Способ получения фенотиазиновых соединений, или их сложных низших алкиловых эфиров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Способ получения фенотиазиновых соединений, или их сложных низших алкиловых эфиров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению фенотиазиновых соединений .рбщей ф-лы - .S. R,COOH, где Е -С -С -алкиленовая группа; R2 и ЬЦ- одинаковые - С С алкил, А-С -Са-алкиленовая группа, или их сложных низших алкиловых эфиров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые проявляют антигистаминовую активность. Цель - разработка способа получения указанных соединений Получение ведут из соответствующего производного фенотиазина, содержащего в качестве заместителя группу R,COOR4, где R,, указано; R - низший алкил, и алкилирующего агента общей ф-лы C1A-N(R2)(R3), где A, RЈ и R указаны , при 80°С в среде органического растворителя в присутствии основания с последующей при необходимости деэтерификацией сложноэфирной группы и выделением целевых соединений в виде свободного основания или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли 2 табл„ (Л

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

I 2

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

f10 ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГНКТ СССР (62) 3677053/04 (21) 3829883/04 (22) 27.12.84 (23) 01.12.83 (46) 30.04.92. Бюл. ¹ 16 (71) Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (GB) (72) Джеффри Джордж Кокер (GB), Джон

Вилльям Эддисон Финдлей и Гарри Джефферсон Лейтон (US) (53). 547.869.2(088.8) (56) Патент США № 3709879, кл. 544-41, 1975.

Патент США - 2530451, кл. 260-243, 1951. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНОТИАЗИНОВЫХ

СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СЛОЖНЫХ НИЗШИХ АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ, ИЛИ ИХ ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ IIPHEMJIEMblX КИСЛОТНО-АПДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению фенотиазиновых соединений общей ф-лы

"-Я- -к,соон, A

Г-N — R

-з 2

Изобретение относится к способам получения новых биологически активных фенотиазиновых соединений общей формулы (19) ((1) р Д (51)5 С 07 I) 279 28, А 61 K 31/54

:„ Н -С -С -алкиленовая группа Н2

К одинаковь)е G< С4

А-С -С -алкиленовая группа, или их

3 сложных низших алкиловых эфиров, . или их фармацевтически приемлемых кислотйо-аддитивных солей, которые проявляют антигистаминовую активность.

Цель — разработка способа получения указанных соединений. Получение ведут из соответствующего производного . фенотиазина, содержащего в качестве заместителя группу R COORS, где R указано; К„ — низший алкил, и алкилирующего агента общей ф-;:ы

С1А-N(Rz)(Кз) ° где А, К H НЗ указа ны, при 80 С в среде органического растворителя в присутствии основания с последующей при необходимости деэтерификацией сложноэфирной группы и выделением целевых соединений в виде свободного основания или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли„ 2 табл. где к - С -Сз-алкиленовая группа;

I к и к З вЂ” одинаковые и представляют со бой С(-С4алкил;

А — С(-С -алкиленовая группа, () или их сложных низших алкиловых эфиров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Соединения формулы I проявляют антигистаминовую активность и могут

173!052 4 найти применение в медицинской практике.

Целью изобретения является разработка способа получения новых фенотиазиновых соединений, не оказавших побочного седативного воздействия на центральную нервную систему.

Пример 1. 2-/ 10-/2-Диметиламинопропил/-2-фенотиазинил/- 2-метйл пропионовая кислота (соединение P). а) 2-/4-Бромфенил/-2-метилпропио-. новая кислота (соединение ех-13а).

Сложный этиловый эфир 2-/4-бромфенил/-2-метилпропионовой кислоты (54,1 r) кипятят с обратным холодильником в растворе 50 мл этанола и 40 г гидрата окиси натрия в 400 мл воды в течение 5 ч. Эту смесь охлаждают до комнатной температуры промывают пен таном, а затем подкисляют концентрированной соляной кислотой (100 мл).

Соединение ех-13а выпадает в осадок в виде белого порошка с температурой плавления 121 - 124oC данные ЯМРснектрограммы которого согласовывались с указанной структурой. б), 2-/4-Бром-3-нитрофенил/-2-метилпропионовая кислота (соединение ех-13в).

К смеси концентрированной азотной кислоты (20 мл) и серной кислоты (20 мл) при перемешивании в .виде 0тдельных порций в течение 20 мин добавляют соединение ех-13а. При этом температуру реакционной смеси поддерживают 50 — 55 С водяным охлаждением. о

Затем эту смесь выдерживают при 85 С в течение 10 мин, после чего выпивают в лед и разбавляют водой. Образовавшийся твердый продукт отфильтровывают, промывают водой, растворяют в небольшом избытке 2н гидрата окиси натрия, а затем повторно осаждают добавлением избытка соляной кислоты.

Твердый продукт высушивают и трижды перекристаллизовывают из бензола. В результате соединение ех-13в получают в виде твердого продукта с температурой плавления 167 - 1710C данные

ЯМР-спектрограммы которого согласуются с указанной структурой. в) Этйл 2-/4-брбм- З нитрофений/" 2метилпропионат (соединение ех-13e).

Сбединение ех-13s суспендируют в растворе 400 мл этанола, 25 мл три-. этилортоформиата и 2 мп концентрщ ованной серной кислоты, выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в диэтиловом эфире, после чего последовательно промывают водой, 0,57-ным раствором гидрата окиси натрия и на-. сыще ным раствором хлористого натрия.

Диэтиловый эфир высушивают и выпаривают, в результате чего получают сое1р динение ех-i3c, которое плавится при температуре, несколько превышающей комнатную.

Данные ЯМР-спектрограммы согласуются с указанной структурой, его используют, без предварительной очистки, г) Этил""2-метил-2-/Знитро 4-фенилтиофенил/-пропионат (соединение ex13d) .

20 Данное соединение получают путем взаимодействия соединения ех-13с с тиофенолом в среде этанола в присутствии биокарбоната натрия в токе азота при кипячении с обратным холо25 дильником в течение 5,5 г. Полученную реакционную смесь выливают в

900 мл охлаждаемого льдом 5Х-ного раствора гидрата окиси натрия и подвергают экстракционной обработке 3

30 порциями по 100 мл диэтилового эфира.

Диэтиловый эфир промывают 5 -ным гидратом окиси натрия, а затем высушивают над сульфатом магния и выпаривают.

Соединение ех-13с получают с количественным выходом в виде очень вязкого желтого маслоподобного материала,. который невозможно перевести в твердое состояние.. Тонкослойный хроматографический анализ показывает прак4О тически полную гомогенность, а данные

ЯМР-спектрограммы согласуются с указанной структурой, вследствие чего его используют в дальнейшем без предварительной очистки.

45 д) Этйл-2-метил-2-/2-фенотиазинил/пропионат (соединение ех-13е).

Соединение ех-13е получают путем циклизации соединения ех-13d под действием триэтилфосфата в среде

200 мл сухого деоксигенированного нпропилбензола при кипячении с обратным холодильником в токе азота в течение 4 ч. Летучие компоненты удаляют с помощью водоструйного насоса при

80 С.. Полученный маслоподобный продукт очищают по кажущейся гомогеннбсти (тонкослойная хроматографическая обработка на двуокиси кремния с алюированием смесью гексана с этилацета(4

31052 6 фильтруют. Фильтрат упаривают досуха, подкисляют 1,00 н.соляной кислотой (9,5 мл), повторно упаривают досуха.

Остаток разбавляют 2-пропанолом, фильтруют для удаления хлористого натрия и фильтрат упаривают до получения вязкого осадка. Полученный осадок перемешивают с простым эфиром (100 мл) 5 17 том в соотношении 10: I) хроматографическим путем в flash-колонке. Соединение не кристаллизуется, но данные его ЯМР-спектрограммы согласуются с указанной структурой, поэтому его используют в дальнейшем без предварительной очистки. е) Этил 2-/ 10-/2-диметиламинопропил/-2-фенотиазинил/- 2-метилпропионат (соединение ех-13f или соединение

0).

4,1 г соединения ех-13е и 1,52 r трет-бутоксида калия совмещают в

30 мл сухого деоксигенированного толуола,и перемешивают в течение 10 мин в токе азота. Затем добавляют 1,7 г 2-хлор 1-диметиламинопропана. Реакционную смесь вьдерживают при 80 С в течение I ч. Далее дополнительно добавляют 1,5 г трет-бутоксида калия и

1,7 r 2-хлор-1-диметиламинопропана и перемешивание с одновременным подоrpevoM продолжают в течение 2 ч. Ре- . акционную смесь разбавляют 50 мл толуола и промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия. Затем амины экстрагируют разбавленной соЛяной кислотой, экстракт промывают один раз толуолом, подщелачивают (лакмус, концентрированный гидрат окиси аммо.ния) и экстрагируют хлороформом. Выйаривание хлороформа позволяет получить маслоподобный продукт обработка на двуокиси. Этот маслоподобный продукт разделяют хроматографической обработкой в flash-колонке с двуокисью кремния, алюируя смесями этилацетата с этанолом с постепенным изменением соотношения 12: 1, 8: 1, 5: 1.

Полученное свободное основание представляет собой маслоподобный продукт, из которого получают кристалЛи« ческую. малеатную соль, которую перекристаллизовывают обработкой смесью этилацетата с гексаном. Кислый малеат гидрат соединения ех-131 имеет температуру плавления 107 - 11A C. Данные анализа на СНП, ЯМР- и массспектрометрических анализов согласуются с у*а эанной структурой. ж) 2-/10-(2-Диметиламинопропил)-. 2-. фенотиазинил/- 2-метилпропионовая кйслота (соединение P).

Свободное. основание соединения ех-13f (0,8 г) суспендируют в смеси, t состоящей из пропиленгликоля (4 мл) и гидрата окиси натрия (10 мл), нагревают при кипячении в течение 72 ч и до его отверждения, после чего преципитат отфильтровывают перекристаллизовывают из смеси MeoH/ÅtîÀÑ с выходом соединения P в виде гидрохлорида (0,4 14 r) т.пл. 192 — 196 С (раз15 лож.).

Вычислено:. С 61,98; Н 6,69; N

6,88.

С„Н„,О 8 НС

Найдено: С 61,73; Н 7 62; N 6,83 °

Единственный значительный ион в масс-спектре при химической ионизации относится к М/е 371 (исходный элемент +1) .

Ig ЯМР-анализ (DMSOdg): 1,27 (д. ЗН); 1,49 (с.бН); 2, 75 (с.6Н);

3,40 — 3,80 (дд.!Н); 4,57 (дд.1Н);

6,93 — 7,30 (м.7Н).

Пример 2. 2-/ 10-/3-Диметил,аминопропил-/2-фенотиазинил/-2-метил30 пропионовая кислота (соединение Я). а) Этил 2-/ 10 3-диметиламинопропил/- 2-фенотиазиниЛ/-2-метилпропионат (соединение ех-14а).

Соединение ех-13е (2,9 r) растворяют в 30 мл сухого диметилформамида, после чего обрабатывают 1,13 r третбутоксина калия и 0,20 r Zil. Реакционную смесь в токе азота нагревают до 80 С и добавляют в нее 1,2 r свео

4О жеполученного из его гидрохлоридной соли З-диметил-аминопропилхлорида.

После вьдержки при 80 С в течение о

30 мин добавляют дополнительно 0,24 r бутоксида калия.

По истечении 30 мин реакционную смесь выливают в воду и подвергают экстракционной ббработке дихлорметаном. После выпаривания дихлорметана получают 4,3 r вязкого маслоподобного

gg продукта, который подвергают Й1азЬхроматографической обработке на двуокиси кремния, элюируя смесью дихлорметана с метанолом в соотношении 96:4.

В результате в виде маслообразного продукта получают 2,8 r соединения ех-i4a, которое казалось гомогенньм при тонкослойном хроматографическом анализе, а его ЯМР-спектрограмма согласовалась с указанной структурой.

7 173 б) 2-/10-(3-Диметиламинопропил7=2= фенотиазинил/ 2-метилпропионовая кислота (соединение Q).

Соединение ех-14а (2,1 r) суспендируют в диоксане (10,0 мл) и 1,00 н

Na0H (20 мл), нагревают при кипячении в течение 24 ч и фильтруют с последущим упариванием фильтрата досуха. Остаток растворяют в воде (60 мл), промывают простым эфиром, нейтрализуют

1,00 н НС1 (20 мл) и отфильтровывают.

Прибавление избытка концентрированной

НС1 к фильтрату приводит к осаждению белого твердого вещества,,после перекристаллизации которого из MeoH/ЕсоАС получают соединение Q в виде гидрохлорпда моногидрата (0,40 г), т.пл.

128 С (разлож., т.пл. не восстанавливается, поскольку она в значительной степени зависит от скорости нагрева), Вычислено: С 59,35; Н 6,88 N 6,59ф

С z< H И О S НС1 Нzo

Найдено: С 59,43; H 6,93; N 6,57 °

Спектр 1 > ЯМР(ЭМ$0-с1 ): 1,41 (с, 6Н):, 2, 10 (к.2Н); 2,67 (с,6Н); 3, 15, (т.2Н); 6,91 — 7,40 (м. 7Н) .

П, р и м е р 3. Антигистаминовое действие (in virro).

Из неповрежденной подвздошной области морской свинки (порода Хартли, самец весом 250 — 400 r) удаляют продольную мышцу и помещают ее в ванну для органов с натяжением 300 мг. По истечении 1 ч равновесного состояния определяют кумулятивные кривые концентрации реакции на гистамин. После промывки ткани подвергают инкубированию в течение 1 ч совместно с испыФьг"

1052

Соединение

Прометазин рА

8,8.

8,7

8,9

Пример 4. Изучение распределения в мозговой ткани и плазме соединения P.

Группе, состоящей из 5 самцов гвинейских свиней весом 350 - 400 r орально вводят соединение Р в коли честве 1,5 мг/кг за один раз. Образцы цельной крови из полой вены (3 мл) усыпленных с помощью хлороформа свиней,отбирают перед вводом препарата и спустя 1,2,,3,4,5,8,12,24 ч после его введения.

Кровь помещают в ампулы, содержа щие этилендиамин тетрауксусную кислоту, центрифугируют, удаляют плазму, замораживают мозг обезглавленных свиней, помещают в ампулы и заморажи. вают. Промежуток времени между отбо ром образцов тканей и их анализом на выяление соединения P не превышает недели. Концентрацию соединения в плазме и образцах мозговой ткани (rомогенизированной в 10 мл воды) определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматОграфии следующим дбразом.

Доводят показатель рН 1 мл плазмы до 2,0 и экстрагируют ее 6 мл этил35 ацетата. После встряхивания выпаривают 0,7 мл до получения сухого материала и повторно растворяют остаток в 50 мкл метанола.

Образец гомогенизата мозга объе50 ваемым соединением, а затем определяют повторные кривые концентрации - реакции на гистамин. Смещения вправо дтносительно кривой концентрации (реакции агониста, полученной с помощью антагонистов), используют для построения графиков Шилда. Уменьшение значения log (dr-1) íà log (В), где Ыэквивактивная реакция в присутствии и отсутствии антагониста, (В) - полярная концентрация антагониста, позволило рассчитать величину:рА, т.е. (от1 ицательный логарифм концентрации антагониста, который смещает кривую 2Х контрольной реакции на концентрацию гистамина вправо.

Эначения рА для полученных соединений в сравнении с прометазином следующие мом 2 мл экстрагируют так же, как описано выше. После выпаривания этйлацетата до получения сухого матерйала остаток растворяют в метаноле и вводят в аппарат для проведения вы" сокоэффективнои жидкостной хроматографии "Вариан :", снабженный колонкой для обращенной фазы С я . Через колбнку со скоростью 1,2 мл/мин прокачивают трехкомпонентный сольвентный сОстав, включающий 30% полиизоцианурата

Вр, 40% СН С1 и 30% МеОН (ф 254, AFU $ 0 04) °

Результаты представлены в табл.I, Пример 5. Фармакологическое воздействие соединения Р и хлорпро.мазина. а) Группам, состоящим из 4-х сам цов крыс Спрейга-Доли орально вводили

1731052 где

2 ров, мых л и ние !

О

N В1СООВ4

CIA N в

Ч

J где А, R2,и R имеют указанные значения, при температуре 80ОС в среде органи35 ческого растворителя в присутствии основания с последующей при необходимости деэтерификацией сложноэфирной группы и выделением целевых соединений в виде свободного основания или

40 в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

H.tÑÎ0Í, N

R— - N— - R

3 2

Таблица

Время отбора образца, ч

Концентрация в плазме, нг/мг

Концентрация в мозговой ткани, нг/мл

2

4

6

12

24,6 2,6

25,9 3,6

22,1 2,8

18,4 . 5,4

14,3 1,4

10,7 1,6

0,035

0,038

0,048

0,04,4

О, 045

0,040

0,008

0,002

0,010 .О, 012

0,008

0,004

714,6

673,6

466,6

426,0

324,9

272,3

145,5

86,7

18,9

128,1

69,7

75,5

52,6

62,7

43,8

53,4

19,7

26,1

9 соединение P в дозах 250 мг/кг и

500 мг/кг. б) Группам, состоящим из 4-х самцов крыс Спрейга Доли орально вводили хлорпромазин в дозах 3,10 и 30 мг/кг.

Наблюдавшиеся фармакологические явления описаны в табл. 2, Как видно из представленных данных по фармакологическим испытаниям, полученные соединения проникают в мозг в ограниченных пределах и не проявляют видимого воздействия на центральную нервную систему после орального или внутривенного введения, в то время как известные антигистаминные препараты (прометазин или хлорпромазин) обладают нежелательным побочным седативным действием вследствие их быстрого проникновения в мозг. Данные, приведенные в табл.2, подтверждают тот факт, что даже при введении высоких доз (500 мг/кг) нежелательных явлений не наблюдалось, в то время как введение относительно низких доз хлор- я5 промазина сопровождалось значительйыми фармацевтическими эффектами.

Формула изобретения

Способ получения фенотиазиновых соединений общей формулы

R — C -С -алкиленовая группа;= .

R — одинаковые и представляют

3 собой С -C -алкил, А — С -С>-алкиленовая группа, их сложных низших алкиловых эфиили их фармацевтически приемлекислотно-аддитивных солей, о т ч а ю шийся тем, что соедийеобщей формулы где Rg имеет указанные значения;

R + — низший алкил, подвергают взаимодействию с алкилирующим агентом общей формулы

Соотношение концентраций в мозговой ткани и плазме

l? 31052

Таблица2

Симптоматика Соединение P

Хлорпромазин

Эффекты отмечены при дозах 3,10 и 30 мг/кг

Эффекты отмечены при дозах 10 мг/кг

Видимых эффектов Эффекты отмечены при не наблюдалось . дозах 10 и 30 мг/кг при дозах дб

500 йг/кг

Респирация

Прочие

Составитель Г.Гуляева

Техред М.Моргентал Корректор Т. Малец

Редактор М.Циткина

Заказ 1519 Тираж . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина,101

Центральные эффек Видимых эффектов ты не наблюдалось при дозах до

500 мг/кг

Автономные эффекты Видимых эффектов не наблюдалось при дозах до

500 мг/кг

Видимых симптомов не отмечено при дозах 250500 мг/кг

Снижение тонуса мышц при дозе 30 мг/кг, цианоз при дозе

30 мг/кг