Способ получения симметричного эфира 4-замещенной 1,4- дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его физиологически приемлемых солей

Способ получения симметричного эфира 4-замещенной 1,4- дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его физиологически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения эфира 4-замещенной. 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты общей ф-лы I: R8 - O-CW-CRyCH-o-CgH,,-CH-C (C/0/OR3)C(Alk-NR,.RJ)-NH--CR;.-

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

АЗ

09) (! I) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

-(21) 4356934/04 (62) 4202 107/04 (22) 05.12.88 (23) 19.02.87 (46) 30.04.92. Бюл. ¹ 16 (71) Глаксо С.п.А. (IT) (72) Клаудио Семераро, Дино Микели, Даниэле Пьераччьоли, Джованни Гавираги (IT), Алан Дэвид Бортвик (GB) (53) 547.827.07(088.8) (56) Патент США № 3799934, кл. С 07 d 31/36, опублик. 26.03.74. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СИММЕТРИЧНОГО

ЭФИРА 4-ЗАМЕЩЕННОЙ 1,4-ДИГИДРОПИРИ»

ДИН-3,5-ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕГО

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения эфира 4-эамещенной. 1,4-дигидропиридин-3 5- дикарбоновой кислоты об щей ф-лы I: R — О-С(О)-CR=-СН-î-C Н »

6 ) 6 ч

-СН-С (С/О/OR ) =C (Alk-NR R, ) -МН-CR6=

С С(О) OR4у где К f СЙз — RzR Alk

) СН, R> и К (независимы) — этил; R+, C .4-алкил, R4 - трет-бутил, Рr — Н, » ° . Изобретение касается способа получения новых гетероциклических производных, обладающих способностью воздействовать на трансмембранный приток ионов кальция в клетки сердечной и гладкой мышцы, которые могут быть полезными в лечеиии сердечно-сосудистых расстройств, таких как гипертония, стенокардия, миокардиальная ишемия, врож.." денный порок сердца, заболевания со(51) 5 С 07 D 211/90// А 6 t К 31/44

2 или его физиологически приемлемых солей, способных воздействовать на трансмембранный приток ионов кальция в клетки сердечной и гладкой мышцы, Ф что может быть использовано при лечении сердечно-сосудистых растройств и обратимой закупорки дыхательных путей (астмы и бронхиты). Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией

g ф-ненасыщенного кетона с диаминоэфиром (ф-лы II и III) (II)

R -О-С(О)-СК =СН-С6Н4 -о-СН=С(С/О/

/R )-С(О)-ОК», (III) R,-О-С(О)-СН=

=C(NN<)-СН -NR

ЕД = 0,25 — 4,2 .мг/кг против

11,4 мг/кг для нитрендипина. судов мозга и периферического кровообращения. Такие соединения могут быть полезны также и в лечении заболеваний, характеризующихся обратимой закупор-. ) кой дыхательных путей, таких как аст- () ма и хронические бронхиты.

Известны несимметричные эфиры 4-замещенной 1,4-дигидропиридинкарбоновой-3, 5-кислоты, замещенные в положе- . нии 2 и 6 низшим алкилом, являющиеся

3 1 731049 сердечно-сосудистыми средствами. 3-метил-5-аллиловый эфир 2,6-диметил-4(2 -м етилфеиил)-1,4)-дигидропиридинкарбоновои-3,5-кислоту полуют конденсацией эфира илиден-р-кетокарбоновой кислоты или с эфиром енаминокарбоноВой кислоты или с эфиром р-кетокарбоновой кислоты и аммиаком.

Целью изобретения является получение новых производных 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, проявляющих более эффективное антигипертензивное действие, чем известные родственные соединения.

Поставленная цель достигается получением соединений общей формулы I

®, e

AlkNR)R) где R - метил

К, метил;

Alk - метилен; 35

R и К независимо друг от друга

Ъ 4 представляют этил;

R - алкил с 1 — 4 атомами угле5 рода;

4О

R - трет-бутил;

R - водород, и их фармацевтически приемлемых солей взаимодействием a,13-ненасыщенного кетона формулы (II) с диаминоэфиром формулы (III). Реакция обычно проте- 45 кает в растворителе, таком как предельный спирт, например этанол или изопропанол предпочтительно с: подо, Ф о

rpesoM, т.е. при 40-150 С.

Для получения соединений формулы в которых R< и/или К представляют азотом водорода, необходимо использовать диаминоэфир формулы III, где Ку и К представляют группу, которая может быть удалена с получением атома водорода.

Соединения, представленные формулой I могут быть более чем в одной изомерной и/или энантиомерной форме.

Изобретение включает все изомеры, энантиомеры и их смеси.

Соединения формулы I образуют соли с неорганическими и органическими кислотами. Изобретение включает также соли в свой объем. Особенно полезными солями являются соли физиологически приемлемых неорганических и органических кислот (хлоргидраты, соли бромистоводородной кислоты, сульфаты, тозилаты, метансульфонаты, ацетаты, малеаты, фумараты, формиаты, сукцинаты, фосфаты, цитраты, бензоаты, тартраты и дибенэоилтартраты). Предпочтительны солы хлористоводородной и бромистоводородной кислот.

ГРуппа -CH=CR7CO>R<в соединениях формулы Х может существовать в циси транс-конфигурации. Предпочтительными соединениями являются соединения, в которых атом водорода и группа

К находятся в транс-конфигурации по отношению к остальным, т.е. трансизомеры.

Соединения согласно изобретению имеют асимметрический атом углерода в 4-м положении в дигидропиридиновом кольце. Формула Т. включает оба энантиомера и их смеси. Два индивидуальных энантиомера могут быть представлены формулами Ia u Is. Энантиомер, представленный формулой Is называемой далее S-энантномером, является предпочтительным. Энантиомер, представленный формулой Та упоминается далее как:К-энантиомеф.

1 731049

R7

2 б °

10 (Ха) — R-э на нтиомер

;(Is) — S-энантиомер

Н

Я О С С02Ra

Й, (СН2)„NR) Й g

hl

"1R2,u(Ce2)„ и

С

Требуемый продукт может быть получен и/или выделен в форме соли, же- 30 лательно в форме физиологически приемлемой соли.. Такие соли могут быть превращены в соответствующее свобод ное основание формулы ? с использова нием обычных методов. физиологически приемлемые соли соединений формулы I могут быть получены взаимодействием соединения общей формулы I с подходящей кислотой в пригодном растворителе, таком как ацетон, этилацетат или алканол, например этиловый спирт.

Если требуется специфический энантиомер формулы Ia или Хв, то их можно получить разделением смеси энантиомеров соответствующего соединения общей формулы I с использованием обычных методов. Так, в одном случае соответствующая оптически активная кислота может быть использована для образования солей со смесью энантиомеров соединения общей формулы (?). Полученная смесь изомерных солей может быть разделена, например, фракционной кристаллизацией на отдельные диастереоизомерные соли, из которых требуемья энантиомер формулы Ia или Is может быть выделен либо как свободное основание, или как что-то другое.

I б

Исходные соединения III являются либо новыми соединениями, либо могут быть получены способами, аналогичными используемым для получения известных соединений.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют изобретение. Температуры даны в о

С. Во всех примерах ссыпки на ТСХ означают тонкослойная хроматография на пластинках из двуокиси кремния, если не оговорено особо, с использованием в качестве растворителя смеси этилацетата, циклогексана и метанола в отношении 7:3:2.

Промежуточные соединения 1 — 1,1диметилэтиловьй эфир (Е)«3-(2-формилфенил)-2-пропеновой кислоты.

Промежуточное соединение 2 — этиловый эфир 3 амино- 4-диметиламино-2бутеновой кислоты.

Пербромид бромгидрата пиридина (48 r) добавляли к раствору этилового эфира ацетоуксусной кислоты (19,4 r) в безводном хлористом метилене (5OO мл) при комнатной температуре в течение 20 мин. Смесь перемешивали два часа и затем по каплям добавляли раствор диметиламина (48,8 r) в безводном хлористом метилене (100 мл) прй -15 — 0 С в течение часа. Получено ную смесь охлаждали до -20 С и через о смесь барботировали аммиак при перемешивании в течение часа и двух часов при комнатной температуре. Реакционную смесь оставляли на ночь для заО вершения реакции при 5 С. После испарения растворителя остаток обрабатьвали эфиром, твердое вещество отфильтровывали, раствор испаряли и получали коричневое масло, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получали промежуточное соединение 2 (10,8 r) в виде оранжевого масла ТСХ.

Rj = 0,4, Промежуточное соединение 3.

А) Метиловый эфир 2-(2-(3-(1,1-диметилэтокси)-3-оксо- 1 пропенил)фенил)метилен-3-оксо-бутановой кислоты.

Раствор пиперидина (0,11 г) и уксусной кислоты (0,078 r) в изопропаноле (1 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения 1 (5,2 r) и метилового эфира ацетоуксусной кислоты (2,55 г) в изопропаноле (15 мл). Смесь перемешивали при 60 С один час, затем о растворитель испаряли, а остаток растворяли в эфире (100 мл). Раствор промывали 1 н.соляной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната, за1 731049

8 тем снова водой и сушили над сеРнокислым натрием, Выпариванием растворителя получали масло, которое очищали колоночной хроматографией (смесь бензина с эфиром в интервале соотношений от 7:3 до 1: 1), и получали промежуточное соединение (11а) в виде слабо окрашенного масла (4,2 г) (смесь E и Е изомеров).

Следующие соединения были получены аналогичным способом.

В) Этиловый эфир 2-(2-(3-(1,1-диметилэтокси)-3-оксо-1-пропенил)фенил)-метилен-3-оксо-бутановой кислоты получен из промежуточного соединения 1 и этилового эфира ацетоуксусной кислоты, Пример 1. Хлоргидрат диэтилового эфира 2-диметиламинометил-6метил-4-(Е)-(2-(3-(1,1-диметилэтокси)-3-.oê î-1-пропенил)фенил)-1,4-дигидро-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты.

Промежуточное соединение 2 (6,25 г) добавляли к раствору промежуточного соединения Зв (5 r) в изопропиловом спирте (50 мл) и затем смесь нагревали при 40 - 45 С 48 ч.

Растворитель удаляли выпариванием в вакууме и получали оранжевый остаток, который растворяли хлористым метиле ном (100 мл) и дважды промывали раз° бавленной водой хлористоводородной кислотой. Органический слой концентрировали под вакуумом, а остаток элюировали на колонке с силикагелем (смесью этилацетат - метанол в отношении 9:1) и получали указанное в названии примера соединение в виде твердого вещества желтого цвета (0,9 r)> о т.пл. 190 - 193 С. ТСХ (смесь этйлацетат - метанол, 8:2), И =0,43.

Пример 2. а) Хлоргидрат диэтилового эфира (-) (S)-(Ж)-4-(2-(3(1, 1-диметилэтокси)-3-оксо 1-пропенил)фенил- 2-диметиламино-метил-6-метил-1,4-дигидро-3,5-пиридинкарбоновой кислоты.

Моногидрат (-)-дибензоил-4-винной кислоты (8,0 r) добавляли к раствору диэтилового эфира (Е)- 4-(2-(3-(1,1диметилэтокси)- 3-оксо-. 1-пропенил)фенил)-3 диметиламинометйл-б-метил-1,4-, дигидро-3,5-пиридинкарбоновой кислоты пример 1) (10,6 г) в изопропиловом спирте (360 мл) и смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали

20 ч- Кристаллы желтого цвета собирали фильтрацией и очищали троекратной перекристаллизацией из изопропанола.

Твердое вещество (1,5 г) растворяли в дихлорметане (50 мл) и обрабатывали

10Х-ной гидроокисью натрия (40 мл);

Органический слой выпаривали, остаток

Ь растворяли в этилацетате (20 мл) и подкисляли 1,2 н.хлористоводородной

1О кислотой в этилацетате (2 мл). Твердую фазу отфильтровывали, сушили и получали указанное в названии примера соединение (0,63 r), т.пл. 202203 С.

15 ТСХ, (смесь этилацетат — метанол, 8:2). R.g = 0,43.

et3 О = -69,2 (с = 1,04 в 957-ном

Х> этаноле) .

Аналогичным способом получено следующее соединение. в) Хлоргидрат диэтилового эфира (+) (R) (б)-4-(2-(3-(1,1-диметилэтокси)3-оксо-1-пропенил (фенил)-2-диметиламинометил-б-метйл-1,4-дигидрî-3 5пиридинкарбоновой кислоты (0,65 г).

TCX (смесь этилацетат — метанол, 8:2).

Ry = 0,43.

a = +68,5 (с = 1,04 в 95%-ном этаноле) из соединения по примеру 3

gp (10,6 г) с моногидратом (+)-дибензоил В-винной кислоты (8,0 г). Т.пл. 203 С.

c) Бромгидрат диэтилового эфира

2-диметиламинометил-б-метил-4-(E)-(2(3-(1,1-диметилэтокси)-3-оксо-1-пропе35 нил)фенил-1 4-дигидро-3 5-пиридинкарбоновой кислоты. Т.пл. 192 — 194 С.

ТСХ, R 3 0,33.

d) Диэтиловый эфир 2-диметиламинометйл-6-метйл-4-(E) †(2-(3-(1,1-диме46 тилэтокси)+3-оксо-1-пропенил)фенин)1,4-дигидро-3,5-пиридинкарбоновой кислоты при взаимодействии с малеиновой кислотой дает малеат, т.пл. 154156 С. е) При обработке бромгидрата диэтилового эфира 2-диметил-аминометил бметйл 4-(Е)-(2-(3-(1, 1-диметилэтокси) 3-оксо- 1-пропенил)фенил)-1,4-дигидро3, 5-пиридинкарбоновой кислоты растйором гидроокиси натрия было получено свободное основание (т.пл. 14б—

148 С, ТСХ, (смесь этилацетата и мео танола 9: 1), Rg = 0,38, Способность соединений, полученных согласно изобретению, ограничивать или подавлять действие ионов кальция на тон сосудистой гладкой мышцы определяли с использованием деполяризова р1 731049

3 ск=б аоод

3 0 0

CO)R)

@ 1Ъ 2

И

Н

R7

СН С С02у,б

40

00)Rg

M

Г .

Б2 OEqMR Rq

45 ной ушной артерии кролика, подготовленной по методу Товарта.

Противогипертоническая активность соединений согласно изобретению была продемонстрирована путем внутривенного или орального введения соединения самцам крыс со спонтанной гипертонией, Соединения формулы I сравнивали с нитрендипином, производным дигиропиридина-3-метиловый эфир-5-этилового эфира 2,6-диметил-4-(3 -нитрофенил) 1 4-дигидропиридин-3, 5-дикарбоновой кислоты в качестве антигипертензивного агента.

Соединсния по изобретению и нитрендипин сравнивали при действии на спонтанно гипертезивных самцов крыс.

Соединения вводили орально и измеряли действие на кровяное давление, используя процедуру удара по хвосту.

Каждое соединение вводили животным в трех различных дозах и для каждой дозы определяли максимальную реакцию.

Затем определяли дозу, необходимую для снижения на 25Х давления крови у животного, используя обычный линейный регрессионный анализ. В этом опыте соединения, представленные в изобретении, все имели ЕД значения в интервале от 0,25 до 4,2 мг/кг (например, соединение примера 1 имело

ЕД® 0,75 мг/кг, тогда как ЕД нитрендипина составило 11,4 мг/кг. Таким образом, соединения по изобретению заметно более активны, нежили родственное соединение нитрендипин.

В этих экспериментах соединения по изобретению, имеют особенно выгодный профиль активности, включая и относительно длительное время действия.

Соединения по изобретению представляют интерес при лечении гипертонии и заболеваний, характеризующихся обратимой закупоркой воздушных путей таких как астма и хронические бронхиты. Они также потенциально полезны при лечении других сердечно-сосудистых заболеваний, включая стенокардию, ишемию миокарда, врожденный порок сердца и заболевания сосудов мозга и периферических сосудов °

Соединения I можно классифициро вать как соединения, обладающие низкой токсичностью.

Формула изобретения

Способ получения симметричного эфира

4-замещенной 1,4-дигидропиридин-3 5дикарбоновой кислоты общей формулы I где К1 — метил;

R - м етил;

Alk - метилен;

R и R независимо обозначают этил;

5 С -алкил

R — трет-бутил;

R — атом водорода, или его физиологически приемлемых Со25 лей о т sx и ч а ю щ и Й с я тем что соединение общей формулы II где Rq — Кт имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с диаминоэфиром общей формулы III.

50 где R< — имеют Укаэанные значения, и целевой продукт выделяют или в случае необходимости разделяют соответствующий цис- или транс-изомер целевого продукта на S- и/или R-энантиомеры с использованием оптически активной кислоты, или в случае необходимости соединение общей. формулы I или его соль превращают в физиологически приемлемую соль.