Способ получения гидрохлорида 1-фенокси-3-[n-(1-метил-3- фенил)пропил]амино-2-пропанола
Патент 1736134
Авторы
Классы МПК
Способ получения гидрохлорида 1-фенокси-3-[n-(1-метил-3- фенил)пропил]амино-2-пропанола
Реферат
Изобретение относится к аминам, в частности к способам получения гидрохлорида 1-фенокси 3 [N (1 метил 3 фенил) пропил] амино 2 - пропанола, обладающего -адреноблокирующей активностью, и может быть использовано в химико-фармацевтической промышленности. Цель - улучшение качества и повышение выхода целевого продукта. Синтез ведут конденсацией 3 фенокси 1, 2 эпоскипропана с 1 метил 3 фенилпропиламином в изопропиловом спирте под действием ультразвука частотой 0,88 Мгц и интенсивностью 1,0Вт/см2 при 30 35°С с последующим переводом полученного продукта в гидрохлорид. Эти условия позволяют повысить выход с 60,4 до 75,4% улучшение качества достигается получением продукта со стабильной т. пл. 141 143°С.
Предлагается усовершенствованный способ получения гидрохлорида 1-фенокси-3-[N-(1-метил-3-фенил)пропил]амино-2-пропа-нола [1] формулы OCHCHH2CH2C6H5 обладающего -адреноблокирующей активностью. В известном способе гидрохлорид 1-фенокси-3-[N-(1-метил-3-фенил)пропил] амино-2-пропанола получают конденсацией 1-фенокси-2,3-эпоксипропана с 1-метил-3-фенилпропиламином в растворе изопропилового спирта в присутствии каталитического количества воды с последующим переводом полученного продукта в гихрохлорид с выходом 60,4% Однако длительная работа с этим методом показала, что при этом получается изомерная смесь с т.пл. 121-122оС, которая при очистке (с целью выхода на препарат) дает разные показатели по температуре плавления, что согласуется с известными в литературе данными. Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта и улучшение качества целевого продукта. Цель достигается описываемым способом получения гидрохлорида 1-фенокси-3-[N-(1-метил-3-фенил)пропил] амино-2-пропано-ла, который заключается во взаимодействии 1-фенокси-2,3-эпоксипропана с 1-метил-3-фенилпропиламином в изопропиловом спирте под действием ультразвука (УЗ) частотой 0,88 мГц и интенсивностью 1,0 Вт/см2 при 30-35оС по схеме OH+NHHH5__ OCHCHH2CH2C6H5 Отличительной особенностью предлагаемого способа является проведение процесса под действием УЗ при 30-35оС, что позволяет повысить выход целевого продукта до 75% и получить продукт со стабильной температурой плавления 141-143оС. П р и м е р 1. Гидрохлорид 1-фенокси-3-[N-(1-метил-3-фенил)пропил]амино-2-про-панола. Смесь 15,0 г (0,1 моль) 1-фенокси-2,3-эпоксипропана (II) и 29,8 г (0,2 моль) 1-метил-3-фенилпропиламина (III) в 170 мл изопропилового спирта подвергают действию УЗ частотой 0,88 МГц и интенсивностью 1,0 Вт/см2 при 30-35оС в течение 3 ч. Отгоняют изопропиловый спирт, а затем из остатка не вошедший в реакцию 1-метил-3-фенилпропиламин, остаток растворяют в 300 мл абсолютного эфира и действием эфирного раствора хлористого водорода (pH 2-3) получают гидрохлорид, который перекристаллизовывают из 100 мл смеси метанол-эфир (1:3), выход 25,3 г (75,4%), т.пл. 141-143оС, ТСХ на силуфоле UV-254, элюент бензол-метанол, 9:3, Rf 0,5 (в присутствии паров аммиака). Масс-спектр: М+= 299. Спектр ПМР снят на спектрометре ЯМР XL-200 фирмы "Вариан" (США). В качестве растворителя используют смесь CDCl3-CD3OD (2:1). Ph-O----N4H---Ph Спектр ПМР, , м.д. 1,1 (3Н, д, l=6,4 Гц, 5СН3); 1,50-1,92 (2H, м, 6-СН2); 2,50-2,70 (3Н, м, 5-СН и 7-СН2); 2,64-2,91 (2Н, м, 3-СН2); J3,3=12,0 Гц; J3,2= 7,6 Гц; J3,2=3,6 Гц; JI3,3=12,0 Гц; JI3,2=7,8 Гц; J3,2=4,0 Гц); 3,84-4,00 (2Н, м, 1-CH2); 4,04 (1H, м, 2-СН); 6,8-7,4 (10Н, м, 2С6Н5). П р и м е р 2. Гидрохлорид 1-фенокси-3-[N-(1-метил-3-фенил)пропил]амино-2-про-панола. Смесь 7,5 г (0,05 моль) 1-фенокси-3,2-эпоксипропана и 14,9 г (0,1 моль) 1-метил-3-фенилпропиламина в 85 мл изопропилового спирта подвергают действию УЗ частотой 0,88 МГц и интенсивностью 0,7 Вт/см2 при 30-35оС в течение 3 ч. Обработка и выделение продукта аналогичны примеру 1, выход 9,5 г (56,4%), т. пл. 141-143оС. П р и м е р 3. Гидрохлорид 1-фенокси-3-[N-(1-метил-3-фенил)пропил]амино-2-про-панола. Смесь 7,5 г (0,05 моль) 1-фенокси-2,3-эпоксипропана и 14,9 г (0,1 моль) 1-метил-3-фенилпропиламина в 85 мл изопропилового спирта подвергают действию УЗ частотой 0,88 МГц и интенсивностью 1,0 Вт/см2 при 20-25оС в течение 3 ч. Обработка и выделение продукта аналогичны примеру 1, выход 10,2 г (60,5%), т.пл. 141-143оС. П р и м е р 4. Гидрохлорид 1-фенокси-3-[N-(1-метил-3-фенил)пропил]амино-2-про-панола. Смесь 7,5 г (0,05 моль) 1-фенокси-2,3-эпоксипропана и 14,9 г (0,1 моль) 1-метил-3-фенилпропиламина в 85 мл изопропилового спирта подвергают действию УЗ частотой 0,88 МГц и интенсивностью 1,0 Вт/см2 при 45-50оС в течение 3 ч. Обработка и выделение продукта аналогичны примеру 1, выход 7,6 г (45,1%) т. пл. 141-143оС. Выделенный в стабильной форме гидрохлорид I с т.пл. 141-143оС имеет сравнительно с продуктом, получаемым по известному способу с т.пл. 121-122оС, одинаковую (по силе, селективности и длительности действия) -адреноблокирующую активность. Таким образом, описываемый способ позволяет повысить выход целевого продукта с 60,4 до 75,4% при этом получается продукт со стабильной т.пл. 141-143оС.
Формула изобретения
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА 1-ФЕНОКСИ-3-[N-(1-МЕТИЛ-3-ФЕНИЛ)ПРОПИЛ]АМИНО-2-ПРОПАНОЛА формулы конденсацией 3-фенокси-1,2-эпоксипропана с 1-метил-3-фенилпропиламином в изопропиловом спирте с последующим переводом полученного продукта в гидрохлорид, отличающийся тем, что, с целью улучшения качества и повышения выхода целевого продукта, конденсацию проводят под действием ультразвука частотой 0,88 мГц и интенсивностью 1,0 Вт/см2 при 30-35 oС.MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Номер и год публикации бюллетеня: 31-2000
Извещение опубликовано: 10.11.2000