0 г 5-метил-1-(три4О фенилметил)-1Н-имидаэол-4-метанола, 40 г активированного диоксида марганца и 225 мл диоксана всю ночь перемешивают при комнатной температуре.

Суспензию.фильтруют и твердый продукт промывают 1 л горячего хлороформа.

Объединенные фильтраты выпаривают в вакууме, получают 4,0 r твердого продукта, который очищают ФХК, элюируя хлороформом, получают твердый про- к дукт, который тщательно растирают с гексаном (примерно 50 мл), чтобы получить 2,99 r целевого соединения, т.пл. 184 - 188 С (разл.).

Промежуточный 3. 1,2,3,9-Тетрагидро-3-1окси(5-метил-1-(трифенилметил)1Н-имид аз ол-4-Hzil метил)-9-метил-4карбазол-4-он.

1731047

Прибавляют 1,57 M (1,08 мл) н-бутиллития при -78 С в атмосфере азота о при перемешивании к раствору 0,24 мл диизопропиламина в 7 мл сухого ТГФ и перемешивают при О С 30 мин. Раствор о охлаждают до -78 C и прибавляют через канюлю к 282 мг 1,2,3,9-тетрагидро9-метил-4Н-карбазол-4-она при -78 С в атмосфере азота при перемешивании.

После 1 ч при -78 C и 1 ч при 0 С смесь охлаждают до -78 С и обрабатыо вают промежуточный продукт 2 (500 мг) в 6 мл ТГФ. После 4 ч при -78 С смеси дают нагреться до 23 С и перемешивают

14 ч. Полученный твердый продукт (реакционная смесь выпарена) охлаждают о до -78 С в 10 мп ТГФ, затем прибавляют 1 мл уксусной кислоты, нагрео вают до 0 С и выливают в 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют дихлорметаном (2x60 мл) и объединяют и сушат органические экстракты, затем выйаривают. Остаток очищают с помощью

ХККП, элюируя системой Л (967:30:3), получают целевое соединение (280 мг), т.пл. 141 - 147 С. .Промежуточный 4. 3-(3-фторфенилгидраэоно)-1-циклогексан-1-ол.

Обрабатывают 9,35 г солянокислого

3-фторфенилгидразина в 100 мл воды 29 мл.2 н.водного гидроксида натрия, полученный раствор прибавляют в течение 2 ч к перемешиваемому раствору

6,65 r циклогександиона-1,3 в 100 мл воды в атмосфере азота. Эту смесь перемешивают 18 ч и отфильтровывают полученный осадок, затем перемешивают со 150 мл воды. Твердый продукт снова отфильтровывают, промывают 50 мл воды и сушат, получают 9,90 г порошка, его промывают 2х200 мл гексана и соби-. рают твердый продукт, получают 5,3 r целевого соединения, т.пл. 142144 С.

Промежуточный 5. 7-Фтор-1,2 3- 9 . тетрагидро-4Н-карбазол-4-он.

Смесь 25 мл ледяной уксусной кислоты, 1,1 r 3-(3-фтор-фенилгидразоно)1-циклогексен-1-ола и 1 г плавленного хлорида цинка нагревают 20 ч при

100 С. Охлажденную реакционную смесь выливают в 35 мл воды и экстрагируют

2х30 мл дихлорметана. Объединенные и высушенные органические экстракты выпаривают, получают масло, которое очищают ХККП, элюируя этилацетатом! гексаном (3:2), получают 0, 15 r целевого продукта в виде порошка, т.пл.

23! — 233 С.

Промежуточный 6. 7-Фтор-1,2,3,95 тетрагидро-9-метил-4Н-карбазол-4-он, Раствор 1,0 г 7-Фтор-1,?,3 9-тетрагидро-4Н-карбазол-4-она в 8 мл сухого ДМФ прибавляют по каплям к перемешиваемой суспензии, охлаждаемой и» льду, 175 мг 78%-ной дисперсии в масле гидрида натрия, дважды промытой по

10 мл гексана, в 5 мл сухого ДМФ под азотом и продолжают перемешивание l,5 ч при комнатной температуре. Раствор охлаждают до 0 С, прибавляют по каплям 0,35 мл иодметана и продолжают перемешивание при 0 С в течение 2 ч. о

Суспензию выливают в 30 мл 87-ного водного бикарбоната натрия, экстра1и20 руют 2х30 мл дихлорметана и объединенные высушенные экстракты выпаривают и сушат в вакууме при 100 С в течение

18 ч, получают 1;03 г целевого соединения в виде твердого продукта, т.пл.

25 174 — 175 С.

Промежуточный 7. 1,2,3, 9-Тетрагидро-3- f(5-метил-1-(трифенилметил, -1Нимидазол-4-ил)метил -4Н-карбазол-4-он.

Раствор 4,2 г трифенилхлорметана в 40 мл сухого ДМФ прибавляют по каплям к раствору 3,5 г 1,2,.3,9-тетрагидро3-j(5-метил-111-имидазол-4-ил) ме гил 4Н-карбазол-4-она и 1,75 мл триэтиламина в 35 мл сухого ДМФ под азотом.

После 4 ч перемешивания смесь выливают в 300 мл воды и экстрагируют

3х100 мл дихлорметана. Объединенные экстракты промывают 200 мл воды, сушат и выпаривают и получают примерно

9 r масла, которое очищают ФКХ, элюируя системой А (200: 10: t) получают

4,57 r целевого продукта в виде пены, ТСХ (система А 200: 10:!) Rf 0,32.

Промежуточный 8. 4-(Хлорметил)-5метил-1-(трифенилметил)-1Н-имидазол.

Раствор 1,3 мл тионилхлорида в

10 мл сухого дихлорметана прибавляют в течение 5 мин к перемешиваемой суспензии 5,0 r 5-метил-1-(трифенилме50 тил)-1Н-имидазол-4-метанола в смеси

100 мл дихлорметана и 2 мл сухого ДМФ о о. при 0 С. Смесь перемешивают при О С в течение 30 мин и промывают последовательно 2х50 мл 87.-ного бикарбоната натрия, 50 мл воды, сушат и выпари55 вают в вакууме ниже 40 С, получают

О

5 r масла. Его растворяют в 100 мл эфира и полученный раствор фильтруют через слой оксида кремния, который

7 l73 затем промывают 2х100 мл эфира. Объединенные фильтраты выпаривают при . 40оС, получают пену, которую тщательно растирают с холодным гексаном и фильтруют, получают 4,2 r целевого продукта в вотще твердого продукта, т.пл. 133 — 135 C.

Промежуточный 9. 3-Метокси-6(f5метил-1-(трифенилметил)-1Н-имидазол4-ил)-метил)-2-циклогексан-он.

Прибавляют 21 мл 1,58 М н-бутиллития в гексане при -78 С под азотом к перемешиваемому раствору 4,6 мл диизопропиламина в 75 мл сухого ТГФ и о раствор перемешивают при 0 С в течение 30 мин. Раствор охлаждают до о

-78 С и прибавляют к раствору 3,4 г

3-метокси-2-циклогексен-1-она в 25 мл сухого ТГФ при -78 С под азотом при о перемешивании. После 1 ч перемешивания при -78 С и 30 мин при 0 С раствор охлаждают до -78 С и прибавляют по каплям раствор 10 г 4-(хлорметил)-5метил-1-(трифенилметил)-1Н-имидазола в 100 мл сухого ТГФ при перемешивании под азотом. Раствор 3 ч перемешивают при -78 С и 30 мин при 0 С обрабатьго о вают 400 мл 87.-ного бикарбоната натрия и экстрагируют 2х300 мл этилацетата. Объединенные высушенные органические экстракты выпаривают, получают около 13 г масла, которое очищают ХККП, элюируя системой А (967

:30:30), получают 3,28 г целевого соединения, т.пл. 145 - 148 С.

Промежуточный 10. 1,2,3,9-Тетрагидро-3- ((5-метил-1-(трифенилметил)1Н-имидазол-4-ил)метил)-9-(фенилметил)-4Н-карбазол-4-он.

Раствор 500 мг 1,2,3,9-тетрагидро3-((5-метил-1-(трифенилметил)-1Н-ими дазол-4-ил1метил -4Н-карбазол-4-ора в

3 мл сухого ДМФ прибавляют по каплям к перемешиваемой суспензии 38 мг 73Хной дисперсии в масле гидрида натрия в 1 мл сухого ДМФ под азотом. Через

20 мин прибавляют О, l4 мп бензилбромида и суспензию экстрагируют Зх25 мл дихлорметана, Объединенные высушенные органические экстракты выпаривают, получают примерно 850 мг масла, коФо рое очищают ФКХ (колонка в смеси этилацетат:гексан:триэтиламин 79:20: 1), элюируют смесью этилацетат:гексан (4: 1), получают 265 мг целевого соединения в виде твердого продукта, т.пл. 78 - 80 С.

Промежуточный 11. 9-(Циклопентилметил)-1,2,3,9-тетраг щро-3-115-метил-1-(трифенилметил)-1Н-имидазол-4ил) метил) -4Н-кар ба зол-4-он.

Работают по методике, описанной выше для промежуточного 10, обрабатывают 500 мг 1,2,3,9-тетрагидро-З- 5метил" 1-(трифенилметил)-.1Н-имкдазол4-ил)метил)-4Н-карбазол-4-она 38 мг

737.-ной дисперсии гидрида натрия в масле, затем 24 ч перемешивают с

292 мг и-толуолсульфоната циклопентанметанола. Обработка и ФКХ приводят к

1047

10 получению 283 мг целевого соединения. т.пл. 177 — 179 С.

Промежуточный 12. 1,2,3,9-Тетрагидро-3()5-метил-1-(трифенилметий)1Н-имидазол-4-ил)метил)-9-(2-пропиниЛ)-4Н-карбазол-4-он.

Прибавляют 0,086 мл пропаргилбромида к суспензии 500 мг 1,2,3,9-тетрагидро-3- g5 метил-1-(трифенилметил)1Н-илима зал-4-ил) метил)-4Н-нар завел

4-она и 265 мг карбоната калия в

10 мл ацетона и смесь перемешивают под. азотом в течение 60 ч. Прибавляют

0,086 мл дополнительного пропаргилбромида и перемешивают смесь 24 ч при комнатной температуре, а затем кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Прибавляют 50 мл воды и экстрагируют суспензию 3х25 мл дихлорметана. Объединенные высушенные орга- . нические экстракты выпаривают, полу35 чают 650 мг смолы, которую очищают

ФКХ (колонка уравновешена смесью этилацетат:гексан:триэтиламин 80:19: 1), элюируют смесью этилацетат:гексан . (4: 1), получают 95 мг целевого п1 о40 дукта в виде пены, ТСХ íà $0 р, импрегнированном ЕсуИ, (этилацетат. гексан.

4: 1) Rf 0,3.

Промежуточный 13. 1,2,3,9-Тетра45 гидро 9-метйл-3- ((5-метил-111-имидазбл- 4-ил)метил -4Н-карбазол малеат.

Суспензию 0,5 г 1,2,3, 9-тетрагйдро-3- ((5-метил-1Н-имидазол-4-ил)-Метил)-9-метил-4Н-карбазол-4-она в

50 150 мл сухого дихлорметана обрабаты вают прй -57оС под азотом 6 мл 1,0 М раствора диизобутилалюминийгидрида в циклогексане и смесь перемешивают

4 ч, пока она не нагреется до 5 С, о

Прибавляют 5 мл метанола и перемешивают смесь еще 1 ч, а затем фильтрют. Студенистый осадок промывают затем 50 мл дихлорметана, объединенные, фильтраты выпаривают в вакууме. Очи9 1731047 10 щают ФКХ примерно 0,55 r остаточного ляют к перемешиваемому раствору масла, элюируя системы А (95:5:0,5), 438 мг 1,2,3,:9=тетрагидро-9-метил-3получают 198 мг твердого продукта. ((5-метил-1Н-имидазОл-4-ил)метил) -4НСмесь 175 мг твердого продукта в карбазол-4-она и 0,25 мл триэтиламина

15 мл этанола гидрируют при комнатной в 30 мл сухого дихлорметана и смесь

5 температуре и атмосферном давлении кипятят с обратным холодильником при перемешивании суспензии предва- 18 ч. После охлаждения реакционную рительно восстановленного 107-ro пал- смесь адсорбируют на оксиде кремния ладия на угле (20 мг 507-й водной ФКХ, которых затем помещают в колонку пасты) в 10 мл этанола в течение 4 ч. и проводят ФКХ,, элюируя системой А

Смесь фильтруют, выпаривают в вакуу- 150:8: 1, получают масло, которое отме и остаточную смолу распределяют верждается в порошок при тщательном между 0,2 н.соляной кислотой (20 мл) растирании с 30 мл сухого гексана. и дихлорметаном (20 мл, отбрасывают). Этот порошок затем дополнительно очи15

Кислотный слой подщелачивают 2 н. шают путем растворения в 30 мл сухогидроксидом натрия и экстрагируют ., го дихлорметана и кристаллизации при

Зх20 мл хлороформа. Эти последние добавлении 10 мл сухого гексана, похлороформные слои сушат и выпаривают лучают 518 мг целевого соединения т.

У в вакууме, остается 155 мг смолы, ко- 20 пл. 122 — 124 С. торую растворяют в 15 мл смеси 1: 1 Промежуточный 16, 1,2,3,9-Тетрадихлорметан:метанол и обрабатывают гидро- 3-P f-(метоксиметил)-5-метилраствором 65 мг малеиновой кислоты в 1Н-имида зол-4-ил (метил)-9-метил-4Н0,3 мл метанола. Концентрируют в ва- карбазол-4-он и 1,2,3,9-тетрагидрокууме дою2 мл и разбавляют сухим 24 3-)J 1 — (метоксиметил)-4 метил-1Н-имиэфиром, получают 176 мг целевого cue- дазол-5-ил(метил)-9-метил-4Н-карбадйнения в виде твердого продукта, т. збл-4-он (4:f). о пл. 175 - 179 С (разл.). Раствор 0,22 мл хлорметилметиловоПромежуточный (4. 1,2,3,9-Тетрагид- го эфира в 10 мл хлороформа прибавро- 9-метил- ((б-метил-1-(трибевилме- лают к леремеюиваемому раствору 0,44 т тил)-1Н-имидазол-4-ил метил -4Н-кар- 1,2,3,9-тетрагидро-3-((5-метил-1Н30 базол-4-он. имидазол-4-ил)метил)-9.-метил-4Н-карРаствор 286 мг трифенилхлорметана . базол-4-она и 0,5 мл триэтиламина в в 10 мл сухого Д11Ф прибавляют по кап- 30 мл хлороформа под азотом. Полученлям к перемешиваемому раствору 292 мг ный раствор перемешивают при 20О(; в

1,2,3, 9-тетрагидро9-метил-3-1(5-ме- 35 течение 2 ч и распределяют между 25 мл тиел-1Н-имидазол-4-ил)метил)-4Н-кар-" хлороформа и 2 н.раствором бикарбонабазол-4-она и 101 мг триэтиламина в та натрия (2х30 мл). Высушенный ор20 мл сухого ДИФ и перемешивают полу- ганический экстракт выпаривают и очиченный раствор 3,5 ч под азотом при щают 0,45 г остатка ФКХ, элюируя сискомнатной температуре. Затем реак- 40 темой А (200:8: 1), получают.0,25 г ционную смесь выпивают в 100 мл воды целевого соединения в виде смолы, ТСХ и полученную суспензию экстрагируют (система А 75:8: 1) 0,5.

3х50 мл дихлорметана. Объединенные НМР (СПС15) показало целевые соедивысУшенные оРганические экстРакты аД- нения находящиеся в о сорбируют на оксиде кремния ФКХ, ко 45 Промежуточный 17; Фенилметил- 5-меторый затем помещают в колонку H ФКХ .тйл- 4-((2,3,4,9-тетрагидро49-метилэлюируют системой А (150:8:1), полу 4-оксо-1Н-карбазол-3-ил)метился-1Н†- aмичают твердый продукт, который затем дазол-1-карбоксилат и фенилметил-4 очищают кристаллизацией.из смеси ди- метил-5-((2,3,4,9-тетрагидро-9-метилхлорметан. гексан (2:1), получают 50 4-оксо-1Н-карбазол-3-ил)метил -1ц304 мг целевого соединения, т.пл. имидазол- 1-карбоксилат (97:3).

93 — 195ос.

Раствор 0,26 мл карбобензоксихлорида в 10 мл хлороформа прибавляют к перемешиваемому раствору 0,44 r 1,2, 3, 9-тетрагидро-3 ((5-метил-fH-имидазол-4-ил)метил)-9-метил-4Н-карбазол4-она и 0,25 мл триэтиламина в 30 мл хлороформа под азотом. Полу!.енш. й

11 1731047 12 раствор перемешивают 2 ч при 20ОC и комнатной температуры за 3 ч. Затем распределяют между 25 мл хлороформа ее охлаждают до -70 С и прибавляют и 2х30 мл 2н.раствора бикарбоната 80 мл уксусной кислоты, затем 51,4 г натрия. Органический экстракт сушат и-толуолсульфоновой кислоты. Получали выпаривают, получают 0,8 r смолы, а ный раствор 20 ч кипятят с обратным

5 .которую очищают ФКХ, элюируя сисФе- холодильником и отгоняют в вакууме мой А (200:8: 1), получают 0,64 r растворитель. Остаток обрабатывают твердого продукта, который кристал- 2 л SX-ного раствора бикарбоната нйтлизуют из 3 мл этанола, получают 1п рия и экстрагируют Зх1 л дихлормета0,62 r целевого соединения, ТСХ (сис- на. Объединенные высушенные органитема А 200:8:1) Rf 0,47. ЯМР (CDCly) ческие экстракты выпаривают, полупоказал, что целевые соединения нахо- чают. примерно 20,8 г смолы, которую дятся в соотношении 97:3. очищают ФКХ, элюируя системой А (100:

Пример 1. (E)-1,2,3, 9-Тетфа- 15 . 10: 1), получают 5,2 r целевого соедигидро-9-метил-3- ((5-метил-1Н-имиджа- кения, ТСХ (система А 100: 10: 1) Rf зол- 4-ил)метилен)-4Н-карбазол-4-он 0,35. малеат. ПМР (d -метанол) о. 2,39 (ЗН,с);

Раствор 2,70 r 1,2,3,9-тетраги - 3,09 (2Н,т); 3,50 (2Н,шир.т.); 7, 15фо- 3-(окси-(5-метйл- 1-(трифенилметил)- 2О 7,25 (2Нрм); 7,33 - 7,43 (1Н,M);

1Н-мммлааал-4-.ил) метил1-9-метил-4Н- 7,98 (1Н,иир.c); 7,69 (18,е); 8,!О— карбазол-4-она в 100 мл ледяной, ук- 8,18 (1Н,м). сусной кислоты обрабатывают 10,80 г Пример 3, моногидрата п-толуолсульфокислоты и (Е)""7-Фтор-1,2,3,9"4.тетрагидфо49раствор кипятят с обратным холодиль- 25 метйл-3-((5-метил-1Н-имидазол-4-ил) ником 4 ч при перемешивании. Холодную метилен -4Н-.карбазол- 4-он. темную жидкость выпаривают, обраба- Прибавляют по каплям 3,3 1,5 N литывают 250 мл водного насыщенного тийдиизопропиламида моно(тетрагидрораствора бикарбоната натрия и экстра- фуран) в циклогексане в течение о гируют 4х250 мл этилацетата. Объели- 10 мин прй -70 С под азотом к пе 7е- .- 3Q ненные высушенные экстракты выпари- мешиваемой суспении 975 мг 7-фтор-1,2, вают и очищают Фккп. Злюирование сис- 3 9-тетрагид17о..9-метил-4н-карбазолн-4 темой А (978:20:2 — 9 955:50:5) прийо- она в 30 мл сухого ТГФ.7 Через .1,5 ч дит к свободному основанию целевого прибавляют суспензию l,74 r промежсоединения в виде 488 мг светло-желто- точного продукта 2 в 10 мл сухого ТГФ коричневого твердого продукта. Горя- З5 и перемешивают суспензию при -1ОС в чий раствор 87 мл свободного основа- течение 2 ч. Полученный раствор охО ния в примерно 16 мл этанола обраба- лаждают дЬ -70 С и прибавляют 12 мл тывают горячим раствором малеиновой уксусной кислоты. Затем раствору дают кислоты (38 мг) в 1 мл этанола и при нагреться pb -10 С и прибавляют 5,8 г охлаждении собирают выпавший осадок, моногидрата и-толуолсульфокислоты и получают 81 мг целевого соединения, раствор кипятят с обратным холодильт.пл. 205 - 209 С. ником в течение 20 ч. Затем его охEI 5,2; N 10,2. лаждают и выпаривают, остаток распреН О,С Н О деляют между 100 мл 87.-ного водного

Вычислено, Я:. С 64,9; Н 5,2; М

45 раствора бикарбоната натрия и 70 мп

10,3. дихлорметанамм Суспензию фильтруют и

П p „x e p 2. (E)-1 2,3,9-Тетра- получают 1,02 r твердого продукта, коро-3- ((5-метйл-1Н-имидазол-4-ий)- торый кристаллизуют из 100 мл метано метилен -4Н-карбазйл-4-он. ла9 .получают 366 мг целевого соедиПрибавляют по каплям 45 мл 1,5 М нения, т.пл. 290 - 295 С. о диизопропиламида лития (моно/тет 7а- Найдено9 Х: С 69,9; Н 5,2; N 13,2. гидрофуран). в циклогексане к охлаж» C H< FN>0 денному дб -70 С раствору 5,0 r 1,2, : Вычислено, Ж: С 69,9; Н 5,2; N

3,9-".гетрагидро-4Н-карбазол-4-она в 13,6.

500 мл сухого ТГФ под азотом. Раствор S П Р И м е р 4. (Z)-697,8,9-Тетфаперемешивают при -70 С 1 ч, после че- гидРо- -5- е™ 9 1(5-метйл-1Н-имида-" го прибавляют 10 г промежуточного про- »ri 4-ил)метюiен.1циклогепт 1 ВДиндолдукта 2 и смеси дают нагреться до 100(5Н) он малеат.

14

1731047

Раствор диизопропиламида лития (1,5 М в циклогексане, 3,2 мл) добавляют к охлажденной (-70 С) перемешиваемой суспензии 5-метил-6 7 8

У t Э 9-тетрагидроциклогепт В)индол-10(5H) она (0,96 г). в сухом ТГФ (30 мл) под азотом. Полученный раствор перемешивают при 70 С в течение 15 мин и . ° о о, затем при 20 С в течение 30 мин охо лаждают до -70 С и обрабатывают раствором промежуточного продукта

2(1,6-r) в ТГФ (ЗЛ мл). Реакционную смесь затем перемешивают прй -70 С в течение ЗО мин, при 20 С в течение

1 ч, охлаждают до -70 С и обрабатыва ют уксусной кислотой 25 мл. Полученный раствор нагревают на паровой ванне в течение 1 ч и концентрируют в вакууме до приблизительно 10 мл и распределяют между насыщенным раствором карбоната калия (90 мл) и этйлацетатом (3x90 мл). Собранные осушенные органические экстракты испаряют до образования смолы = 2 г, которую растворяют в ТГФ 100 мл и обрабатывают моногидратом п-толуолсульфокислоты 8,5 г при 100 С в течение 3 ч.

Полученный раствор концентрируют в вакууме до около 5 мл и распределяют между этилацетатом (3x90 мл) и насыщенным карбонатом калия 90 мл. СОбранные осушенные органические экстракты испаряют до образования смолы

2 r, которую очищают ФКХ извлечением системой А (200:8:1) с образованием смолы 0,75 r, которую разделяют между 2 н.соляной кислотой

ЗО мл и этилацетатом 30 мл. Полученный осадок, с которого тщательно декантируют жидкость, разделяют между насыщенным карбонатом натрия 30 мл и этилацетатом Зх30 мл. Собранные Органические экстракты испаряют до об-разования твердого вещества 260 мг, которое перекристаллизовываютеиз абсолютного этанола 15 мл с Образова нием свободного основания целевого продукта 0,15 г. Твердое вещество расюворяют в горячем этаноле 30 мл и обрабатывают раствором малеиновой кислоты 57 мг в этаноле 2 мл, чтобы осадить при охлаждении целевой продукт 90 мг, теп.пл. 175 — 176 С.

Найдено; 7: С 65,2; Н 5,4; N 9,8.

C 1 H N 0 С, Н, О,, Вычислено, Ж: С 65,5; Н 5,5; N

10,0.

Пример 5. (Е)-6,7,8,:9-Тетрагидро- 5-метйл-9- 1.(5-метил-1Н-имидаелл 1-ил)метилен) Иинлогелт(И) инллл

10 (5H)-он.

Извлечение колонкой ФКХ примера 4

5 также дает полутвердый продукт 0,45 г, который кристаллизуют из абсолютного этанола 25 мл с образованием основного продукта 0,3 r. т„пл. 230—

232 С.

Найдено, 7: С 74 3; Н 6 3; N 13,6.

С Н „И О

Вычислено, Е: С 74, 7; Н 6,3; N

5 13,8.

Пример. 6. 1,2,3, 9-Тетрагидро9-метил- 3-((1Н-имидазол-4.-ил)ме1и-, лен)-4Н-карбазол- 4 он.

Раствор диизопропиламина 1,54 мл в сухом ТГФ 20 мл при -.78 С обрабатывают по каплям н-бутиллитием 1,32 M в гексане, 8,3 мл. Смеси позволяют наг.— а реться до 0 С и затем вновь охлаждают о

25 до -78 С, Затем в течение 3 мин при перемешивании добавляют суспензию .1, 2,3,9-тетрагидро-9-метил-4Н-карбазол4-она 2,0 r в сухом ТГФ 80 мл при о .-78 С. Полученную суспензию затем йеЗр ремешивают при -78 С в течение 2 ч и ,затем обрабатывают 1-(трифенилметил)1Н-имидазОл 4-карбоксальдегидом

3,72 г. Смесь перемешивают далее в Фечение 2 ч, в то время как смеси дают

35 вОзможнОсть нагреться дО KOMHBTHQH температуры и затем ее охлаждают до о

-78 С и прекращают реакцию добавлением уксусной кислоты 2 мл. Полученному раствору дают возможность наг4р реться до комнатной температуры и вливают в 8Х-ный водный раствор бикарбоната натрия 600 мл. Смесь экстрагируют дихлорметаном 3х150 мл и собранные осушенные органические экстракты испаряют до образования пеныь Раствор этой пены и моногидрата п-толуолсульфокислоты 18 г в смеси уксусной кйслоты 25 мл и сухого ТГФ 150 мл нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. Охлажденную смесь осторожно добавляют к 87-ному водному раствору бикарбоната натрия 650 мл и экстрагируют дихлорметаном Зх150 мл. Собранные осушенные органические экстракты испаряют до образования твердого вещества, которое очищают ФКХ извлечением системой А (100: 10: 1) до Образования целевого продукта 1,42 r, т.пл. 222 — 232 С.

Найдено, .: С 73,3; Н 5,6; N 14,7.

С„Н „ 1,О

Вычислено, : С 73,6; Н 5,5; N

15,1.

Пример 7. 1,2,3;9-Тетрагидро 9-метил 3- ((-5-метил-1Н-имидазол- 4-ил) метил)-4Н-карбазол- 4-он малеат.

Раствор 1, 2, 3, 9-тетрагидро -9-метил-13- ((5-метил-1Н-имидазол-4-ил) метилен)-4Н-карбазол-4-она 3,50 г в

ДИФ 85 мл и этаноле 50 мл добавляют к 10% ной суспензии предварительно восстановленной окиси палладия на угле 3,4 г в этаноле 50 мл и гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении до тех пор, пока не прекратится поглощение 270 мл. Катализатор отфильтровывают в фильтрат испаряют. Остаток адсорбируют из метанола 170 мл на ХККП-двуокиси кремния и переводят в колонну.ФКХ. Градиентное извлечение системой А 967:

30:3 912:80:8 давало свободное основание целевого продукта в виде твердого вещества 2,32 г. Порцию этого твердого вещества 500 мг в горячем этаноле 15 мл обрабатывают горя-. чим раствором малеиновой кислоты

224 мг в этаноле 2 мл и при охлаждении осадок собирают с получением целевого продукта 415 мг, .т.пл. 130—

137 С, ТСХ (система А 200: 1О: 1} Rf

0,30.

Найдено, .. С 63,2; Н 5,5; N 9,7.

С ®8Н з Nq0 С1Н10 О,ЗЗН О

Вычислено, %: С 63,6; Н 5,7; N.

10,1.

Содержание воды найдено: 1,55 в/в- 0,33 моль Н О, Н-ЯМР (+ -ДИСО) ; 1,8 — 1,98 (.1Н, м) 2,1 - 2,25 (1Н,м); 2,25 (ЗН,с);

2,68 - 2,84 (2Н,м); 2,85 - 3,3 (ЗН, м); 3,75 (3H,c); 6,0 (2Н, с-малеат};

7,18 - 7,32 (2Н,м); 7,57 (1Н,шир.д);

8,03 (1Н,шир.д); 7,88 (1H,с).

Пример 8. 1,2,3,9-Тетрагидро"3-((5-метил-1Н-имидазол .4-ил)-метиМ "4Н-карбазол- 4-он малеат.

Раствор 1,2,3;9-Тетрагидро" 3-((5метйл-1Н-имидазол-4-ил)-метилей -4Нкарбазол 4-она 5,2 r в этаноле

100 мл гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении на пеРе мешиваемой 10 .-ной суспензии катализатора предварительно восстановленной окиси палладия на угле (56%-ная водная паста; 1,0 r) в этаноле 30 мл в течение 4,5 ч. Смесь затем фильтруют

31047 и испаряют с получением масла 5 г, которое очищают ФКХ извлечением системой А (100: 10: 1) с получением сво5 бодного основания целевого продукта

3,96 г в виде масла. Образец 400 мг растворяют в этаноле 4 мл и обрабатывают раствором малеиновой кислоты

170 мг в этаноле 1,25 мл. Раствори1 тель удаляют в вакууме и остаток растворяют в порошок в сухом эфире

5х25 мл с получением твердого вещают ) ва 555 мг. Это твердое вещест- 1 во 500 мг растворяют в горячем мета- . ноле 5 мл и добавляют этилацетат

t5 15 мл. Раствор концентрируют до объе-. ма 10 мл и дают возможность охладиФься. По истечении часа осажденное твердое вещество собирают с получением целевого продукта 314 мг, т.пл, 160 - 162 С. Содержание воды найдено . о

0,36 в/в,Е0,06 моль Н О.

Найдено, l: С 63,3; Н 5,3; N 10,2.

С Н 17 N>0 С Н О О, 06 Н О

Вычислейо, : С 63,6; Н 5,4; Н

10 6.

Пример 9, 7 Фторо-1 2,3,9

Тетрагидро-9-метил-3-((5-метил-1Нимидазол- .4-йл}метил)-4Н-карбазол- 4-он малеат.. раствор 7-фторо 1,2,3,9 тетрагид фо-9-метил- 3-((5-метил-1Н-имидазол .4-ил)метилей -4Н-карбазол-4-она

315 мл в этаноле 25 мл гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении на предварительно восстановленной 10 .-ной окисью палладия на угле (50 -ная водная паста, 300 мг) в течение 2 ч. Смесь отфильтровывают и испаряют до образования пены, которую

4р очищают ФКХ извлечением системой А

/912:80:8/ с получением свободного основания целевого продукта 230 мг в виде твердого вещества. Твердое вещество растворяют в горячем этаноле

4> 30 мл и обрабатывают раствором малеиновой кислоты 85 мг в теплом этаноле 3 мл. Полученный раствор испаряют и оставшееся масло растирают в сухом эфире 40 мп в порошок 210 мг. Порошок связывают с маточным раствором, испаряют, обрабатывают З .-ным водным раствором бикарбоната натрия 25 мл и экстрагируют этилацетатом Зх20 мл.

Собранные осушенные органические экстракты испаряют до получения твердого вещества, которое растворяют в горя чем этаноле 20 мл и разбавляют раст1

; вором малеиновой кислоты 86 мг в этаноле 3 мл. Раствор испаряют и остав

1? 3104

17 шееся твердое вещество кристаллизуют из этанола 5 мл с получением целевого продукта 202 мг, т.пл. 153 - 156 С.

Найдено, : С 61,6; Н 5,2; N 9,6.

С Щ Н !8 РЯБО С4 Н 40 4

Вычислено, X: С 61,8; Н 5, 2; 0

9,8.

Пример 10. 6,7,8, 9-Тетрагидро-5-метил- 9-((5-метил-1Н-имидазол- 4ил)-метил)-циклогепт!В)индол-10(5Н)-он малеат

Раствор (Е)- и (Z)-6,7,8,9-тет! агидро 5 метил 9-((5-метил-1Н-имидазол 4-ил)метилен циклогепт(В(-индол-10(5Н)-!5 она 0,4 r в этаноле 250 мл гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении íà 10Х-ной окиси палладия на угле 100 мг в течение приблизительно 5 ч, Катализатор отфильтро- 2О вывают и промывают дополнительным количеством этанола 100 мл. Фильтраты соединяют и испаряют до образования смолы 0,4 г, которую очищают ФКХ извлечением системой А (200:8:!) с по- 25 лучением масла 0,32 г. Масло растворяют в абсолютном этаноле 15 мл и обрабатывают раствором малеиновой кйслоты 120 мг в этайоле. Полученный раствор концентрируют до приблизи- тельно 5 мл и разбавляют сухим эфиром 5 мл, чтобы осадить целевой продукт 0,41 r, т.пл. 160 - 162 C.

Найдено, Х: С 64,9; Н 6,0;.N 9,0.

С !9 Н21М30" С4Н40 4

Вычислено, : С 65,2; Н 6;О; N

9,9. Пример 11. 1,2,3, 9-Тетрагидфо .9-метйл 3- ((1Н-имидазол- 4-ил)метиЯ-4Н-карбазол- 4-он малеат.

Раствор 1,2,3,9-тетрагидро-9+ме40 тил-3- (1Н-имидазол-4-ил) -метилен)4Н-карбазол 4-она 1,37 r в этаноле

100 мл гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре на катализаторе 10 -ном палладин на дре-. весном угле (50Х-ная водная паста, 130 мг) . После приблизительно. 30 мин образуется осадок, добавляют ТГФ,Ф

30 мл, чтобы вновь растворить осадок.

Смесь перемешивают далее в течение

4 ч и затем фильтруют. Фильтрат обрабатывают малеиновой кислотой

569 мг и полученный раствор испаряют до образования твердого вещества, которое. перекристаллизовывают из .смеси метанола и этилацетата с получением целевого продукта 1,35 г, т.пл. 175— ,172С.

18

Найдено, X :С 64у2у Н 5у5; N 171,6

С !У Н И О С4Н404

Вычислено, X: С 63,8; Н 5,4; N

10 6.

II р и м е р 12. 1,2,3;4-Тетрагйдро-N,:N-диметйл""3- 1(5-метил-1Н-имидазОл".4-ил)метиЛ) -4-оксо-9Н-карбаз*л 9-карбоксамид малеат.

Раствор промежуточного продукта

7 500 мг в сухом ДИФ 3 мл добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (53 дисперсия в масле, 53 мг) в сухом ДМФ 1 мл под азотом.

По истечении 20 мин добавляют диметилкарбамилхлорид 0,11 мл и смесь перемешивают в течение 2 ч. Добавляют воду 50 мл и суспензию экстрагируют дихлорметаном Зх25 мл. Соединенные высушенные органические экстракты испаряют до получения масла 800 мг, которое растворяют в смеси ТГФ 10 мл, уксусной кислоты 10 мл и воды 10 мл и нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь выливают в насыщенный раствор карбоната калия

60 мл и экстрагируют дихлорметаном

Зх30 мл. Соединенные высушенные органические экстракты испаряют с получением масла 800 мг, которое очищают ФКХ извлечением системой А (200:

10:i) с образованием пены f88 мг. Пе-. ну растворяют в этаноле 3 мл и обРабатывают раствором малеиновой кислоты

64 мг в этаноле 0,5 мл. Растворитель удаляют в вакууме.и остаток растворяют в сухом эфире 5х5 мл с получением целевого продукта 195 мг, т.пл. 157—

158 С.

Найдено, Х! С 61„4; Н 5,7; N 11,8, С3дНггИ4O2C4H404

Вычислено, Х: С 61 ° 8; Н 5,6; N

12, О.

Примеры 13 и 14 осуществляют по способу, аналогичному примеру 12.

Пример 13. 1,2,3, 9-Тетрагйд" фо- 3-!(5-метйл-1Н-имидазол- 4-ил)метиЯ -9- (фе нилсульфонил)-4Н-карба зол4-он малеат.

Промежуточный продукт 7 500 мг реагирует с бензолсульфонилхлоридом

0,15 мл с образованием целевого продукта 215 мг, т.пл. 154 — 156 С.

Найдено, : С 60,3; Н 4,7; N 7 5.

С Hz< N90jС4Н !04

Вычислено, :. С 60,6; Н 4,7; N

7,9. . Пример 14. Метил 1,2,3,4-тетрагидро 3- ((5-метил-1Н-имидазол- 4-ил)1 7310

19 метил)-4-оксо-9Н-карбазол- 9-ацетат малеат.

Промежуточный продукт 7 500 мг реагирует с метилхлорформиатом 0,09 мл с образованием целевого продукта 155 мг, т.пл. 167 — 168 С.

Найдено, : С 60,8; H 5,0; N 9,1.

С,> Н <9 И О С4Н404

Вычислено, 7: С 60,9;, Н 5, 1; N

9,3.

Пример 15. 1, 2, 3, 9-Тетрагйдро З-((5-метил-1Н-имидазОл- 4-ил)-йеTHJIJ 9-(2-пропенил)-4Н-карбазОл-4-он малеат.

Раствор промежуточного продукта 7

500 мг в сухом ДМФ 10 мл добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (737 масляная дисперсия, 36 мг) в сухом ДМФ под азотом и по- 2р лученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение

30 мин, затем раствор бромистого аллила 121 мг в сухом ДМФ 1 мл добавляют и полученный раствор перемешивают .при 25 комнатной температуре в течение 1 ч, Реакционную смесь затем выливают в воду 500 мл и экстрагируют дихлорметаном 4х100 мл. Соединенные органические экстракты промывают водой

Зх250 мл, сушат и концентрируют до об30 разования масла, которое растворяют в смеси ТГФ 5 мл, воды 5 мл и уксусной кислоты 5 мл и нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч.

После охлаждения раствор превращают в 35 основание обработкой 2 н.раствором карбоната натрия и затем экстрагируют дихлорметаном (2@50 мл). Соединенные осушенные органические экстракты концентрируют до образования масла, которое Очищают ФКХ извлечением системой А (150:8: 1) с получением свобОдного основания целевого продукта

151 мг в виде твердого вещества.

Твердое вещество растворяют в сухом метаноле 20 мл, добавляют малеиновую кислоту 55 мг и полученный раствор нагревают на паровой ванне в течение

10 мин. Раствор затем охлаждают, добавляют эфир f0 мл для того, чтобы осадить целевой продукт 174 мг, т.пл.

194 - 196 С.

47

1Н-имида з Ол-4-ил) мети . -4Н-карб а зОл4-он малеат.

Трибромид бора (1М в дихлорметане;

1,4 л) добавляют по каплям к холодно0 му (О С) перемешиваемому раствору 1, 2,3,9-тетрагидро" 6-"метокси- 9-метйл3- ((5-метил-1Н-имидазол- 4-ил)метил 4Н-карбазОл-4-она 150 мг в сухом дихлорметане 15 мл под азотом. По истечении 1 ч добавляют метанол 10 мл и раствор испаряют. Остаток очищают ФКХ извлечением системой А (100: 10: 1) с получением твердого вещества 83 мг, которое растворяют в этаноле 20 мл и обрабатывают раствором малеиновой кислоты 32 мг в этаноле 2 мл. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растирают в порошок в сухом эфире 3х

3r25 мл с получением целевого продукта

90 мг, т.пл. 197 .199 С, ТСХ (сйстема А 100:10:1) Rf 0,33.

Пример 17, 1,2,3,9-ТетрагицРо-3- f(5-метил-1Н-имидазОл- 4-ил) метил -9-(фенилметил)-4Н-карбазОл- 4-он малеат, Раствор 1,2,3, 9-тетрагидро З ((5метил- 1-(трифенилметил)-1Н-имидазол4-ил)метиЯ - 9-(фенилметил)-4Н-карба зОл 4-она 240 мг в смеси уксусной кислоты 7 мл, воды 7 мл и ТГФ 7 мл нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь вливают в наОыщенный раствор карбойата калия 40 мл и экстрагируют дихлорметаном Зх20 мл.

Соединенные осушенные органические экстракты испаряют до получения твердого вещества 256 мг, которое очищают

ХККП элюированием системой А (200:

10:i) с получением твердого вещества

99 мг. Его растворяют в этаноле 3 мл и обрабатывают раствором малеиновой кислоты 33 мг в этаноле 1 мл. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растирают в сухом эфире с получением целевого продукта 128 мг, т.пл. 142о

144 С. Содержание воды найдено: 0,277 в/в = 0,07 моль Н О.

Найдено, 7.: С 68,7; Н 5,6; N 8,5.

С 4H0 C@Hq040,07 Н О

Вычислено, 7.; С 69,1; H 5,6; N

8,6.

Найдено, 7.: С 65 7; Н 6,0; И 9,3.

СеоН < Ng0 С4Н 01

Вычислено, 7.:С 66,1; Н 5,8; N

9,65.

Пример 16,. 1 ° 2,3,9-Тетрагидро-6-гидрокси 9-метил 3-((5-метилПримеры 19 и 20 осуществляют по способу, аналогичному примеру 18, из . соответствуюшнх защищенных промежуточных продуктов.

Пример 18. 9-(Циклопентилме, тил) -1, 2, 3, 9-тетрагидро-3- ((5-метил получением целевого продукта 3,80 г.