Способ получения производных 1,3-диоксана или их солей

Патент 1731054

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных -1,3-диоксана ф-лы I 0 хСН2-СН СН-Н2. ц,А ЛхКННСЯНН-О, где 1Ц - низший алкил; Rg - низший алкил, замещенный карбоксигруппой, или их солей, которые обладают ингибирующей активностью в отношении агренирования тромбоцитов. Цель - разг работка способу получения более активных соединений,, Получение ведут реакцией удаления карбоксизащитной группы гидролизом соединения ф-лы 1 где RT указано; R, - низший алкил, замещенным защищенным карбокси (низшим ) алкилом. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли. мг/кг. 2 табл. w Ё

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК. (51) 5 С 07/ D 319/06//

// А 61 К 31/335

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР (21) 4356081/04 (22) 05,07.88 (46) 30.04.92. Бюл. К - 16 (71) Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд (ХР) (72) Хироюки Сетой, Акио Курода, Хи-. роказу Танака, Хидео Хирай, Хироси

Иарусава и Иасаси Хасимото (ТР) (53) 547.841.07(088.8) (56) Martin Ь. et@1. Pharmacological

Actions of SQ 29.548. Novel Selective

Thromboxane Antagonist. вЂ” I. of Pharmacol and 8 хр. Therapeutics, 1985, v.. 234., У 2, р. 435 вЂ” 441. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ|Х

1 3-ДИОКСАНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим, соединениям, в частности к получению производных 1,3-диоксана ф-лы I

Изобретение относится к способу получения новых производных 1 3-диоксана или их солей, которые являются антагонистами тромбоксана А (ТХА ) и могут-быть использованы для лечения болезней, вызванных ТХА

Цель изобретения вЂ” получение новых производных 1,3-диоксана, обладающих более высокой ингибирующей активностью в отношении агренирования тромбоцитов.

Способ осуществляют следующим об- разом. где R вЂ” низший алкил; R вЂ” низший алкил, замещенный карбоксигруппой, или их солей, которые обладают ингибирующей активностью в отношении аг ренирования тромбоцитов. Цель - разп. работка способу получения более активных соединений. Получение ведут реакцией удаления карбоксиэащитной группы гидролиэом соединения ф-лы 1 где R указано; R вЂ” низший алкил, эамещенным защищенным карбокси (низшим) алкилом. Целевой продукт выделя- 3 ют в свободном виде или в виде соли.

LD>>> 320 мг/кг. 2 табл.. Смесь иэ (2R, 4S, 5R)-5-окси-4оксиметил-2-метил-1,3-диоксана (13.0 г) трет-бутилдиметилхлорсилана (14,5 г) и имидаэола (13,1 r) в N,N-диметилформамиде (130 мл) перемешивают при комнатной температуре 2.ч и эту смесь разбавляют этилацетатом (500 мл). ()

Раствор промывают последовательно водой, разбавленной соляной кислотой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и рассолом и обезвоживают над сульфа том магния. Растворитель выпаривают в вакууме и получают (2R, 4S, 5R)-44 4

J = 17,2 Гц); 4,93 (1Н,кв.,Л = 5 Гц) д

5,44 (1Н,д.,J = 17 Гц); 5,89 (1Н,м) °

Раствор (2R, 4R)-4-трет-бутилдиметилмилоксиметил-5-этоксикарбонилметилен-2-метил-1,3-диоксана (17,0 г) в этаноле (17П мл) встряхивают под азотом (3 атм) с 107.-ным палладием на угле при комнатной. температуре

1,5 ч. После удаления фильтрацией ка- тализатора, растворитель выпаривают в вакууме и остаток подвергают хроматографии на силикагельной колонне (500 r) со смесью н-гексана и этилацетата (20:1) в качестве элюента и получают (2R, 4R, 5S)-4-трет-бутилдиметилсилоксиметил-5-этоксикарбонилметил-2-метил-1,3-диоксан . (9,52 r) в виде светло-желтого масла. Н-ЯМР (CDClg), g, млн.д.: 0,07 (бН,2с.); 0,89 (9Н,с.); 1,26 (ЗН,т.,,Х = 7 Гц); 1,31 (ЗН,д.,J = 5 Гц);

2,06 (1Н,м); 2,43 (1Н,м); 2,71 (iH, дв.д.,Х = 10,16 Гц); 3,52 (1Н,дв.д., J = 7,11 Гц); 3,69 (1H, дв.д, =7,11 Гц); 3,83 (1H. дв.т,, J =

2 11 Гц); 3,89 (1Н,дв.т.,Х = 3 ? Гц)»

4,06 (1Н,д.,J = 12 Гц); 4,14 (2Н,кв., вЂ” 7 Гц); 4,72 (1Н,кв.,J = 5 Гц). !

Раствор (2R, 4R, 5S)-4-трет-бутилдиметилсилоксиметил-5-этоксикарбонилметил-2-метил-i,З-диоксана (9,30 r) в толуоле (93 мл) охлаждают в сухой

Л .ледяной ацетонной бане и в раствор по каплям добавляют диизобутилалюмогидрида (1,5 М раствор в толуоле, 2,64 мл). Смесь затем перемешивают при той же температуре 1 ч. После резкого охлаждения смеси при помощи насыщенного водного хлористого аммония в раствор добавляют смесь из этилацетата (300 мл) и воды (300 мл). Нерастворенные вещества отфильтровывают.

Фильтрат экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают рассолом и обезвоживают над сульфатом магния.

Растворитель выпаривают в вакууме и остаток подвергают хроматографии на силикагельной колонке (250 г) со смесью н-гексана и этилацетата (10:1) в качестве элюента и получают (2К, HR, 5S)-4 трет-бутилдиметилсилоксиметил5-формилметил-2-метил-1,3-диоксан (6,61 r) в виде бесцветного масла.

Н-ЯМР (CDClg)дйр млнадоå Од08 (6H,2c); 0,88 (9Н,с); 1,31 (ЗН,д.,J =

5,5 Гц); 2,19 (1Н,м); 2 63 (1Н,дв.д., Т = ; 2,88 (1Н,дв.д.,J

3 1?3105 трет- бутилдиметилсилоксиметил-5-окси2-метил-1,3-диоксан (24,2 г) в виде бесцветного масла, Н ЯМР (СХХС1у ), млндд: 0 ° 1 0 (ЗН д с); 0„12 (ЗН,с); 0,91 (9Н,с); 1,32 (ЗН,д,J = 5 Гц); 3,3 вЂ” 3,6 (ЗН,м);

3, 7 вЂ” 3,8 (2Н,м); 3,94 (1Н,дв.л., 3

4,9 Гц); 4,13 (1Н,дв,д.,J = 5,9 Гц);

4,70 (1Н,кв.,Х = 5 Гц). 10

Раствор (2R, 4S, 5R)-4- грет-бутилдиметилсилоксиметил-5-окси-2-метйл1,3-диоксана (4,2 r) в смеси бензола (30 мл) и диметилсульфоксида (5,7 мл) дополняют пиридином (1,30 мл), трех- 15 фтоуксусной кислотой (0,62 мл) и М, N-дициклогексилкарбодиимида (9,90 г) при охлаждении в ледяной бане и смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. В последующий 20 раствор добавляют этилацетат (50 мл) и воду (30 мл) и перемешивают ЗО мин.

После удаления нерастворимой мочевины фильтрацией органический слой отделяют и промывают последовательно во- 25 дой и рассолом. Раствор обезвоживают над сульфатом магния, растворитель испаряют в вакууме и получают сырое масло. Это масло очищают колонкой силикагеля (50 г) (н-гексан . этилацетат =30

10 : I) и получают (2R, 4$)-4-третбутилдиметилсилилоксиметил-2-метил-, 1,3-диоксан-5-он (3,22 г) в виде свет. ло-желтого масла.

H-ЯМР (CDC1>) 8, рр: 0,07 (ÇH,с);

0,09 (ÇH,с); 0,89 (9Н,с.); 1,47 (ЗН, д,Х = 5,5 Гц); 3,98 (2Н,д.,J =

3 5 Гц); 4 3 вЂ” 4 5 (ЗН м); 5 11 (1Н, кв.ф Х = 5 у 5 Гц) .

Смесь из (2R 4$)-4-трет-бутилди9

40 метилсилоксиметил-2-метил-1,3-диоксан5-она (2,50 r) и карбоэтоксиметилентрифенилфосфорана (4,00 г) в тетрагидрофуране (25 мл) перемешивают при комнатной температуре 24 ч и растворитель выпаривают в вакууме, Остаток

45 подвергают хроматографии на силикагеле (50 r) со смесью н-гексана и этилацетата (10:1) в качестве элюента и получают (2R, 4R)-4-трет-бутилдиметилсилоксиметил-5-этоксикарбонилметилен50

2-метил-1,3-диоксан (2,09 r) в виде масла.

" Н-ЯМР (CQC15), 8, млн.д.. 0,08 (6Н, 2с); 0,90 (9Н,с); 1,38 (ЗН,т.,J ..==

7,5 Гц); 1,47 (H д.,J = 5,0 Гц); 3,83 55 (1Н,дв.д.,J = 9,il1 Гц); 3,87 (1Н, дв.д.,J = 9 11 Гц) 4,17 (1Н,кв.,J

?э5 Гц) 3 4ьЗО (1й,м); 4 56 (1Н,дв.д., 4-трет-бутилдиметилсилоксиметил-5f(Z)- 6-метоксикарбонил-2-гексенил -2метйл-1,3-диоксан (4,17 г) в виде масла.

Н-ЯИР .(CDClg),g, млн.д.: 0,07 (6Н, 2с.); 0,96 (9Н,с.); 1,31 (ЗН,д.,Х =

5 Гц); 1,48 (1Н,м); 1 6 - 1,8 (2Н,м.);

2,0 вЂ” 2,2 (ЗН,м.); 2,3 вЂ” 2,6 (ЗН,м.);

3,5 вЂ” 3,7 (ЗН,м.); 3,68 (ЗН,м.); 3,89 (1Н,м.); 4,00 (1Н,д.,J = 22 Гц); 4,72 (1Н,кв, Т = ;« 5,3 - 5,6 (2Н,м.).

В раствор пиридина (1,64 мл) в дихлорметане (45 мп) добавляют триокись хрома (1,07 r) при,10 С и раствор перемешивают при комнатной температуре ч . Раствор охлаждают в ледяной бане, в него добавляют (2R, 4R, 5S)4-оксиметил-5-f(Z)-6-метоксикарбонил2-гексенил -2-метйл-1,3-диоксан (500 мг) в дихлорметане (3 мл). После перемешивания при комнатной температуре 2 ч раствор разбавляют этиловым эфиром (100 мп) и пропускают через силикагельную колонку. Элюат выпаривают в вакууме и остаток подвергают хроматографии на силикагеле (20 г) ,со смесью н-гексана и этилацетата (i: 1) как элюента, получая (2R, 4R, 5S) 4-формйл-5-!(Е)-6-метоксикарбонйл2-гексанил1-2-метил-1,3-диоксан (336 мг) в виде бесцветного масла.

Н-ЯМР (CDClg),0, млн.д.: 1,43 (ЗН, д.,д = 5,5 Гц); 1,5 - 1,8 (ЗН,м.);

1 91 (1Н,м.); 2,0 вЂ” 2,2 (2Н,м.); 2,3вЂ”

2,4 (ЗН,м.); 2,55 (1Н,м.); 3,69 (ЗН, с.)«р 3,78 ; 4,03 (1Н,дв.д.,J =

2,11 ; 4,27 (1Н,д.,1 = 2 Гц);

4,80 (1Н,кв.,J = 5,5 Гц); 5,3 вЂ” 5,6 (2Н,м.); 9,62 (1Н,с.).

В смесь (2R, 4R, 5S)-4-формил-5

Г (Z)- 6-метоксикарбонил-2-гексенил! -2метил-1,3-.диоксана (62 мл) и 4-фенил3-тиосемикарбазида (46 мг) в этаноле (2 мл) добавляют уксусную кислоту (1 капля) и раствор перемешивают при комнатной температуре 4 ч. Смесь разбавляют хлороформом (15 мл), раствор промывают рассолом и обезвоживают над сульфатом магния. Растворитель выпаривают в вакууме и получают (2R, 4R, 5S)-5-((Z)-6-метоксикарбонил-2 гексенюЯ-2-метил-4- 4-(фенил)-тиосемикарбазонометил -1,3-диоксан (110 мг) в виде масла.

Н-ЯМР (СЭС1 1, 9, млн.д.: 1,38 (ÇH, д.,J = 5 Гц); 1,5 вЂ” 1,8 (ÇH,м.);

2,0 вЂ” 2, 1 (ЗН,м.); 2,2 вЂ” 2,4 (2Н,м.);

5 173105

9,17 Гц); 3,50 (1Н,дв.д.,J = 10,11 Гц);

3,68 (1Н,дв.д.,J = 7,1! Гц); 3,84, 1 (ЗН,м); 4,74 (1Н,кв.,J = 5;5 Гц).

Суспензию из гидрида натрия (3,49 г; 607-ном в масле) в диметилсульфоксиде (75 мл) нагревают при

75 С 1 ч и результирующий раствор охлаждают до комнатной температуры. В

1 раствор по каплям добавляют (4-карбок- !Р сибутил)трифенилфосфонийбромид. (32,2 r) в диметилсульфоксиде (100 мп).

После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре в смесь добавляют (2R, 4R, 5S)-4-трет-бутилди- 15 метилсульфилоксиметил-5-рормилметил-.

2-метил-1,3-диоксан (6,3 r) в диметилсульфоксиде (10 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре

1,5 ч. В реакционную смесь добавляют водный хлористый аммоний (100 мл) и смесь подкисляют до рН 4 щавелевой кислотой. Смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают последовательно водой и рассолом и 25 обезвоживают над сульфатом магния.

Растворитель выпаривают в вакууме, остаток подвергают хроматографии на силикагеле (150 r) со смесью н-гексана и этилацетата.(10: 1 - 1: 1) в ка- Зр честве элюента и получают (2R, 4R, 5S) 4-. трет- бутилдиметилсилоксиметил5-(Z)-"6-карбокси 2-гексенил)-2-метил1,3-диоксан (5,50 r) в виде бесцветного масла.

H SIMP (CDC1)), Р, млн.д.: 0,07 (6Н,2с.); 0,89 (9Н,с); 1,31 (ЗН,д., J = 5 Гц); 1 50 (tH м ); 1 6 - 1 8. (2Н,м); 2,0 вЂ” 2,2 (ЗН,м); 2,3 вЂ” 2,6 (ЗН,м); 3,5 вЂ” 3,8 (ЗН,м); 3,89 (1Н, м.); 4э02 (1Нэд,J = 11 Гц)э 4э,73 (1Н,кв,У = 5 Гц); 5 3 - 5 6 (2Н,м.)..

В раствор (2R, 4R,.5S)-4-трет-бутилдиметилсилоксиметил-5-j(Z)-6-карбокси-2-гексенил1-2-метил-1 3-диоксаэ 45 на (4,75 r) в N,N-диметилформамиде (50 мп) добавляют карбонат калия (1,76 г) и иодистья.метил (1,62 мл) и смесь перемешивают при комнатной тем" пературе 5 ч. Раствор выливают в воду и результируюший водный раствор экстрагируют этиловым эфиром. Органический слой промывают последовательно водой, рассолом и обезвоживают над сульфатом магния. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток подвергают хромато-. й5 графин на силикагеле (75 г) со смесью

:н-тексана и этилацетата (20:1) в качестве элюента, получая (2R, 4R, 5S)31054 8 кв.,J = 5,5 Гц); 4,8 вЂ” 5,1 (2Н,м.);

7,3 вЂ” 7,5 (6Н,м. ) .

Предлагаемое соединение и его фармацевтически приемлемая соль являются

aHTBI 0HHCTBMH TpOM60KCGHG A (TXA ) H следовательно полезны как терапевтические вещества для лечения болезней, вызванных ТХА (например, тромбозы, астма и т.п.).

В следующих испытаниях используемые

9, 11-азо PGH < и 9, 11-метаноэпокси PGH (U 46619) характеризуются фармаколо/ гически как имитаторы ТЗХ и широко используются для испытываемых соединений.

Эффект на вызванное при помощи

9,11-азо РСН агрегирование тромбоцитов у кролика п vivo изучают, сравни20 рая соединение (I) 7 17

2,53 (1Н,м,); 3,69 (ЗН,c.); 3,85 (1Н, м.); 3,85 (1Н,м.); 5,04 (1Н,м.);

4,53 (1Н,дв..д.,J = 3 - 4,5 Гц); 4,82 (IH,ì.); 5,3 вЂ” 5,6 (2Н,м.); 7,2вЂ”

7,5 (4Н,м.); 7,62 (ЗН,м.); 9,04 (1Н, с.); 9,73 (1Н,с.).

Раствор (ZR, 4К, 5S)-5 - E(Z)-6-метоксикарбонил- 2-гексенил) -2-метйл4-(4-(фенил)тиосемикарбазонометил)вЂ”

1,3-диоксана (110 мг) в смеси метанола (2 мл) и 1 н.едкого натра (1 мл) перемешивают при комнатной температуре 2 ч и смесь подкисляют до рН 7 при помощи 1 н.соляной кислоты. Раство. ритель выпаривают в вакууме и остаток растворяют в смеси хлороформа и метанола (3: 1, 10 мл) . Раствор обезвоживают над сульфатом магния, растворитель выпаривают в вакууме и получают сырое масло. Это масло очищают препаративной тонкослойной хроматографией и получают (2R, 4R, 5S)-5- f(Z)-Ь-карбоксил- 2-гексенил) 2-метил-4 (фенил)тиосемикарбазонометил) 1,3-диоксан (65 мг) в виде масла. H-ЯМР (CDClg) 3, млн.д: 1,42 (ЗН, д.,Л 5 Гц); 3,88 (1Н,д.,Л =

11,52 Гц); 4,10 (1Н,д.,J = 11,5 Гц);

4,56 (1Н,дв.д.,J = 2,3); 4,83 (1Н,кв., 3 5 Гц; 5,55 (2Н,м.); 7,2 - 7,2 (бН,м.); 9,07 (1Н,c.); 10,8 (1Н, шир.с.).

Раствор (2R, 4R, 5S)-5-Q(Z)- б-кар-. бокси- 2-гексенил -2-метил- .4-С4 (фе-. нил)тиосемикарбазонометил -1,3-диоксана (1,39 r) в смеси метанола (10 мл) и 1 н. водного едкого натра (3,43 мл) перемешивают при комнатной температуре 2 ч и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в воде (50 мл) и раствор обрабатывают на колонке Diaion Hf -20 (торговая марка, продается фирмой Мицубиси химикэл индастриз) (200 мл). Колонку промывают водой (500 мл) и целевое соединение элюируют смесью воды и метанола (1: 1, 1 л) . Растворитель конденси руют в вакууме и остаток лиофилизируют для получения (2R, 4К, 5S)-5((Е) 6-карбокси-2-гексенилД-2-метил4-(4-(фенил) тиосемикарбазономети+

1,3-диоксаннатриевой соли (1,77 r) в виде светло"желтого порошка» Н-яМР (О О),3, мпн»д.$ 1 39 (3Нэ д,,J = 5,5 Гц); 1,5 - 1973 (й.м )3, 9 2 ° 1 (ЗН мо) » 2ф! 2 ° 3 (4Н м»)у (1Н, м. ),ð 4, 05 (1Н, с. ); 4, 98 (1H, О, CO0H сн " нин Ю "

О и известное соединение формулы (XZ) 35, Влияние на вызванное 9 11-азо

PGH< скопление тромбоцитов кролика

in vitro изучают следующим образом.

В экспериментах in vitro кровь собирают из сонной артерии кроликов в пластмассовые сосуды, содержащие

0,1 объема 3,8 -ного водного цитрата натрия. Обогащенную тромбоцитами плазму (PRP) получают центрифугиро4> ванием при 150 g в течение 15 мнн.

Скопление тромбоцитов исследуют турбидиметрическим методом при помощи агрегатометра (NKK HEMATRACEP 1). В

225 мкл PRP добавляют 25 мкл раствора

®О испытываемого соединения и затем пе ремешивают при скорости 1000 об. в

1 мнн в течение 2 мин при 37 С. В этот раствор добавляют 5 мкл 9 11-азо

PGH (окончательно 1,0 мкМ) в качестве индуктора агрегации. Графически определяют ИК О (концентрация подавления агрегации тромбоцитов íà 50 ).

Результаты испытаний приведены в, табл. 1.

173

Таблица 1

Соединение ИК, М

5,5х10

2,3х10

Формула изобретения

Способ получения производных 1,3диоксана общей формулы

Я;1Н=1Н-RR

NKHCMH-Q) ! I5

2о 1 где R< вЂ” низший алкил;

R вЂ” низший алкил, замещенный боксигруппой, или их солей, отличающий тем, что соединение общей формулы

KclP с я

CHz-CW=CH-H7, R,Х, .нннснн-

Таблица2

Контрольное

76,4+1, 2 0

10 0,0+0,0 100

Испытание на острую токсичность проводят по следующей методике.

Составитель И.Дьяченко

Техред МЛоргентал . Корректор Т.Малец

Редактор А.Огар

Заказ 1519 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Ужгород, ул. Гагарина, 101

Влияние на вызванную 9,11-метаноэпокси РСН агрегацию тромбоцитов ех vivo исследуют по следующей методике.

В экспериментах ex vivo используют мужские особи морских свинок вида

Нагс1еу массой 300 r после голодания в течение ночи. Животных подвергают оральному введению испытываемого соединения или носителя эа 1 ч до сбора крови из брюшной артерии. Аналогично описанному готовят PRP и вызывают агрегацию тромбоцитов, используя добавку 5 мкл 9,11-метаноэпокси РСН (U 46619,0,5 мкИ) в 250 мкл PRP.

Результаты испытаний представлены в табл.2.

После того, как мышам штамма JCR (одна группа. вЂ” пять животных) применили стоматическим способом суспенэию

1054 10 испытываемого соединения в дистиллированной воде, за мышами наблюдают и течение одной недели, получая следующие

5 результаты испытаний: ЛД соедине50 ния I)320 мг/кг. где К имеет указанное значение;

К" вЂ” низший алкил замещенный эащи2

35 щенным карбокси (низшим) алкилом, подвергают реакции удаления карбокСизащитной группы гидролиэом и выделяют целевой продукт в свободном виде или

40 в виде соли,